第二十章 淀粉样变病（已改）

第二十章 淀粉样变病 第二十章 淀粉样变病 沈稚舟 吕玲 淀粉样变病(amyloidosis)是多种原因引起的一组临床症群，其特点为淀粉样蛋白物质在组织中沉积，可以沉积在局部或全身，病程可呈良性或恶性，在很多情况下，淀粉样物质的积聚常是潜在疾病的部分现，有关疾病可能是自身免疫病、炎症、遗传病或肿瘤，其症状决定于原有疾病及淀粉样物质沉积的部位和沉积量。淀粉样物质主要是多糖蛋白复合体，在光镜下呈无定形的均匀的嗜伊红性物质，用刚果红染色偏光镜观察可见特异的苹果绿色荧光放射，电镜下可见两种不同的结构，主要成分为大小约10nm的原纤维，另一为切面呈五角形中空的杆状物质(P成分)，后者的化学物理特性在所有的淀粉样变性中都是一致的，原纤维则由多肽链组成，在血清中有其可溶性前体，但其在组织中转化及沉积为淀粉样蛋白的机制尚未明确。淀粉样原纤维蛋白的生化成分及来源各有不同，其与临床上多种疾病的联系和分类分型见表22-20-1。 表22-20-1淀粉样变病的临床和化学分型 临床类型 原纤维 原纤维前体 淀粉样蛋白名称 系统性 原发性或骨髓瘤伴淀粉样变病 轻链片段 Ig轻链或轻链片段 AL 继发性(与炎症有关) 血清类淀粉A(AA) 血清类淀粉A(SAA) AA 血透相关型 β2m单体或双体 β2微球蛋白(β2m) AB 家族性神经病变 转甲状腺蛋白(TTR) TTR ATTR 变异物Apo-A1 Apo-A1 AAapA1 心肌病变 TTR变异物 TTR ATTR 肾脏病变 类淀粉A(AA) 血清类淀粉A(SAA) AA 局部性老年型心脏 心房 心房利钠因子(ANF) ANF AANF 心室 TTR正常或变异物 TTR ATTR 脑 β蛋白 β蛋白前体 AB 胰 胰岛相关多肽(IAPP) IAPP AIAPP 内分泌 甲状腺髓样癌 降钙素或降钙素原 降钙素原 ACal 胰岛细胞瘤 IAPP IAPP AIAPP 【临床表现】 (一)AL淀粉样变病 此类淀粉样纤维蛋白是从免疫球蛋白轻链衍生而来称AL，可为原发性或伴有多发性骨髓瘤及巨球蛋白血症，两者浆细胞增生都很明显，淀粉样蛋白的沉积可发生于舌、心、脾、淋巴结、腕韧带、关节、周围神经和皮肤，临床表现以心脏累及为主，常有心脏扩大、心律紊乱、传导阻滞，可呈缩窄性心肌病表现，晚期常因心力衰竭死亡，对洋地黄敏感可致骤死，故一般不用。冠状动脉壁中AL沉积可导致心绞痛与心肌梗死。最近研究发现心血管磁共振能显示心脏淀粉样变的特征，因而能早期心脏淀粉样变。患者舌常巨大，以致语言不清，甚而影响进食和吞咽，仰卧时因舌后垂发鼾声。消化道受累表现为腹泻、脂泻、便秘，甚至肠梗阻。侵及神经时有疼痛、感觉异常或消失，也可累及运动神经而麻痹，并可有腕管综合征。由于淀粉样蛋白在血管壁的沉积，血管脆而僵硬，不但易于损伤，且对体位调节反应差，因而姿位性低血压可成为主要问。皮肤皱摺处常有各种浸润病变，并易出现紫癜及色素沉着。此外，肝、脾、肾上腺、甲状腺等均可累及，有时影响凝血因子X易致出血。此组淀粉样变病最常见。 (二)AA淀粉样变病 45%的淀粉样变属于此类型。AA淀粉样蛋白来源不明，最常见于慢性感染性疾病及自身免疫病，以往多见于肺结核、脓胸、骨髓炎、肺脓疡、支气管扩张、化脓性支气管炎等，近年来多见于类风湿关节炎、慢性溃疡性结肠炎、慢性肾盂肾炎等，也可见于遗传性疾病和恶性肿瘤如恶性淋巴瘤、淋巴网状细胞肉瘤等。本病的累及以肾、肝、脾为主。肾病变的早期表现为肾脏增大、蛋白尿、管型尿，偶有血尿，久之可呈肾病综合征，最后肾缩小可出现肾功能衰竭，有时可发生肾小管性酸中毒、肾性尿崩症，糖尿及高钾血症。肝脾累及时可有肝脾肿大和肝功能异常。尚有少数可累及心脏及肾上腺。 (三)老年性淀粉样变 老年人尸检时常发现组织中有与刚果红相结合的物质，最多见于心脏，也可在脑和胰腺等处发现。近年来从心室肌分离的SCA与血清甲状腺素结合前白蛋白(TBPA)有相同的氨基酸顺序，提示其前体物可能产生于远处，由于某种未明的原因而沉积于心脏，其发病机制与AA，AL有所不同。AA、AL、SCA组成淀粉样变病的主体，其他局限性的如在一些内分泌肿瘤、皮肤淀粉样变性等。