脑膜瘤血管生成研究进展

脑膜瘤血管生成研究进展 顾应江 (综述) ,夏祥国 (审校) (泸州医学院附属医院脑外科 ,四川 泸州 646000) 中图分类号 :R739.41 　　　　　文献标识码 :A 　　　　　文章编号 :100622084(2007) 1321000202 　　摘要 :血管生成在实体肿瘤的不断生长过程中具有重要作用 ,肿瘤血管生成是一 个非常复杂的过程 ,涉及到一系列血管生成、抑制因子的表达和调控。肿瘤细胞在缺 氧条件下大量表达缺氧诱导因子21 ( HIF21) ,其靶基因分布广泛 ,几乎都与调节全身、 局部或细胞内氧稳态有关 ,与肿瘤血管生成密切相关。脑膜瘤是颅内常见的富血管 性实体肿瘤 ,血管生成在其发生、发展过程中具有重要作用。HIF21 的表达与脑膜瘤 血管生成密切相关 ,进一步研究 HIF21 在脑膜瘤中的表达及调控血管生成的机制 ,可 能为脑膜瘤的治疗开辟新途径。 关键词 :脑膜肿瘤 ;血管生成 ;缺氧诱导因子21 TheProgressofAngiogenesisinMeningioma 　GU Ying2jiang , XIA Xiang2guo. ( Department of Neurosurgery, the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000 , China) Abstract:Angiogenesisisveryimportantinthegrowingprocessofsolidtumor.Tumoranio 2 genesisisaverycomplexprocessrelatedtoaseriesofangiogenesisandexpressionandregulation ofinhibitoryfactors.Tumorcellcanexpresslargeamountofhypoxia 2induciblefactor21 (HIF21) in hypoxiaenvironmentItstargetgenedistributionisverywideandalmosthascloserelationshipwith oxygenstabilityofintracellular,localandsystemandtumorangiogenesis.Meningiomaisavery commonintracalsolidtumor,inwhichtheangiogenesisisveryimportant.TheexpressionofHIF 2 1inmeningiomashascloserelationshipwithmeningiomaangiogenesis,ofwhichthefurtherstudy 2 ingandthemechanismregulatingangiogenesiscanshowanewmethodintreatingthistumor. Keywords :Meningioma;Angiogenesis;Hypoxia2induciblefactor21 　　血管生成 (angiogenesis) 是指已存在的血管芽生 ( sprouting angiogenesis)和 (或)套叠式微血管生长 (intussusceptivemicrovas2 culargrowth)形成新血管的过程 [1] 。1971 年 Folkman[2] 最早提 出实体肿瘤的发展依赖于血管生成 ,并进一步提出通过抑制 肿瘤血管生成来治疗肿瘤的学说 ,得到了广泛的认同。脑膜 瘤为颅内常见的富血管性实体肿瘤 ,在颅内呈膨胀性或侵袭 性生长 ,其发生、发展过程与血管生成密切相关 [3] 。现就脑膜 瘤血管生成的有关机制综述如下。 1 　肿瘤血管生成的基本过程 血管生成是从现存血管产生新血管的过程 ,发生在创口 愈合、子宫内膜周期性变化、心肌梗死、糖尿病和肿瘤等生理、 病理状态时。生理状态下 ,血管生成受神经内分泌系统的精 确调节 ,而病理状态下 ,尤其在肿瘤中 ,呈现持续、失控的生长 状态。 在新生血管未形成时 ,肿瘤生长所需的氧和营养物质通 过组织弥散作用获得。当肿瘤体积超过 2mm3 或肿瘤细胞数 量达到 107 个后 ,弥散作用已不能满足肿瘤的生长需要 [2] 。 肿瘤中心区缺氧引起了缺氧诱导因子21 (hypoxia2induciblefac2 tor21,HIF21)上调 [4] ,启动转录血管内皮生长因子 (vascularen 2 dothelialgrowthfactor,VEGF) ,在其他生长因子的协同下 ,促使 新血管生成。该过程是肿瘤演进中关键的一步 ,称为“血管生 成开关”[5,6] 。 