微量白蛋白尿的基础及临床

null微量白蛋白尿的基础及临床微量白蛋白尿的基础及临床慢性肾脏病（CKD）的定义慢性肾脏病（CKD）的定义1. 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无GFR下降，可现为下面任意一条： 病理学检查异常 肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常 2. GFR<60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾脏损伤证据K/DOQI ，2002前 言 肾脏病领域扩大，强调肾损伤证据和GFR评估 提示早期发现和干预的重要性慢性肾脏病临床行动（K/DOQI）慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）分期 临床情况 GFR（ml/min/1.73m2) 采取措施 1 肾损害 ≤90 诊断和治疗 GFR正常或升高 合并症的治疗，延缓 肾病进展，控制CVD 发生危险因素 2 肾损害，GFR轻度↓ 60～89 估计肾病进展的快慢 3 肾损害，GFR中度↓ 30～59 评估和治疗并发症 4 GFR严重下降 15～29 为肾脏替代治疗作准备 5 肾功能衰竭 <15或透析 如果存在尿毒症，则 进行肾脏替代治疗nullCKD发生发展及治疗策略null蛋白尿是CKD重要临床表现，是预后指标，并参与肾损伤 显性蛋白尿 微量白蛋白尿（microalbuminuria, MAU）蛋白尿的蛋白尿的评价尿蛋白排出持续↑通常提示肾脏损害 肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类 Alb排泄↑是DM、肾小球疾病、HT造成的CKD的敏感指标 低分子量蛋白排泄↑是某些小管间质疾病的敏感指标CKD临床实践指南5nullnullMAU的定义？发生机制如何？ MAU的发生率？如何进行诊断？ MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？ MAU相关的循证医学证据？ MAU的防治策略？null 尿微量白蛋白 DM/高血压（HT）/肾小球疾病所致CKD的早期敏感指标 1 评价运动后蛋白尿的指标 检测方法 尿Alb排泄率（UAE） 清洁中段晨尿Alb/Cr比率（ACR） 24h尿Alb定量1 K/DOQI，2002null微量白蛋白尿（MAU）的定义MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平 －K/DOQI，2002null常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰岛素血症和高血压等 MAU的意义 反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标 反映血管内皮细胞损伤null 肾小球滤过屏障 孔径屏障 正常滤过膜可通过70kD的分子 电荷屏障（带阴电荷） GBM中的硫酸乙酰肝素糖蛋白 足突表面的唾液酸糖蛋白肾脏生理肾脏与白蛋白肾脏与白蛋白正常情况下： 肾小球不易滤过 可被近端肾小管以吞饮方式重吸收 最终排出<30mg /dMAU形成机制MAU形成机制肾小球内跨毛细血管压力过高 肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改变或电荷改变 肾小球上皮足突细胞代谢障碍MAU损害肾脏固有细胞MAU损害肾脏固有细胞内皮细胞 足细胞 系膜细胞 肾小管上皮细胞MAU不仅是肾小球损伤的标志，也是肾损害机制的参与者nullMAU的定义？发生机制如何？ MAU的发生率？如何进行诊断？ MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？ MAU相关的循证医学证据？ MAU的防治策略？MAU在DM中的发病率MAU在DM中的发病率DM调查，MAU发生率 18~32% AusDiab研究 NGT 4.7% IFG level 8.8% IGT 7.6% NDM 10.6% KDM 23.2% MAP研究 在中国人占64%的总体中，MAU发生率高达39.8％AJKD, 2004; 44(5): 792-8 Kid Int, 2004; 66: S38-92型DM与MAU2型DM与MAUn=214例宁光等. 中华肾脏病杂志 1995；11：23967.8% MAU 23.4%8.8%2型DMMAU在HT中的发病率MAU在HT中的发病率原发性高血压调查，MAU发生率20-30% 最大组11343例高血压非DM患者 MAU发生率为男性 32%，女性 28%J Hypertens, 1996;14:180-4总人群UAE水平分布总人群UAE水平分布正常 76% 0-10mg/l显性蛋白尿 0.2% >200 mg/l微量白蛋白尿 7.2% 20-200 mg/l 正常高限白蛋白尿 16.6% 10-20 mg/lHillege HL et al. J Int Med 2001;249:519-26n=40,856MAU阳性者的病因分布MAU阳性者的病因分布HT 17%DM 8%“健康”人群 75%Hillege et al. J Int Med 