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丙戊酸盐的神经保护作用及其机制的研究进展

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丙戊酸盐的神经保护作用及其机制的研究进展 中国药理学通报 ,榔e Pharmacological Bulletin 2007 Mar;23(3):295~8 ‘295· 丙戊酸盐的神经保护作用及其机制的研究进展 李凌云,秦正红 ,梁中琴 (苏州大学医学院药理学教研室,江苏 苏州 215123) 中国图书分类号:R-05;R 329.25;R 749.4;R 971.6 文献标识码:A 文章编号:1001—1978(2007)03—0295—04 摘要:丙戊酸盐(valproate,VPA)是临床治疗双相精神障碍的 主要药物,能有效控制患者的躁狂和...
丙戊酸盐的神经保护作用及其机制的研究进展
中国药理学通报 ,榔e Pharmacological Bulletin 2007 Mar;23(3):295~8 ‘295· 丙戊酸盐的神经保护作用及其机制的研究进展 李凌云,秦正红 ,梁中琴 (苏州大学医学院药理学教研室,江苏 苏州 215123) 中国图书分类号:R-05;R 329.25;R 749.4;R 971.6 文献标识码:A 文章编号:1001—1978(2007)03—0295—04 摘要:丙戊酸盐(valproate,VPA)是临床治疗双相精神障碍的 主要药物,能有效控制患者的躁狂和抑郁症状。近年来研究 发现,VPA能拮抗多种损伤因素诱导的神经细胞凋亡,并且 与神经细胞发生、增殖、分化和神经营养有关。该文对 VPA 的神经保护作用及其机制的研究进展作一综述。 关键词:丙戊酸盐;神经保护;HDAC;MEK/MAPK;bcl-2 VPA是由8个碳原子和脂肪酸支链组成的简单化合物 , 临床上作为治疗双相精神障碍(bipolar disorder,BD)的主要 药物已有三十多年历史,能有效控制患者的躁狂和抑郁症 状,和锂盐、卡玛西平一起被称为情绪稳定剂 ,但是目前它的 作用机制尚不明确。 临床观察发现,VPA需要长期用药才能发挥情绪稳定 作用,停药后作用不会立即消失。这种长期给药模式表明, VPA的治疗机 制可能涉及信 号传导途 径和基 因水平改 变⋯。国内外许多实验室致力于研究 VPA等情绪稳定剂的 神经保护作用,并对其作用机制进行了深入探索。许多研究 资料表明:VPA在体内外都具有神经保护作用。Il缶床研究发 现,VPA能不同程度的缓解阿尔采末病,帕金森病。脊髓性肌 萎缩症等神经退行性疾病的症状。体外细胞培养实验证明, VPA能阻止神经细胞凋亡 ;通过激活多种信号转导途径 发挥神经营养作用 ;通过增加生长相关蛋 白的表达 ,促进 轴突生长,延长细胞 的寿命。另外 ,VPA还能减少 rrNF- , IL-6产生,抑制 NF-KB激活,发挥抗炎作用,对抗炎症诱导 的神经细胞损伤 J。本文综述近年来 VPA的临床及实验 室研究进展 ,旨在探讨 VPA作为神经元保护剂的作用靶点 及其应用价值。 1 VPA调节基因转录和表达 1.1 HDAC是 VPA的直接靶点 染色体上组蛋白的翻译 后修饰在基因表达调节中发挥重要作用。组蛋白乙酰化转 移酶(histone acetyltransferase,HAT)使核心组蛋白乙酰化,导 致染色质构象松弛,促进基 因转录,而组蛋 白去乙酰化酶 收稿日期:2006—10—27,修回日期:2006—12—07 基金项目:江苏省高校 自然科学研究资助项 目(No 05KJB310117) 作者简介:李凌云(1978一),女,硕士生,研究方向:神经药理学,Tel: 0512-65880119。E-mail:surelily@ 163.corn; 梁中琴(1954一),女。教授。硕士生导师,研究方向:神经 药理学,Tel:0512-61365687,E-mail:lzq2003cn@yahoo. (histone deaeetylase,HDAC)使组蛋白去乙酰化 ,抑制靶基因 转录。