第一二讲 药理学总论

null药理学概论药理学概论青岛大学化学化工与环境学院第一章 药理学简介第一章 药理学简介一、基本概念 二、任务和内容 三、学习方法 四、发展简史 药物影响机体生理、生化和病理过程，用于预防、治疗、诊断疾病及控制生育的化学物质。西药： 天然产物（植物中分离、提取活性成分） 罂粟 —— 吗啡 马钱子 —— 士的宁 麻黄 —— 麻黄碱 化学合成物质（全合成、半合成） 磺胺类药、氯霉素 生物技术产品 胰岛素、干扰素 中药：植物、动物和矿物 一、基本概念毒物：损害机体的化学物质，与药物无本质区别。null阿司匹林2-(乙酰氧基）苯甲酸作用:抑制血小板黏附和凝聚。 作用机制:能够使血小板的环氧和酶乙酰化，从而减少血栓素A2的生成。苯磺酸氨氯地平3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧甲基）-4-(2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸钠作用：钙离子阻滞剂，降血压。 作用机制:阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，直接松弛血管平滑肌，扩张外周小动脉，减少外周血管阻力。null卡维蒂洛1-咔唑-4-氧基-3-（2-（2-甲氧基苯氧基）乙氨基）-2-丙醇作用：治疗原发性高血压。 作用机制:阻滞突触后膜受体，扩张血管，降低血管外周阻力。西沙比利作用：治疗胃、食管反流症。 作用机制：作用于胃肠道内壁肌神经节后末梢，促使壁肌释放乙酰胆碱，刺激消化系统，增进胃肠运动机能，是运动亢进。null 金银花、余甘子、冰片、薄荷……….银杏 药理学(Pharmacology) ： 药理学(Pharmacology) ： 药物效应动力学 Pharmacodynamics 药物对机体的作用及规律、 作用机制 (不良反应， 适应症) 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 机体对药物的处置过程。包括体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）和 血药浓度随时间变化过程 药物与机体之间相互作用机制和规律的科学药物 机体null二、任务和内容 学科性质： 桥梁学科：基础医学---临床医学；药学---医学 基础医学学科：理论基础为医学与药学的相关基础理论和知识 null 阐明药物对机体作用、作用机制 提高疗效（临床应用、不良反应、用法、用量等） 新药的开发研制 探索细胞生理、生化病理过程学科任务：null药理学相关基础学科: 药理学是一门生命科学学科，以各种生物体(包括人体)为研究对象。因此，需要具有医学相关学科和药学相关学科的基础理论。 解剖学、组织胚胎学、生理学、生物化学、病理学、病理生理学、微生物学、免疫学、寄生虫学、内、外、妇、儿科学等临床学科； 药剂学、药物化学、合成药物化学、天然药物化学等。 null药理学分支学科 ：临床药理学、分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、化学治疗学 心血管药理学、神经药理学、生化药理学等 1．临床药理学 以人体和药物为研究对象，来研究药物与人体之间的相互作用规律。它将药理学和临床医学紧密结合，吸收和利用相关学科的进展，通过使基础理论与方法直接用于临床，为研制开发新药或提高治疗水平服务，推动医学和药学的发展。2.分子药理学 是随着分子生物学发展起来的一门新兴学科，是药理学的一个重要分支。它是以分子为基本功能单位，用分子生物学的理论和技术，对药物-机体间的相互作用进行分析研究，并从分子水平上阐明药物影响整体功能及机体处理药物的作用原理。 null 3．药物毒理学 主要是研究药物的毒性、入侵途径、中毒机制、病理过程，为诊断、治疗、预防中毒及制定有关卫生标准提供依据。 4．时间药理学 生物体昼夜不同时间对药物的处置和敏感性不同，即存在着昼夜节律。研究药物与生物周期相关规律的药理学分支称为时间(时辰)药理学。根据时间药理学原理的用药(如糖皮质激素的隔日疗法)可以提高药效或减少不良反应。 5．遗传药理学 个体之间药物反应量的差异与遗传因素有关。研究遗传因素对药物反应影响及其防治规律的科学称遗传药理学。null研究方法： 实验药理学 器官药理学 分子药理学 整体动物---离体器官---细胞水平---分子水平 1、实验药理学方法： 利用正常生物体，包括整体动物、麻醉动物以及离体器官、组织、细胞或微生物培养方法等，在严格控制实验条件下，观察药物的作用、不良反应及药动学过程等。 2、实验治疗学方法： 利用在整体动物或利用培养细胞、细菌、寄生虫或肿瘤细胞等体外方法，制备病理模型，研究药物的治疗作用。 3、临床药理学方法： 以人为实验对象，观察药物的药效学、药动学和药物的不良反应，药物的疗效和安全性。 新药研究程序 新药研究程序一、临床前研究 药学研究： 工艺路线、理化性质、质量 标准、稳定性 药效学研究 毒理学研究 二、临床研究 一期临床 二期临床 三期临床 四期临床 实行《药品注册》管理办法null三、学习方法专业特点： 以药学学科和药学工程技术为基础，培养面向化学制药、生物制药的工程开发、生产与管理的复合型人才。