肿瘤血管生成过程包括以下 5 个基本步骤 [7,8] : ①刺激因 子 (如缺氧等)使宿主毛细血管扩张 ,通透性增加 ; ②纤维蛋白 外渗 ,使正常的、抑制血管生长的基质发生变化 ; ③激活胶原 酶 ,破坏基底膜 ,引起细胞外基质重新塑形 ; ④血管生成因子 引起血管内皮细胞增生 ,穿破基底膜 ; ⑤新血管内皮细胞排列 成管状 (tubular) ,内部贯通 ,血管生成 ,血流进入肿瘤。这些 步骤都受到复杂的调控 ,与正常的血管生成相 比 ,肿瘤血管生成有以下特点 , ①生长失控 :受 肿瘤组织分泌的过量生长因子刺激而生长失 控 ,有 10% ～20% 的血管内皮细胞始终处于 DNA合成状态 ; ②异型性 :肿瘤血管管腔不规 则 ,基底膜薄 ,无周细胞 (pericyte) 或平滑肌细 胞包围 ,因而很少受神经内分泌系统的调节舒 缩 ; ③高通透性 :因血管基底膜的不完整性而 呈高通透性的特点。此外 ,VEGF 也可通过诱 导血管基底膜上窗孔和囊状空泡的形成提高 通透性。 2 　肿瘤血管生成的调控机制 肿瘤新生血管的生成取决于血管生成生 长因子和血管生成抑制因子的平衡 ,在肿瘤不 断生长的的过程中 ,肿瘤细胞为了生存 ,必须 过度表达编码血管生成因子的基因 ,诱导肿瘤 新生血管生成。已证实的血管生成因子有十几种 ,如 VEGF、 表皮生长因子 ( EGF) 、纤维生长因子 ( FGF) 、转化生长因子2β (TGF2β) 、血管生成蛋白 ( angiopoietin) 、血小板生成因子 (PDEGF) 、肿瘤坏死因子2α( TNF2α) 、一氧化氮合酶 (NOS) ,白 细胞介素28 ( IL28)等 ,所有这些血管生成因子都通过作用于血 管内皮细胞 ,促进其增殖、迁移和管腔形成。 随着肿瘤生物学研究的深入 ,现在已认识到在肿瘤病理 生理中 ,缺氧是实体肿瘤发展过程中的普遍现象。引起肿瘤 缺氧的原因很多 ,如肿瘤无限制生长而引起耗氧量增加 ;淋巴 回流不良导致组织间隙高压、血供不足及 pH 值低 ;富氧血液 分流入肿瘤组织中不完整的血管等 ,但具体机制尚未完全阐 明。缺氧通常在距离功能性血管 100～150μm 处发生 ,肿瘤组 织氧分压为 0～20mmHg,大部分肿瘤组织的氧分压 <2.5 mmHg,而正常组织为 24～66mmHg [9] 。在缺氧条件下 ,肿瘤 细胞内许多基因的转录和表达发生变化 ,对缺氧作出应激反 应 ,这些基因被称为缺氧反应基因 ( hypoxiaresponsegene, HRG) ,HRG中受 HIF21 调控的基因称为 HIF21 的靶基因。 HIF21 的靶基因分布广泛 ,几乎都与调节全身、局部或细 胞内氧的稳态有关 ,主要有以下几种 [4] : ①与氧运输有关的基 因 :细胞缺氧条件下 ,HIF21 表达增加 ,可诱导促红细胞生成素 及受体表达增加 ,从而促进红细胞生成 ,增加血液氧运输 ,减 轻组织缺氧 ,增加细胞适应性 ; ②与血管生成及血管张力有关 的基因 :HIF21α表达增加可使血管形成相关基因表达升高 ,包 括 VEGF、EGF,FGF、TGF2β、angiopoietin、PDEGF、TNF2α、NOS、IL28 等 ; ③与无氧代谢有关的基因 :机体缺氧条件下 ,细胞不能通 过电子呼吸链生成足够的 ATP,代谢转向糖酵解。缺氧组织 中 ,与糖及能量代谢有关的靶基因表达在 HIF21 的诱导下均 升高。这些靶基因包括 :腺苷酸激酶 3,α1B肾上腺素能受体 , ·0001· 医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 13 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.13 醛缩酶 A、C,烯醇化酶 1, 葡萄糖转运体 1、3,3 2磷酸甘油醛脱 氢酶 ,己糖激酶 1、2 等。上述基因表达的变化可使组织摄取 和利用葡萄糖的能力增强。 研究证实 ,HIF21 是缺氧状态下血管生成的核心调控因 子 ,通过影响其他血管生成因子的表达 ,而直接参与血管生成 的全程 [6,10] 。①在血管生成启动阶段 ,可以通过合成 NO使血 管舒张、上调 VEGF及配体的表达而使血管通透性增加 ; ②在 进展阶段 ,通过上调金属蛋白水解酶而降解细胞外基质 , VEGF诱导血管内皮细胞迁移和增生 ,同时在血管生成素 2 的 参与下 ,形成结节状或锥体状血管芽 ; ③形成阶段 ,在 VEGF、 血管生成素 1 及整合素的作用下 ,单个血管芽生长变形形成 血管腔 ,并与邻近血管芽相互吻合成血管网 ; ④塑形和改建阶 段 ,通过血小板衍生生长因子、血管生成素 1 等 ,使血管平滑 肌或其他细胞迁移包绕新生血管 ,产生细胞外基质 ,进而形成 完整的血管壁结构。 