很多转录因子共抑制复合物募集 HDACs,通过降低 核心组蛋白氨基端的乙酰化水平,抑制基因转录。因此,抑 制 HDAC活性可以使参与细胞周期调节和分化的基因转录 去抑制。目前 已知的 HDAC抑制剂有丙戊酸盐(VPA),丁 酸盐(butyrate)和 TSA (trichostatin A)。VPA抑制 HDACs 活性,使核心组蛋白 H3和 H 乙酰化水平升高,解除基因转 录的阻遏状态,促进基因转录。 Jeong等 发现,用VPA处理大鼠大脑皮质神经元(CC- Ns),伴随组蛋白 乙酰化水平显著升高,细胞活力增强, 细胞寿命大大延长,TSA也具有类似作用。VPA和其它 HDAC抑制剂能保护成熟的小脑颗粒细胞 (CGNs),对抗兴 奋性毒素诱导 的损伤 。这些结果表 明,VPA通过 抑制 HDACs活性,发挥神经保护作用。 在大鼠脑缺血 MCAO模型中,VPA能使大脑皮质和纹 状体内的乙酰化 H 水平升高 ,上调 HSPT0,抑制缺血诱导的 easpase.3活化,减轻缺血性脑损伤,发挥神经保护作用 J。 Hsieh等 利用多能神经干细胞模 型系统来探求组蛋 白乙酰化和神经细胞命运之间的关系。当培养液 中添加 HDAC抑制剂时,大部分神经干细胞被诱导分化为神经元。 VPA能有效抑制神经干细胞向星形胶质细胞和少突胶质细 胞方向分化,促进其向神经元方向分化。 1.2 VPA和 Writ途径 B-catenin是一种多功能蛋白质,游 离的 B—eatenin可进入细胞核,调节基因表达。Wnt是一类 分泌型糖蛋白,其受体卷曲蛋白(frizzled,Frz)为 7次跨膜蛋 白。Frz作用于胞质内的蓬乱蛋白(Dishevelled,Dsh),Dsh切 断B-catenin的降解途径,使 B-catenin在胞质中积聚,并进入 细胞核与 TCF/LEF相互作用,调节靶基因的表达。Wnt信 号途径可概括为:wnt—Frz—Dsh—B.eatenin的降解复合体 解散一B-catenin积累,进入细胞核一TCF/LEF一基因转录。 Billin等 报道,在体外培养的神经细胞 中,VPA通过 抑制 HDAC,使 B-catenin转录上调,B-catenin生成增加,激活 Wnt/Tef依赖性转录,活化 Wnt途径 ,从而影响突触发生、细 胞增殖和细胞存活。 1.3 VPA调节 AlP-1(activated protein-1)介导的转录激活 转录因子 AP-1家族包括 c-Jun和 c—Fos蛋白的同源/异源 二聚体复合物。AP.1复合物被一系列生长因子、细胞因子 和神经递质活化,结合到基因启动子上的特异性靶向 DNA 位点。AP-1的激活是细胞信号传导的经典途径之一。 Yuan等 发现 VPA活化 ERK,增强 c.Fos的表达,导致 c-Jun Ser-63和 Ser-73磷酸化 ,并且上调 c-Jun表达,增强AP. 1功能,介导各种神经营养功能,包括神经分化、神经元存 活、神经元可塑性以及学习记忆能力。在体外培养的细胞和 维普资讯 http://www.cqvip.com . 296· 中国药理学通报 Chinese Phatwuwological Bulletin 2007 Mar;23(3) 大脑某些区域内,VPA也能增强 AP-1的 DNA结合和转录活 性,使AP.1调控的基因表达上调 。 2 VPA影响细胞生存信号 细胞内信号传递通路之间相互交织、相互协同或抑制, 构成一个复杂的信号网络,传递诸如细胞增殖 、分化、生长抑 制或细胞死亡等多种信号,从而实现细胞的各种功能,决定 细胞的命运。VPA通过作用于神经细胞内多种信号转导途 径,调节细胞功能,影响细胞生存状态。 2.1 VPA活化 ERK/MAPK途径 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK)信号通路参与细胞生长、发育、分裂及细胞间功能 同步等多种生理功能。真核细胞中已经确定了 4条 MAPK 信号转导通路,即ERK通路、JNK通路、p38通路及 ERK5通 路。细胞外信号调节激酶(ERK)途径能调节神经发生,轴突 生长,神经元生存,神经元可塑性以及学习、记忆和认知能 力。 