学习方法： 1、掌握药物基本规律，熟悉药物按药理作用分类； 2、以代药物为重点，掌握本类药物的药效学、药动学、作用机制和不良反应等；通过比较，了解重点药物的特性；null四、发展简史药理学是在药物学的基础上发展而来。 药物的历史可追溯到五六千年以前，是从人们尝试各种食物时遇到毒性反应，寻找解毒药而开始的，这是药物发现的最初阶段。此后，人类在数千年文明史发展过程中逐渐认识和发现了许多天然药物，取得了辉煌成就： 1.《神农本草经》是我国最早的一部药物学著作，早在公元一世纪前后就系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药物365种。 2. 《新修本草》是唐代（公元659年）的著作，收载药物844种，是世界上第一部由政府颁布的药典。《新修本草》比西方最早的纽伦堡药典还早883年。 3. 《本草纲目》是明代（公元1596年）李时珍通过长期从事医药实践，行医、采药、考证、调查、总结用药经验等，写成的巨著，分52卷，收载药物1892种。null4.现代药理学的发展 药理学的建立和发展与现代科学技术的发展密切相关。在西方国家，有关药物的知识，起初也停留在药物学阶段。19世纪初，由于化学、生物学及生理学的发展,药理学得到建立和发展： （1）德国Serturner（塞提纳 1804）从阿片中提出吗啡，用狗实验证明有镇痛作用。 （2）法国 Magendi（弗朗西斯·马戎第 1819）和 Bernald（克洛德•贝尔纳 1856），用青蛙做的经典实验，阐明了士的宁和筒箭毒碱的药理特点，为药理学的发展提供了可靠的实验方法。 （3）在此基础上，德国Buchheim及Schmiedberg（鲁道夫和施密德1832～1921）创立了实验药理学，用动物实验方法，研究药物对机体的作用，分析药物的作用部位，从而对现代药理学的建立和发展作出了巨大贡献。 （4）上世纪初，德国Ehrich（欧里希 1909）发现胂凡纳明，能治疗锥虫病和梅毒，从而开始用合成药物治疗传染病。 （5）德国Domagk（多马克 1935）发现磺胺类药物，可治疗细菌感染 （6）英国Florey（弗劳雷 1940）在Fleming（弗莱明 1928）研究的基础上，从青霉菌培养液中分离出青霉素，并开始将抗生素应用于临床，开辟了抗寄生虫病和细菌感染的药物治疗，促进了化学治疗学的发展。null（7）近年来，由于分子生物学等学科的迅猛发展，以及新技术在药理学中的应用，药理学有了很大发展。 （a） 如对药物作用机制的研究，已由原来的系统、器官水平，深入到细胞、亚细胞、受体、分子和量子水平； （b） 已分离纯化得到多种受体（如胆碱受体等）；阐明了多种药物对钙；钠、钾离子通道的作用机制。 （c） 从中药中提出的镇痛药罗通定，解痉药山莨菪碱，强心式类黄夹甙和铃兰毒甙，抗疟药青蒿素，抗癌药喜树碱和紫衫醇等，均在临床有广泛应用。 （8）  在药理学的深度和广度方面，出现了许多药理学的分支学科： （a）如生化药理学、分子药理学、量子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学、时辰药理学等边缘学科，分别从不同方面研究药物作用的基本理论。 （b）近来还开设了临床药理学，研究药物和人体相互作用的规律、阐明药物的临床疗效、药物不良反应与监测，药物相互作用以及新药的临床评价等。这些分支学科的建立和发展，大大充实与丰富了药理学的研究内容。第二章 药物效应动力学第二章 药物效应动力学一、 药物的基本作用 二、受体理论 三、药效学 null1、概念与方式药物作用：指药物对机体细胞的初始作用，是动因，是分子反应机制。 药物效应（药理效应）：原发作用引起的机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。 功能提高称兴奋（exicitation）； 功能降低称抑制(inhibition)、麻痹(paralysis) 一、 药物的基本作用方式：概念：局部作用：无需吸收，在用药部位直接作用； 全身作用：经吸收进入血液循环，分布到机体各组织、器官。null 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （药物作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （药理效应） null药理效应 凝血药 加强凝血过程 减弱抗凝系统 利尿剂 抑制肾小管H2O、Na+重吸收null药物作用的选择性： 在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。 药物作用的特异性： 取决于药物的化学结构，这就是构效关系。 阿托品抗M受体作用 选择性不高，副作用多2、选择性、特异性、两重性药物作用的两重性（治疗作用、不良反应）：药物作用的两重性（治疗作用、不良反应）： 对因治疗（etiological treatment） 治疗作用 对症治疗（symptomatic treatment） 补充治疗(supplementary therapy) null治疗作用：指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。 （1）对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。 （2）对症治疗：用药目的在于改善症状，或称治标。 （3）补充治疗：也称替代疗法(replacement therapy)，用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。null不良反应：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应 。 （一）副作用（side reaction） 在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其它效应 （二）毒性反应（toxic reaction） 药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性、慢性毒性和特殊毒性。 （三）后遗效应（residual effect） 停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。 短期；长期 （四）停药反应（withdrawal reaction） 突停，原有疾病(症状）加剧 null （五）变态反应（allergic reaction） 药物产生的病理性免疫反应，又称过敏反应 致敏物：药物 代谢产物 杂质 （六）特异质 少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。 特点： 非免疫反应 高敏体质 （7）三致作用 致畸、致癌、致突变 null受体: 1、是存在于细胞膜、细胞质或细胞核上的蛋白质、核酸、脂质等大分子化合物; 2、能够识别周围环境中的特异性物质（药物、递质、激素、内源性活性物质）并与之结合，形成复合物（生物超分子）; 3、复合物的形成伴随着通过中介的信息转导与放大系统产生生理反应或药理效应。 与受体结合的特异性物质称为配体。 受体上能与配体相结合的活性基团称为受点或位点 。 受体-配体：生物超分子二、受体理论基本概念：药效学----受体理论----生物超分子-----超分子化学null锁和钥匙间每一局部是弱的相互作用，但各个局部之间相互的加和作用、协同作用形成强的分子间作用力，形成稳定的超分子。null生物超分子体系： 是指由多数个蛋白质，或蛋白质与其他生物大分子，如核酸、糖和脂类所构成的复合体，并表现出超出单独大分子各自功能以上的新功能。DNA复制的超分子体系 丙酮酸脱氢酶超分子体系 转录起始阶段的超分子体系 蛋白酶体超分子体系 蛋白质合成超分子体系 成纤细胞因子受体-配体超分子体系 蛋白质分解超分子体系 核糖体超分子体系 分子伴侣超分子体系 G蛋白超分子体系 脂肪酸合成超分子体系 端粒酶超分子体系 能量转换超分子体系 运动超分子体系（鞭毛马达）null生命活动与生物分子的识别 生物分子识别： 每一种生物大分子的生物功能都毫无例外地依赖与其他分子直接的物理接触。生物分子之间可以专一性和可再解离性地形成复合物，这种能力是生命活动的基础；生物复合物赖以存在的专一、可逆的相互作用被称为生物识别。基因的复制、转录和表达； 基因的调控； 生物催化剂——酶的活性； 激素的功能； 有机体对外源有害物质(如药物、毒素、病毒、细菌)的抵御和清除过程； 各类生命活动都必须经过生物分子的识别。null细胞对接触到的每一种外源物质进行辨别和结合： 1、细胞内的每一种物质都首先被合成它的酶或代谢它的酶识别和结合； 2、细胞外的物质首先被细胞表面的受体结合，然后才能被吸收进入细胞。 蛋白质能与蛋白质可以非常专一和紧密地结合形成较大的复合物； 蛋白质能与核酸结合，尤其在需要控制基因的复制与表达的情况下结合； 蛋白质能与多糖，特别是细胞表面的多糖结合； 蛋白质能与脂类结合，常常因此而整合到细胞膜上。nullnullnullnullnull受体理论的确立经过了“接受物质一受体假说一受体理论”的漫长阶段。 1、1909年Stillmark等人在进行生物物质分离实验时观察到了生物识别现象， 2、随着现代科学技术的发展，人们通过药物与受体相互作用的定量研究，测定了受体的结合性能。在20世纪70年代即已证明N-胆碱受体的存在，后又陆续分离、提纯到N-胆碱受体蛋白，并精确地测定了N-胆碱受体的氨基酸序列，阐明了受体的立体构象、离子通道、受体亚型、分布和功能等。 3、1972年发现环磷酸腺苷(cAMP)及其与肾上腺素受体之间的关系，创立了第二信使学说，使受体理论日臻完善。 4、现在，受体理论已成为阐明生命现象的生理和病理过程，解释药物的药理作用、作用机制、构-效关系的一种基本理论。受体理论的发展null受体与配体相互作用的特点 多细胞生物体中的细胞，其周围环境中常常有多达几百种的化学信号分子，细胞如何去识别？是否一种信号分子只能作用于一种类型的细胞？受体与配体如何结合？这些都是由受体自身的特性决定的。 