近年来随着血液透析的开展，在长期血透病人中发现由于正中神经被增厚的腕韧带压迫而产生腕管综合征，有时有严重的关节病，从韧带、滑膜或直肠活检中发现淀粉样变性蛋白包含β2微球蛋白单体或双体，系与血透相关的淀粉样变性。本病还多见于老年Ⅱ型糖尿病人胰腺中。 【诊断】 主要根据活检，以往采取皮肤、肌肉、齿龈、直肠和骨髓等处组织经刚果红染色鉴定，近年来进行活检的部位已有扩大，采用皮下脂肪穿刺吸引活检可得更高的阳性率，肝肾活检对诊断帮助较大，但易并发出血，必须谨慎。应用高锰酸钾盐消除刚果红染色的方法可鉴别AA或AL(AA能被消除，AL则否)。目前已可据活检材料区别淀粉样变性的化学类型。如使用对各种不同类成分的抗血清，对活检标本进行免疫荧光和免疫过氧化酶染色等检查，对诊断有重要意义。 【预后】 本病预后较差，如有症状者存活仅3～5年，如有肾病综合征者仅一年左右，大多死于心肾衰竭和肺炎等继发感染，近年经肾移植后已有好转。影响预后的最重要因素是心脏受累。局限性者则寿命不受影响。 【防治】 目前对各型淀粉样变病尚缺乏特异有效的治疗。AA淀粉样变的治疗关键是积极治疗能诱发本病的原发疾病。最近研究发现肿瘤坏死因子（TNF-）抑制剂能减轻类风湿关节炎的炎症反应，进而减少由类风湿关节炎引起的肾淀粉样变。的AL治疗是口服苯丙氨酸氮芥和泼尼松(强的松)，然而此疗法不能明显地改善临床症状及器官功能，病人的中位生存期也只能延长13～17个月。大剂量静脉内苯丙氨酸氮芥合并自身周围血干细胞移植能有效改善AL病人的临床症状和器官功能，并有效延长病人中位生存期，但此疗法的治疗死亡率在10%左右，多见于心脏明显受累病人，所以此疗法适用于一般情况较好、心脏受累较局限的病人。心脏明显受累、年龄大于50岁并有两个以上器官受累的病人不能用此疗法。秋水仙碱对家族性地中海热引起的AA淀粉样变有积极的预防作用，但对其他AL，AA治疗效果不一致。近年来有人试用生长抑素，但其疗效亦不确切。总之，对本病来说并无特效的治疗方法。支持治疗和对症疗法有助于延长存活期，包括合理使用利尿剂可改善心肾功能，抗生素使用可改善因感染所致的后果等。 参 考 文 献 1. Kyle RA.Gertz MA.Primary systemic amyloidosis: clinical and Laboratory feature in 474 cases.Semin Hemalol,1995,32∶45 2. Gertz MA,RaJkumar SV.Primary systemic amyloidosis.Curr Treat Options Oncol.2002,3∶261～271 3. Comenzo RL,Gertz MA.Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis.Blood 2002,99∶4276～4282 4. Sanchorawa V,Wright DG et al.An overview of the use of highdose melphalan with autologous stem cell transplantation for the treatment of AL amyloidosis.Bone Mrrow Transplant.2001,28∶637～642 5. Nishi S,Alchi B,Imai N et al. New advances in renal amyloidosis. Clin Exp Nephrol,2008,12:93～101 6. Ebert EC, Nagar M.Gastrointestinal manifestations of amyloidosis. Am J Gastroenterol,2008,103:776～787 7. Selvanayagam JB,Hawkins PN, Paul B et al. Evaluation and management of the cardiac amyloidosis.J Am Coll Cardiol, 2007,50:2101～2110