长期使用 VPA能使大 鼠额 叶和海马组织 中磷酸. ERK44/42、磷酸-RSK1、磷酸-CREB和脑源性神经营养因子 (BDNF)的水平升高,增加海马齿状回的神经发生,并诱导 ERK途径依赖性基因 bcl-2表达增加 .1 。李建玲等 ¨ 也 发现长期使用 VPA能显著激活大鼠海马和额叶ERK.RSK1 信号通路 ,上调下游转录因子 CREB 和 AP1的活性。在 体外培养的大脑皮层细胞中,VPA升高磷酸.ERK 44/42和 磷酸一RSK1的水平 ,促进 ERK依赖性皮质神经元生长。 2.2 VPA使 6d-2表达上调。抑制神经元凋亡 在神经系 统发育过程中,程序性细胞死亡(PCD)是细胞内外一系列信 号转导的结果。bcl-2是一种重要的内源性神经保护因子, 通过抑制线粒体细胞色素 C释放 ,抑制 caspase激活和蛋 白 水解级联反应,抑制细胞凋亡。bcl-2蛋 白能增强细胞存活 能力,促进神经元再生。 细胞培养和动物模型均证实 VPA能增加 bc1.2表达,帮 助神经元抵御各种损伤,而且可以防止哺乳动物中枢神经系 统神经元变性,促进轴突再生。Chen等 发现长期用 VPA 饲喂大鼠,能上调其额叶 bcl-2转录因子 PEBP2b,升高 bc1.2 的 mRNA和蛋 白质水平。另外 ,VPA能增加 SH.SY5Y细 胞 、小脑颗粒细胞 bcl-2的表达。这些研究表明:bc1.2 可能是 VPA神经保护机制的一个重要靶点,对神经退行性 疾病的治疗具有积极意义。 2.3 VPA下调 PKC及其底物的水平 PKC是细胞内的主 要信号媒介,在脑内,PKC家族成员调节神经递质释放、神经 兴奋性 、神经可塑性和基因表达。PKC持续异常激活会导致 细胞过度增生、分化异常,进而促使细胞凋亡。 研究发现,长期使用 VPA使大鼠神经细胞中 PKC同工 酶 a和e发生下调,脑内 PKC水平降低。此外,VPA还能下 调体外培养 的神经胶质瘤细胞 中膜相关 PKC的水平 。 用 VPA处理体外培养的海马细胞,伴随信号转导和神经递 质释放,PKC被灭活,其作用底物 MARCKS水平也降低 。 2.4 VPA和糖原合酶激酶 糖原合酶激酶.3(GSK.3)在进 化过程中是一种高度保守的酶。哺乳动物体内 GSK.3有 2 种同型异构体:GSK-3ct和 GSK.3p。由于 GSK.3p作用于多 种转录因子、代谢酶类和细胞骨架蛋白,在调节细胞内信号 转导方面发挥关键作用,所以受到很大关注。 神经纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)是一些神经退 行性疾病的特征性病理变化,Tau蛋 白过度磷酸化是这一系 列过程中的关键步骤,导致微管破裂,异常蛋白转运,突触机 能障碍,细胞应激能力下降,神经细胞死亡。GSK-3[3使 Tau 蛋 白的许多反应位点磷酸化 ,诱导体内 Tau蛋白超磷酸化, 相反,抑制 GSK-3B能使神经细胞 Tau蛋白去磷酸化。 Chen等 报道VPA能抑制体外培养SH—SY5Y细胞中 GSK.3B活性 ,发挥神经保护作用。但是,Jin等 通过实验 发现,在某些情况下,VPA不仅不能保护神经细胞,反而加重 神经细胞死亡。他们认为仅仅根据在 SH—SYSY细胞上的实 验结果就认为 VPA能抑制 GSK-3B功能的观点过于简单。 因此,VPA对 GSK-313的作用机制有待于进一步研究。 2.5 VPA影响肌醇循环 肌醇磷脂通路作为一种重要的 细胞内信号传导通路备受关注。VPA不仅使肌醇含量降低, 还减少肌醇磷酸化。长期使用治疗剂量VPA能升高大鼠脑 内三磷酸肌醇浓度,使肌醇浓度降低 ,显著减少大鼠纹状 体内的肌醇磷酸形成 。Shaltiel等 发现 VPA急性治疗 能降低小 鼠大脑额叶皮质的肌醇浓度。这些研究提示,长期 使用 VPA能通过影响肌醇循环,维持中枢神经系统的功能 和钙稳态 。 3 其他 3.1 VPA与 NMDA受体 谷氨酸是中枢神经系统中重要 的兴奋性氨基酸,其受体分 NMDA受体、AMPA受体和海人 藻酸受体等。