1、特异性： 受体与配体的结合是高度特异性的反应，但不是绝对的， 有受体交叉现象 。 2、高亲和力 ： 受体与配体结合的能力称为亲和力。通过配体与受体结合反应的动力学分析可获得亲和力的信息。亲和力越强， 受体越容易被占据。亲和力的大小常用受体-配体复合物的解离常数（Kd）值来表示， 通常是10-9 M左右。 null3、饱和性： 　　细胞含有有限数量受体分子，提高配体分子的浓度，可使细胞的受体全部被配体所占据，此时的受体处于饱和状态，即使增加配体的浓度也不会增加配体与受体的结合。由于一个细胞或一定组织内受体的数目是有限的， 因此受体与配体的结合是可以饱和的。 4、可逆性： 　　配体与受体的结合是通过非共价键，是可逆的。 当引发出生物效应后， 受体-配体复合物解离， 受体可以恢复到原来的状态， 并再次使用。受体与配体结合的可逆性有利于信号的快速解除，避免受体一直处于激活状态 。 5、生理反应： 　　信号分子与受体的结合会引起适当的生理反应，反应的强弱与结合配体的受体数量正相关。如在胰岛素与受体的结合时，会激发葡萄糖向靶细胞的运输，并且，葡萄糖运输的数量随受体结合胰岛素的数量增加而增加。 null 6、信号分子与受体相互作用的复杂性： 　　尽管细胞通过产生有限的受体来限制自己对众多的细胞信号分子作出反应，但是信号分子仍能以相当复杂的方式来控制细胞的行为。这种复杂性分表现在两个方面∶ 　　● 虽然一种信号只能同一种受体作用，但能作用于不同的靶细胞引起多种效应∶如当心肌细胞暴露于神经递质乙酰胆碱时，它降低了收缩的频率；但是当唾液腺暴露于相同的信号分子时，却能分泌唾液。 又如，不同类型的细胞以不同的方式对神经递质乙酰胆碱作出应答。信号分子与相同的受体蛋白结合，但由于受体蛋白所处的细胞的功能不同，因此可以引起不同的反应。 　　● 一个细胞表面有几十甚至上千种不同的受体同时与细胞外基质中的不同信号分子起作用，这些信号分子共同作用的影响比任何单个信号所起的作用都强得多。所以细胞必须对多种信号进行协调综合。由于不同信号分子间的不同组合，会使细胞产生不同的综合性反应，有些信号组合起来可促进使细胞分裂，有些则促使细胞死亡。null受体的特性： 可逆性 特异性 饱和性 多样性 高亲和性 结构专一性 立体选择性 区域分布性 亚细胞或分子特征 生物体存在内源性配体等 可逆性： 〔R〕+ 〔L〕≒ 〔RL〕→ 效应 〔E〕+ 〔S〕≒ 〔ES〕≒〔ES〕’ → E + 代谢物质 nullnullnull受体学说： 占领学说（Occupation theory by Clark,1926）： 1、药物作用强度与药物占领受体的数量成正比,； 2、药物与受体的相互作用是可逆的； 3、药物浓度与效应服从质量作用定律； 4、药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数； 5、被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达Emax. 速率学说(rate theory) 二态学说(two-model theory) null 药物至少具备两种特性，即亲和力和内在活性，才能引起生物效应。 1．亲和力 是指药物与受体结合的能力。不同药物与受体的亲和力不同。 2．内在活性或称效能，是指药物激动受体产生最大效应的能力。具有内在活性的药物可以产生类似递质激动受体的效应。激动剂的内在活性可能小于或等于1。 null[A] + [R] = [AR] →→ E， KD = [A][R]/[ AR] KD: 解离常数；由于 [RT] = [R] + [ AR] (RT: 代表受体总数) [AR]/[RT] = [A]/KD + [A]； 因为只有AR是有效的， E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A] 当 [A] = 0, E = 0 当 [A] >> KD, [AR]/[RT] = 100%, Emax ，[AR]max = [RT] 当[AR]/[RT] = 50%, EC50, KD = [A] KD 代表药物与受体的亲和力(mole)，即药物与受体结合的能力。KD越大，亲和力越低。 内在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:α；即药物激动受体的能力。 0≤ α ≤100%，E/Emax = α[AR]/[RT] nullnull1．门控离子通道型受体： 位于细胞膜上，调控细胞膜上的离子通道。 例如：n-Ach(乙酰胆碱), GABA（氨基丁酸） 受体 特征： a.由亚基在细胞膜上构成寡聚体； b.每个亚基有4-6个跨膜区； c. 受体（寡聚体）在细胞膜上形成离子通道，从而控制膜电位； d.受体直接与离子通道偶联，配体与受体结合后数毫秒内引起膜电位变化而产生效应。 e.受体的配体结合区在细胞膜外受体类型：null2．G蛋白偶联受体： 受体与配体结合后，通过G蛋白改变细胞内第二信使的浓度，将信号传递至效应器而产生 生物效应。 特征： a.G蛋白偶联受体跨膜7次。 b.