VEGF是血管生成初期关键性的生长因子 ,缺氧状态可以 诱导 VEGF大量表达。研究表明 ,HIF21 对 VEGF的调控表现 在多个层面上 [10,11] :首先是 HIF21 能够启动 VEGF转录。在 VEGF5′侧翼序列中含有 HBE,可以与 HIF21 结合 ,在其他辅 激活因子共同作用下 ,启动 VEGF转录。通过转基因强制表 达 HIF21 可促使 VEGF在体积分数为 1% 或 20%O 2 的环境中 均高表达 ;其次是缺氧时 VEGFmRNA的稳定性增加。常氧状 态下 ,VEGFmRNA将被迅速降解 ,而在缺氧时 ,其半衰期延长 约 3～8 倍 ,这是因为缺氧时高表达的一种 RNA结合蛋白 HUR结合在 VEGFmRNA3′非转录区 ,从而避免被酶解 ;最后 HIF21 还可以上调 VEGF受体 Flt21 转录 ,Flt21 大量表达 ,加强 了 VEGF的生物学效应。 3 　脑膜瘤血管生成的研究 脑膜瘤是颅内常见肿瘤 ,多数血供丰富 ,呈膨胀性或侵袭 性生长。随着肿瘤分子生物学研究的进展 ,有关脑膜瘤血管 生成的研究也取得了很大进展 [3] 。 目前对于脑膜瘤血管生成的研究主要集中在血管生成因 子的促血管生成方面 ,已证实的十几种血管生成因子 :如 VEGF、EGF,FGF、TGF2β、angiopoietin、PDEGF、TNF2α、NOS、IL28 等 均与脑膜瘤血管生成有关 ,其中研究最多的是 VEGF。VEGF 基因外显子选择性剪接 ,至少可产生 5 种 VEGF变异体 ,即 VEGF121、VEGF165 、VEGF189 、VEGF145 、VEGF206 。其中 ,VEGF 165 是主要形式。VEGF在肿瘤血管生成中起关键作用 ,其作用主 要包括 [11] : ①诱导血管内皮细胞增殖 ,促进新生血管内皮细 胞生长 ; ②增加血管通透性 ; ③增加血管外纤维性凝胶而支持 肿瘤血管内皮细胞生长 ,结果使肿瘤血管生成增加 ,肿瘤得到 血液供应而持续生长。VEGF的生物活性是与其受体结合后 发挥作用的 ,目前已经发现 4 种 VEGF受体 :VEGFR21、VEGFR22 (kinaseinsertdomaincotainingreceptor Πfetalliverkinase, KDRΠFlk21) 、 VEGFR23 及神经纤毛因子21 ( NP21 ) 。Brekken 等[12] 发现 VEGFR22在 VEGF所诱导的血管生成中起主要作用 ,而VEGFR21Π Flt21 在 VEGF所介导的血管生成中的作用仍未明了。NP21 被 认为是 VEGF165的一种受体 ,能够促进 VEGF结合 Flt21 而表现 出丝裂原活性。VEGF与受体 Flt21 结合后 ,通过 PKC或 ras 信 号转导通路激活 MAPK系统 ,引起内皮细胞增殖 ,因此 MAKP 信号通路是阻断血管生成的一个潜在靶点 [13] 。 随着对 HIF21 在调控肿瘤血管生成和缺氧依赖受研究的 深入 ,HIF21 在脑膜瘤中的作用亦逐渐受到重视。Kaur等 [14] 研究发现 HIF21 在胶质瘤血管生成和恶性生长过程中具有重 要作用。王玉宝等 [15] 采用免疫组织化学方法检测 48 例脑膜 瘤组织中 HIF21α总阳性表达率为 70.8%, 在不同分化程度的 组织间差异有统计学意义 ,HIF21α表达水平与肿瘤分化程度 呈正相关。Jensen 等 [16] 对 142 例脑膜瘤患者中 52 例采用术 前栓塞方法造成肿瘤缺血、缺氧 ,术后对肿瘤组织进行免疫组 织化学检查发现 ,有半数的肿瘤细胞 HIF21α呈阳性表达 ,并 且 ,HIF21α表达与肿瘤完全栓塞之间有明显的相关性 ,同时 VEGF与 HIF21α表达之间亦有明显相关性。 4 　展 　望 脑膜瘤是颅内常见的富血管性实体肿瘤 ,其发生、发展与 肿瘤血管生成密切相关。因 HIF21 在脑膜瘤血管生成中的核 心调控作用 ,而成为近年抗脑膜瘤血管生成研究的热点 ,但研 究主要集中在基础研究部分 ,在临床方面 ,还处于起步阶 段 [17] 。进一步研究 HIF21 的结构和功能 ,以及对脑膜瘤血管 生成的调控机制 ,将具有重要意义。可以预见 ,随着研究的逐 步深入 ,以 HIF21 为靶点抗血管生成治疗将可能成为治疗脑 膜瘤的重要手段之一。 参考文献 : [1] 　Carmeliet P.Mechanismsofangiogenesisandarteriogenesis[J].Nat Med,2000,6 (4) :3892395. 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