2001;249:519-26n=2918青、中年人群MAU患病率调查青、中年人群MAU患病率调查1998－2000年，上海 779例，20－50y 结果：MAU患病率 女 5.8% 男 2.8% （p＝0.002） DM 22.2% 正常血糖 5.2% （p＝0.002） 高血压 8.9% 正常BP 5.3% （p > 0.05） 高TG/低HDL 8.3% 正常血脂 4.3% （p=0.012）李青等，上海医学，2003；26(1)：7MAU的诊断MAU的诊断UAE 20-200 ug/min 或 ACR 10-25 mg/mmol 3-6月内3次阳性结果 影响因素：尿路感染、运动、发热、充 血性心衰、妊娠、饮食 往往缺乏临床症状，多需筛查发现 筛查对象：有CKD高危因素 DM、HT、家族史、自身免疫病、药物等K/DOQI，2002尿液检测有关注意事项尿液检测有关注意事项尿白蛋白/肌酐比 清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以 与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化 缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高 UAE检测 24h尿标本 一夜尿标本（12h） 优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，2002nullMAU的定义？发生机制如何？ MAU的发生率？如何进行诊断？ MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？ MAU相关的循证医学证据？ MAU的防治策略？MAU人群有哪些潜在危险性？MAU人群有哪些潜在危险性？心血管疾病 总死亡率 中风 肾脏疾病进展 其它危险性MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞的损伤HOPE研究HOPE研究n=3577 MAU发生率：DM 33% 非DM 15% MAU vs 非MAU 总死亡率 相对危险度↑ 2.09（1.84-2.38） 主要心血管事件 相对危险度↑ 1.83倍 因心衰入院 相对危险度↑ 3.22倍（2.54-4.10）NEJM 2000;342(3):1452型DM 中MAU与心血管发病率及死亡率的关系2型DM 中MAU与心血管发病率及死亡率的关系MAU是2型DM死亡率的预测指标MAU是2型DM死亡率的预测指标Mattock MB et al. Diabetes 1992; 41:736Ritchie CM et al. Diabetes Med 1995;12(3):261死亡率死亡率28%4%47%21%P<0.01P<0.05非DM高血压患者横断面团体研究非DM高血压患者横断面团体研究11,343例，德国 平均年龄57y，高血压病史平均69月 MAU vs 非MAU p<0.001 冠状动脉疾病发病率 31% vs 22% LVH 24% vs 14% 脑卒中 6% vs 4% 外周动脉疾病 7% vs 5% 肾脏预后较差：5年后Ccr↓为非MAU患者的2倍J Hypertens 1996;14:223MAU 的发生与哪些因素有关？MAU 的发生与哪些因素有关？高血糖 高血压 BMI ↑吸烟 高钠饮食 激素应用 其它MAU与DMMAU与DMDM 90%为 2 型，合并DN的绝对人数远多于 1 型 2型DM发生MAU比率与1型相似，但大量蛋白尿和ESRD发生率比1型低 一旦出现持续性显性蛋白尿  病情呈进行性发展至ESRD MAU期为防治DN提供了早期诊断和有效治疗，并具有可逆转性的极佳窗口潘长玉，中华内科杂志2004；43（3）：161高血糖、高血压是MAU危险因子高血糖、高血压是MAU危险因子与MAU的发生率呈正相关 高龄 DM病程 血糖控制水平 HT病程 HT严重程度J Hypertens 1996;14:223MAU与2型DM患者动态血压MAU与2型DM患者动态血压32名正常或MAU的2型DM患者（正常BP） 24小时动态血压及MAU 结果： MAU组 vs 正常对照 均伴有自主神经功能异常 收缩压较对照组及非MAU组显著↑ 夜间/白天血压比值显著↑宁光等，上海瑞金医院内分泌科， 1996nullVerhave J.C. et al. JASN 2003; 14:1330-5UAE与 BMI相关nullVerhave J.C. et al for the PREVEND study group尿钠排泄、 BMI与UAE吸烟与 UAE增加的危险性吸烟与 UAE增加的危险性Pinto-Sietsma SJ et al. Ann Int Med 2000;133:585-9101234MAU不吸烟吸烟≤20支/d>20戒烟比数比 (95% CI)正常高限白蛋白尿不吸烟吸烟20>20戒烟激素治疗与MAU 危险性激素治疗与MAU 危险性口服避孕药 第二代 第三代 激素替代治疗 使用  5 年 使用 > 5 年 绝经前1.90 （1.23 - 2.93） 2.04 （1.28 - 3.25） 1.39 （0.63 - 3.06） 绝经后2.05 （1.12 - 3.77） 1.28 （0.37 - 4.50） 2.56 （1.32 - 4.97）MonsterTBM et al. Arch Int Med 2001;161:2000-2005MAU与代谢综合征（1）MAU与代谢综合征（1）澳大利亚，1075例代谢综合征患者： MAU危险性为普通人群的2-4倍 MAU发生率：男性 22.2%，女性 26.9% 34%女性和42%男性MAU患者伴代谢综合征Am J Hypertens 2003;16(11 pt 1):952Diabetologia;2000; 43(11):1397MAU与代谢综合征（2）MAU与代谢综合征（2）美国，6217例，> 20y MAU和CKD危险性分别↑5.85和3.19倍 肾脏损害机制：可能 高胰岛素血症 RAS 肥胖 高血压 高瘦素血症 脂代谢紊乱 微炎症状态Ann Intern Med 2004;140(3):167nullMAU的定义？发生机制如何？ MAU的发生率？如何进行诊断？ MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？ MAU相关的循证医学证据？ MAU的防治策略？循 证 医 学循 证 医 学   ARB 研究人群 例数 发表杂志/时间 MARVAL 缬沙坦 2型DM / MAU 332 Circulation 2002 IRMA2 伊贝沙坦 HT / 2型DM / MAU 590 N Engl J Med 2001 CALM 赖诺普利/坎地沙坦 2型DM/HT/ MAU 199 J Human Hyper 2004 ACEI CALM 赖诺普利/坎地沙坦 2型DM/HT/MAU 199 J Human Hyper 2004 PREVEND IT 福辛普利 MAU 854 AHA 2003 MARVALMARVAL英国，332名2型 DM / MAU Wheeldon et al. Data presented at ASH 2001MARVALMARVAL高血压组血压和AERValsartan 80mg/d Amlodipine 5mg/d* P <0.001*Wheeldon et al. Data presented at ASH 2001332名2型DM / MAU MARVALMARVAL结 论： 在血压降低相同程度情况下， Valsartan比Amlodipine在减少2型DM患者的UAE方面更有效IRMA IIIRMA II主要事件比例P=0.09P=0.004P=0.001进展至DNParving, Data presented at ASH 2001多个国家，590例 2型DM/MAU/正常肾功能/HT 随访2年 IRMA II IRMA II9%- 6%- 46%安慰剂Irbesartan 300mgIrbesartan 150mg白蛋白排泄率Parving, Data presented at ASH 2001n=590，随访2年nullCANDESARTAN, FELODIPINE 单用及联用作用于微量白蛋白尿双盲、安慰剂对照 、交叉试验（治疗4周）n=31尿白蛋白排泄变化 (mg/ml)Morgan et al.Am J Hypertens 2002; 15:544-549 -100-80-60-40-200null多中心、双盲、前瞻性、随机对照 199患者2型糖尿病/高血压/微量白蛋白尿 比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用CALM 研究CALM 研究CALM 研究CALM 研究CALM 研究坎地沙坦 16 mg n=42赖诺普利 20 mg n=43坎地沙坦 +赖诺普利 n=46坎地沙坦 16 mg n=49赖诺普利 20 mg n=46坎地沙坦 +赖诺普利 n=490 -10 -20 -30 -40 -50 -60ACR%P=0.04DBPP<0.001P<0.0010 -5 -10 -15 -20治疗24周后尿白蛋白/肌酐比（ACR）及舒张压（DBP）预防肾脏和血管晚期疾病的干预研究 （PREVEND IT）预防肾脏和血管晚期疾病的干预研究 （PREVEND IT）δ尿蛋白(%)-31.43*-29.5*0 -10 -20 -303月 4年* vs baseline p<0.001AHA 2003 Scientific Sessions福辛普利治疗MAUnullMAU的定义？发生机制如何？ MAU的发生率？如何进行诊断？ MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？ MAU相关的循证医学证据？ MAU的防治策略？MAU的筛查MAU的筛查2004年，美国糖尿病学会DM治疗指南： MAU是DN的最早期临床表现，保护肾脏切实可行的措施就是密切监测MAU的发生 1型DM病史>5年，2型DM确诊即应检测UAE 之后仍需每年复查，以早期发现DN 发现MAU，应进行积极干预 早发现、早干预MAU的防治策略MAU的防治策略控制体重 限制蛋白质摄入 控制血压、血糖、血脂 ACEI/ARB 阿司匹林 其他MAU的防治策略MAU的防治策略限制蛋白饮食 DM出现肾损伤，蛋白摄入即应 < 0.8g/kg/d 戒烟 血糖和血压控制是DN 防治的基础治疗措施 HbA1c目标： ＜ 7% 降压靶目标：＜ 130/80mmHg 注意夜间/白天血压比！ 