递质与受体结合后，要经过G蛋白的介导产生细胞内信使，通过蛋白磷酸化发挥作用，或由G蛋白本身影响离子通道。 c.受体的配体结合区不是在细胞膜外，而是在跨膜区的螺旋片段上。 d.G蛋白偶联受体家族最多，包括多数神经递质和肽类激素的受体。 e.肽链c末端的丝氨酸和苏氨酸残基为磷酸化部位，在蛋白激酶催化时可结合磷酸基团，如去甲肾上腺素受体、5一羟色胺受体和多巴胺受体等。 G蛋白---三磷酸鸟苷结合蛋白、鸟苷酸结合蛋白 G蛋白是信号转导蛋白，参与许多受体的信号转导过程。位于胞质面，是细胞外受体与胞内效应器的偶联体。 根据功能和a亚基不同，分为：刺激性G蛋白；抑制性G蛋白; ;传导素；离子通道G蛋白；磷脂酶CG蛋白。nullnullG蛋白主要有两种构象状态：与GTP结合的激活态和与GDP结合的失活态。G蛋白通过这两种状态的转化调节其下游效应分子的功能。 G蛋白的a亚基含受体作用部位、鸟苷酸结合部位及GTP酶活性。 静态时，G蛋白的三个亚基形成异聚体，此时a亚基与GDP相结合，整个G蛋白不表现活性； 激活态的受体与失活态的G蛋白三聚体有很高的亲和力，当激活的受体与G蛋白a亚基一过性接触时，G蛋白变构，释放GDP而结合GTP，GTP与G蛋白结合后就激活了G蛋白，当即引起另外两亚基的脱落和a亚基的活化。活化的a亚基可将受体信号传递给多种效应蛋白质。 由于a亚基本身带有GTP水解酶活力，通常在3～15 s之后就能将GTP水解为GDP，使结合GTP转化为GDP，继而使a亚基失活并恢复到静态 。null3、酪氨酸激酶型受体： 受体为跨膜蛋白，胞外部分与配体结合，胞内部分含有酪氨酸激酶活性或与酪氨酸激酶偶联。 当配体与细胞膜外的识别部位结合后，启动胞内级联蛋白磷酸化反应，调节细胞内信号转导和基因的转录。 受体的细胞内部分具有酪氨酸激酶活性，受体本身就是受体调节的蛋白激酶，因此属催化性受体。配体与其结合后可催化效应蛋白质或直接使自身的酪氨酸磷酸化，从而产生生物效应，但产生生物效应通常较为缓慢。 主要包括：胰岛素、上皮细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子β、胰岛素样生长因子等受体。null4、DNA转录调节型受体 这类受体位于细胞质或细胞核内，因而称之为细胞内受体或核受体。其配体多为亲脂性小分子化合物，如甾体激素(肾上腺皮质激素、性激素)、甲状腺激素、维生素D。以及一氧化氮(NO)等，以简单扩散的方式穿过细胞膜与细胞内或核内的相应受体结合，通过调节基因转录，影响某些特异性蛋白质的合成而产生效应。 null受体的调节(the regulation of receptor)： 1.向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)，受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。 2．向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)，受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。null什么是量效关系？ 如何反映量效关系？ 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。三、药效学null药物的作用机制：1、非特异性药物作用 主要与药物的理化性质有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用。 改变渗透压，如甘露醇脱水； 改变pH，如抗酸药治疗溃疡； 脂溶性，如乙醚麻醉； 络合作用，如二巯基丁二酸钠解救重金属中毒； 补充机体所缺乏的物质，如维生素、微量元素。 2、特异性药物作用 结构特异性药物通过与机体生物大分子（受体）功能基团结合而发挥作用。作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类激动药 （agonist）、拮抗药 （ antagonist） （1）激动药： 与受体有亲和力又有内在活性药物。 完全激动药: α= 1 部分激动药 : 与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）。 （2）拮抗药：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α= 0）。 竞争性拮抗药：与激动药竞争同一受体的拮抗药。 配体 (L)，拮抗药(I) 拮抗参数：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加1倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA2 = -log[I] = -logKI 非竞争性拮抗药：与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。null激动剂和部分激动剂： 1．激动剂（完全激动剂)，有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合并产生效应。