在某些大脑区域,谷氨酸大量释放,过度激活 NMDA受体,使钙离子内流增加,诱导神经兴奋性毒性导致 一 系列神经退行性疾病如中风、亨廷顿病舞蹈病、肌萎缩性 侧索硬化症、阿尔采末病和帕金森病。 在培养的海马细胞,VPA能阻断暴露于谷氨酸和 B淀 粉样蛋白的细胞胞质 内 Ca2 浓度升高,显著抑制 NMDA诱 导的胞质空泡形成 ,使细胞免受兴奋性毒性损伤。长期 使用 VPA能使大鼠海马内谷氨酸运载体 EAAT1和 EAAT2 的水平升高,增加谷氨酸的摄取 。研究表明 VPA能调节 谷氨酸,抑制 NMDA受体活化,减少神经兴奋性毒性诱导的 损伤,保护神经元。 3.2 VPA诱导内质网应激蛋白表达 内质 网是细胞加工 蛋白质和贮存 ca“的主要场所,其功能紊乱时 ,错误折叠或 未折叠的蛋白质在腔内聚集,Ca2 平衡被打破,称为内质网 应激。GRP78、GRP94和钙网织蛋白能与错误折叠或未折叠 的蛋白相结合 ,并使之降解,保护细胞免遭有害蛋白的损伤 , 并维持 内质 网的钙 稳态,被称为 内质 网应 激蛋 白。Chen 等 发现 VPA使 大 鼠额 叶、顶 叶、CA1及海 马齿状 回的 GRP78、GRP94和钙网织蛋白表达增加,帮助 内质网上的蛋 白质正确折叠 ,从而发挥神经保护作用。VPA还能抑制 C6 神经胶质瘤细胞内5-羟色胺(5-HT)诱导的钙离子内流。 3.3 VPA的抗炎作用 炎症是某些神经退行性疾病 的发 病机制之一 ,如帕金森病 。临床研究表明 VPA可 以缓解一 小部分 PD患者的晚期僵硬症状 ,逆转有些病人 的认知障 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2007 Mar;23(3) ·297· 碍 ]。VPA还能抑制人胶质瘤细胞中的 NF·KB活化,减少 人单核细胞 白血病细胞中 TNF.d和 IL-6产生,从而发挥抗 炎作用 ]。用 VPA预处理多巴胺能细胞,可以减少 LPS诱 导的 TNF. 、NO和细胞内活性氧物质释放 ,发挥神经保护作 用 。 4 结语 近年来的动物实验和体外细胞培养研究都证明 VPA能 保护神经元,增加轴突再生和神经元存活,抵制许多神经毒 性物质的损伤。由此可见,VPA可能成为治疗大脑创伤、脑 缺血和神经退行性疾病的新选择。 VPA的神经保护作用机制存在多个靶点,目前还有许 多尚待解决的问题 ,但这些有益的探索为进一步 阐明 VPA 的作用机制和寻求治疗神经退行性疾病的药物提供了重要 的药理学基础。 参考文献: 【1 j Manji H K,Bebchuk J M,Moore G J.et a1.Modulation of CNS sis,~ transduction pathways and gene expression by mood..stabili.. zing agents:therapeutic implications[J].J Clin Psychiatry, 1999,6o(suppl 2):27—39. 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Moreover, VPA can promote neurogenesis, neuronal proliferation and different/at/on.Although intensive research has nisms by which"qPA protects neurons are still not fuuy under- stood.In this paper,recent progresses in the study of VPA S neuroprotection and underlying mechan ism are reviewed. Key words:valproate;neuroprotection;HDAC;MEK/MAPK; be l-2 维普资讯 http://www.cqvip.com
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