降脂治疗ADA，2004夜间高血压的监测与治疗夜间高血压的监测与治疗夜间BP↑及BP节律紊乱是MAU的重要危险因素 BP正常的DM患者，应进行动态血压评估，早期发现夜间高血压及血压节律紊乱 血压控制情况的评估应包括动态血压 夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压nullACEI、ARB是目前唯一有大量 循证医学证实的DN防治的有效干预措施！ADA (美国糖尿病协会)治疗指南ADA (美国糖尿病协会)治疗指南1型DM伴不同程度蛋白尿 不论有无HT，首选 ACEI 治疗延缓肾病进展 2型DM伴高血压患者伴MAU ACEI/ARB均可延缓进展至大量蛋白尿 2型DM伴HT、大量蛋白尿、肾功能不全 ARB可延缓肾病进展 如果一类药物不能耐受，可选择另一类替代Diabetes Care ，2004CKD患者高血压治疗策略CKD患者高血压治疗策略推荐所有CKD患者改进生活方式控制BP、减低心血管事件发生 对DN和伴蛋白尿的非DN患者，ACEI/ARB为首选药物 加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制BP需遵循JNC VII指南 CKD患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测 除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效NKF K/DOQI ，2004ACEI和ARB的应用ACEI和ARB的应用ACEI和ARB可安全地应用于大多数CKD患者 两者在降压/↓蛋白尿/延缓肾功能衰竭方面疗效相当 中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用↑ 主要副作用为低血压、GFR↓及高血钾 GFR↓患者应加强监测并进行评估 监测频率取决于患者基础状况及随访情况NKF K/DOQI ，2004肾保护机制1. 有效降低肾小球内高压肾保护机制1. 有效降低肾小球内高压降低系统高血压 降低球内高压（间接作用） 扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉 降低球内高压（直接作用） 肾保护机制2. 改善肾小球滤过膜选择通透性肾保护机制2. 改善肾小球滤过膜选择通透性 AⅡ 改变肾小球滤过膜孔径屏障 增加大孔物质通透性 ACEI 阻断AⅡ生成 减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过 肾保护机制3. 减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积肾保护机制3. 减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 AⅡ刺激肾小球细胞ECM产生 AⅡ刺激PAI生成→ 纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）↓→ ECM 降解↓ ACEI 阻断AⅡ生成，减少ECMnull 阻滞ACE途径，抑制Ang Ⅱ作用 抑制所有AT1、AT2受体效应 加强KKS作用，BK降解↓ Ang-(1-7)↑ 扩血管，降压，血管保护，调节水钠平衡 长期应用有ACE-escape现象 ACEIARBARB完全阻断 Ang II与AT1受体结合的效应 增强AT2受体结合后效应 激肽释放酶活性↑，BK↑在肾病中参数比较在肾病中参数比较参数 ACEI ARB 蛋白尿   尿酸  * 肾小球滤过率   高钾血症  ? 血压下降   AT2 受体刺激  *Occurs only with losartanACEI + ARB 联合应用ACEI + ARB 联合应用 RAS非经典途径产生大量AngⅡ 长期ACEI治疗发生“ACE-escape”现象 Ang II及醛固酮水平恢复到治疗前水平 肾脏局部RAS阻断比系统RAS阻断更重要更完全阻断RAS途径null理论上ACEI 与 ARB 对RAS和缓激肽系统有协同作用 循证医学已证实ACEI与ARB联合治疗肾脏病的有益结果nullK/DOQI，2004常用药物及剂量ACEI及AT1RA与蛋白结合率ACEI及AT1RA与蛋白结合率巯基类 培垛普利 20% 卡托普利 30% 西垃普利 24% 羧基类 贝那普利 97% 依那普利 50% 次膦酸基类 雷米普利 60% 福辛普利 95% 氯沙坦及 缬沙坦 94-97％ E-3174 99% 伊贝沙坦 90%nullACEI /ARB 使用注意事项ACEI副作用ACEI副作用 咳嗽 GFR下降 血钾升高 其它 过敏反应（神经血管性水肿、皮疹） 血象异常（白细胞减少等） null 脱水患者禁用 孕妇禁用 与促红细胞生成素合用，可影响其疗效 与NSAIDs 合用时，可影响ACEI降压疗效， 并致SCr异常升高 使用中注意测量立卧位血压ACEI注意事项透析病人ARB/ACEI选择透析病人ARB/ACEI选择蛋白结合率高的药物不易被血透清除，无需调整剂量 福辛普利 （95%）、 贝那普利 （ 97%） 氯沙坦（99%)、伊贝沙坦（90%）、缬沙坦 （94-97 %） 蛋白结合率低的药物透中/透后可能发生血压波动 卡托普利（ 30% ）、依那普利（ 50% ）、西拉普利 （24%） 大剂量ACEI可影响EPO疗效出现GFR下降时的处理及监测 出现GFR下降时的处理及监测 K/DOQI，2004ACEI/ARB使用后GFR急剧下降 时需考虑的可能原因 ACEI/ARB使用后GFR急剧下降 时需考虑的可能原因 药物性损害： 血液动力学效应（ACEI，ARB等） 过敏反应 肾毒性作用 快速进展的肾脏病： 肾小球肾炎 系统性血管炎 多发性骨髓瘤 肾灌注减少（肾前性）： 低血压 细胞外液减少 心衰 肝脏疾病 泌尿道梗阻： 尿路结石 盆腔肿瘤 前列腺增生 后腹膜纤维化 肾动脉疾病 高血压危象 K/DOQI，2004ACEI/ARB的使用ACEI/ARB的使用除降压外，更重要是肾脏保护作用 ACEI/ARB单药翻倍或两者联用的肾保护作用得到循证医学证实 使用中注意监测肾功能及血钾水平 BP下降不宜过快，尤其对于DM患者 使用后注意测立卧位BPK/DOQI，2004MAU的进展及预后MAU的进展及预后DM出现MAU后转归的报道 6-14年内60~85%发展至临床蛋白尿 （回顾性研究） 10年30-45%进展至临床蛋白尿，更有30%可消退 对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发挥作用Acta endocronol,1982;100:555 Diabetes Care,2001,24:1972null386例持续MAU 1型DM，随访6年 进展至显性蛋白尿19% 6年累积MAU消退发生率 58% MAU消退：连续两个2年期之间，UAE↓50% 与MAU消退相关因素： - MAU持续时间短 - 糖化血红蛋白<8% - SBP<115mmHg - TG 、TchNEJM , 2003. 348(23)：22851型DM中MAU的消退小 结小 结MAU反映肾小球损害，也是全身血管内皮受损的标志 MAU往往缺乏临床症状，需筛查发现 对CKD高危人群，尤其DM、HT应重视MAU的早期筛查 一旦出现MAU ，应评估其危险因素并进行积极干预，以降低DN临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率 若能够早期发现、及时干预，MAU并非不可逆null反映早期慢性肾功能损伤指标：缺乏理想的指标 肾功能指标： 经典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr 公式计算Ccr：Cockcroft-Gault公式 MDRD公式 新建指标：Iohexol-GFR、血Cystatin C浓度测定各种指标的敏感性、特异性有待于进一步比较确定肾小球滤过率（GFR）肾小球滤过率（GFR）同位素法 检测GFR的金标准 放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用 血清肌酐（Scr） 受多因素决定及影响 单纯Scr指标不能用来评价肾功能 (K/DOQI) 内生肌酐清除率（Ccr） Ccr过高估算了GFR,随肾功能↓这种偏差↑ 需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大 公式法校正GFR公式法校正GFR 通过建立数学模型，从Scr推算GFR或Ccr MDRD公式 考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标 模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群 不同实验室检测指标检测差异影响公式结果 Cockroft-Gault（CG）方程 缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能高估 MDRD公式MDRD公式 GFR（ml/min/1.73m2）= 170×（Scr）0.999×（年龄）－0.176×（白蛋白）＋0.318 ×（0.762女性）×（1.180黑人） Cockcroft－Gault方程 Ccr（ml/min）= [(140-年龄)×体重×（0.85女性）]/（72×Scr） 网上计算GFR:http://www.hdcn.com/ http://www.kdqi.org/Cockcroft-Gault 公式Cockcroft-Gault 公式 (0.85，女性)0.81 SCr(umol/l)女性，47岁，62kg，Scr115umol/Lnull 简化MDRD公式 估计GFR(ml/min/1.73m2) ＝186 (SCr)-1.154 (Age)-0.203 (0.742，女性) (1.210，美国黑人) GFR(ml/min/1.73m2) ＝170(SCr)-0.999 (Age)-0.176 BUN-0.170Alb0.318 (0.762，女性)(1.180，美国黑人) Units: Scr mg/dl, BUN mg/dl, Alb g/dlMDRD 公式女性，47岁，62kg，Scr115umol/L，BUN6.0mmol/L,Alb34g/LnullMDRD 简化公式null 年龄或身材大小极端情况 严重营养不良或肥胖 骨骼肌疾病 截瘫或四肢瘫痪 素食 肾功能快速变化，如ARF 对经肾排泄有毒性药物进行剂量调整需测24h尿Cr清除率评估GFR谢 谢 ！谢 谢 ！