如以[D]代表药物浓度(mo1/L)，E表示效应，则可得到激动剂的量-效曲线(双曲线)。如将纵坐标改为最大反应百分率，横坐标为log[D]，则得出一条左右对称的S形曲线。如将纵坐标改为效应百分率的倒数，横坐标改为药物浓度的倒数，则得一直线。 PD2 (- log[D2])是指激动剂达最大效应一半时所需浓度的负对数。此值越大，亲和力越大，与实际浓度成反比。null2．部分激动剂(partial agonist)具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，与激动剂合用时却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。如激动剂A的内在活性a=1，部分激动剂B的内在活性为0.25。当[B]恒定在不同浓度时，激动剂A的量效曲线平行右移。说明当A在低浓度时，两药的作用相加，曲线的交叉点说明A药在该点的效应EA不受[B]的影响。此时[A]所产生的效应相当于B的最大效应，即EA=EAB。以后随着[B]的再增加，对A药出现竞争性拮抗。这种小剂量激动、大剂量拮抗的作用称为两重性。null (二)竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 1．竞争性拮抗剂 虽具有较强的亲和力，能与受体结合，但缺乏内在活性，结合后非但不能产生效应，由于占据受体反而拮抗激动剂的效应，通过增加激动剂的浓度可使产生的效应达到单用激动剂时水平，这种拮抗剂称竞争性拮抗剂。 竞争性拮抗剂的特点： ①拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体； ②其拮抗作用是可逆的； ③与激动剂合用时的效应取决于两者的浓度和亲和力，随拮抗剂浓度增加，激动剂A的累积浓度一效应曲线(A+B)平行右移； ④斜率和最大效应不变。 pA2(拮抗参数)：激动剂与竞争性拮抗剂合用时，激动剂浓度加倍，其效应曲线方能达到单用激动剂的最大效应，此时所需拮抗剂浓度的负对数值称为pA2。此值越大，拮抗力越大，但与实际浓度成反比。 null2．非竞争性拮抗剂特点为： ①拮抗剂B与激动剂A虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂A与特异性受体结合；或非竞争性拮抗剂B与激动剂A争夺同一受体，但由于共价键作用，与受体结合比较牢固，呈不可逆性，妨碍激动剂与特异性受体结合。 ②不断提高A药浓度也不能达到单独使用A药时的最大效应。 ③非竞争性拮抗剂B可使激动剂A的量效曲线(A+B)右移，斜率减小，最大效应降低。 null 化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。 药物结构的改变（包括基本骨架、侧链长短、立体异构、几何异构）可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性。 药物作用的特点取决于药物小分子与生物大分子之间生化反应的专一性，而前者又取决于药物分子的化学结构，药物的结构与药理或毒性之间的这种关系称为构效关系。 1．结构相似的化合物能与同一酶或受体结合，产生相似或相反的作用。一般来说，随着取代基团逐渐增大，内在活性减弱，乃至变成部分激动剂或拮抗剂，如去甲肾上腺素、肾上腺素等。 药物的构效关系null 2．立体构象相似的药物其作用可能相似，如己烯雌酚的化学结构比较简单，但其立体构象与雌二醇相似，因此也具有雌激素样作用。 3．药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既可表现为量(作用强度)的差异，也可发生质(作用性质)的变化。如抗炎镇痛药萘普生为2-芳基丙酸结构，其丙酸的a-碳原子为手性中心，带有四个不同的取代基，由于各基团在空间的排列不同，其与受体的契合程度即有差异，因而S-萘普生的抗炎作用是R-萘普生的28倍，这是量(作用强度)的差异。奎宁(左旋体)有抗疟作用，而其右旋体(奎尼丁)则有抗心律失常作用；左旋的氯霉素有抗菌作用，右旋体无抗菌活性，消旋氯霉素的抗菌效力仅为左旋氯霉素的一半。后两者表现为质(作用性质)的变化。 null了解药物的构效关系的重要意义： 有利于深入认识药物的作用，指导临床合理用药，指导定向设计药物结构等。 20世纪30年代磺胺药物发现以后，开始定性地认识药物的构效关系； 自20世纪60年代起出现了定量的构效关系，即运用数学方法计算系列类似化合物的生物学活性与化学结构之间的关系，并通过一系列化合物的生物效应与理化参数间的回归分析推算未知化合物的生物效应，找出最佳化合物应具备的化学结构，从而设计新药的分子结构。 近年来，利用分子空间构象的三维定量构效关系，运用分子形状分析、距离几何、比较分子力场分析等方法，分析药物分子三维结构与受体作用的相互关系，深入揭示药物与受体相互作用的机制； 构效关系研究已在计算机辅助药物设计中发挥作用，应用受体的结构信息，指导药物设计趋于合理，药物的计算机辅助设计已成为新药研究中的热点。null药物的量效关系 在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度的高低成正比，亦与药效的强弱有关。即血药浓度高低与药效的强弱有关，这种剂量与效应的关系称量-效关系。 量-效关系可用量-效曲线(dose—effect curve)表示。用药的剂量太小往往无效，剂量太大又会出现中毒症状。通过量效关系的研究，可定量地分析药物剂量与效应之间的规律，有助于了解药物作用的性质，为临床用药提供参考。1．最小有效量：能引起药理效应的最小剂量(或最低浓度)称最小有效量或阈剂量 2．极量：剂量的增加，效应也相应加大，直到出现最大效应以后，若再增加剂量并不能使效应进一步增加，反而会出现毒性反应。出现疗效的最大剂量称极量，是安全用药的最大限度。 3．最小中毒量：出现中毒症状的最小剂量称最小中毒量。 4．常用量(治疗量)：比最小有效量大，而比极量小，比最小中毒量更小。null量反应和质反应： 由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应和质反应的量一效关系。 1．量反应：药理效应的高低或多少可用数字或量的分级表示，如心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌收缩或松弛的程度等，这种反应类型称量反应。 若以剂量为横坐标，以效应为纵坐标作图，其量-效曲线为一先陡后平的曲线。在量-效曲线的中段斜率最大，显示剂量稍有增减，效应会明显加强或减弱。如把剂量转换成对数剂量，将效应转换成最大效应百分率，则量-效曲线成为一条左右对称的S形曲线。(1)半数有效量(ED50)：量反应指标的ED50是指最大效应一半所用的药物剂量，在s形曲线中为50％效应处所对应的剂量，此处斜率最大，结果比较精确可靠。 (2)药物的强度或效价：是指产生相等效应时药物剂量的差别。 (3)药物的效能：指药物所能产生的最大效应。null 药物的强度与效能含义不同。强度(或效价)是指两药产生相等效应时各药的用量，前提是“等效”，比较的是药物剂量的差别，反映药物与受体的亲和力，所用剂量越小则强度越大。药物的效能是指药物所能达到的最大效应，前提是不限定剂量，比较的是效应的差别，反映药物的内在活性。 增加剂量时效应不再增高，即为该药的效能，也称最大效应或最大效能。 如图2—15所示，A、B两药的最大效应不同，即A、B两药相比A药的效能高。在相互比较药物的作用时，产生相等效应所需剂量或浓度的大小与药物的强度或效价成反比。 如图2—16所示，氢氯噻嗪0.1g与氯噻嗪1g的排钠利尿作用大致相同，则氢氯噻嗪的强度(或效价)约为氯噻嗪的10倍，而从最大效应(效能)上来比较，则呋塞米最高。null当两药亲和力相等时，其效应强弱取决于内在活性高低，而当内在活性相等时，则取决于亲和力大小（见图2-17）。null2、质反应： 观察的药理效应用阳性或阴性来表示。如死亡、麻醉等症状出现不出现，其结果以反应的阳性率或阴性率来表统计，这种反应类型成为质反应。 质反应的量一效曲线是以对数剂量为横坐标，以反应率为纵坐标，得到的是一条对称的S形曲线。通过该曲线可求得50％反应的剂量(半数有效量)。根据所采用的指标不同，可分别称为半数有效量或半数致死量等。null最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度,threshold concentration, Cmin) ：药物产生最小效应的浓度。 最小有效量（minimum effective dose）：亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。 最大效应(效能，maximum efficacy,Emax)：药物产生最大效应的能力。 效价强度(potency)：能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。null半数有效量(median effective dose, ED50)：引起半数试验动物反应的药物剂量。 半数有效浓度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）：引起半数试验动物反应的药物浓度。 中毒量(toxic dose)：引起中毒的剂量。 最小中毒量（minimum toxic dose）)：引起中毒的最小剂量。 致死量（lethal dose）)：引起动物死亡的剂量。 半数致死量（median lethal dose,LD50）：引起半数试验动物死亡的药物剂量。 极量（maximum dose）：最大治疗量。null安全性评价指标 1. 治疗指数（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 2. 安全范围 ED95 ~ LD5之间的距离 95%有效量 5%致死量null第三章 药物代谢动力学 第三章 药物代谢动力学 目的要求 1.了解药物的转运、吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握首关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和分布的影响。 2．熟悉药物消除动力学、时量曲线 3．掌握药代动力学基本参数的药理学意义。 一、药物转运一、药物转运药物分子在体内的跨膜转运方式： 被动转运 主动转运 膜动转运 null被动转运： 指药物分子由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运浓度与膜两侧浓度差成正比。药物的扩散率主要取决于药物的相对分子质量、在脂质中的相对可溶性和膜的通透性。 a.简单扩散：脂溶性药物溶于脂质而通过细胞膜；脂溶性越大，速度越大。 b.滤过：直径小于膜孔的水溶性药物借助膜两侧的流体静压和渗透压由高压一侧到低压一侧的过程。分子量小于100和非电荷分子。 c.易化扩散：借助细胞膜上的特异蛋白质（通透酶）的帮助而扩散；快、不需要ATP。null主动转运：逆流转运 分子或离子由低浓度或低电位差一侧转运到较高一侧；需要细胞膜上的特异性载体蛋白和ATP。特异性载体蛋白：钠泵、钙泵、质子泵、胺泵等。 膜动转运： 即大分子物质的转运伴有膜的运动（内陷或开裂）；主要指液态分子。 胞饮（入胞） 胞吐（出胞） null 药物的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运; 扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。 分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。 1、非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。 2、药物的解离度因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。 3、多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。 4、由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。药物分子跨膜转运规律：null 例如，阿司匹林为弱酸，pK为3.5，在pH 1.4的胃液中约解离O.8％，在pH 7.4的血浆中约解离99.99％。说明弱酸性药物在酸性环境中解离型少，可通过胃黏膜吸收到血浆中。 由此可见: 1、弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离； 2、弱碱性药物则相反，酸性环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离； 3、在生理pH变化范围内，弱酸性或弱碱性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。一般说，pK。3～7．5的弱酸性药及pK。7～10的弱碱性药受pH的影响较大。强酸、强碱以及极性的季铵盐因可全部解离，故不易透过生物膜而难于吸收 。null二 、药物的体内过程药物吸收(absorption)： 指药物从用药部位进入血循环的过程 。 首关消除： 口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少。 生物利用度： 经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量。null给药方式： （一）胃肠道给药 方式 口服 舌下 直肠 吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜 首关消除 null（二）注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)null（三）呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂 （四）经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂 null药物分布： 指药物从血循环系统到达组织器官的过程。 影响分布的因素 ： ① 药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。 ② 药物与血浆蛋白结合率：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。 ③ 组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。null④ 细胞膜两侧体液的pH。如细胞内液pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4）、弱碱性药在细胞内浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。 分布容积（Vd）：等于体内总药量（mg）与血药浓度（mg/L）的比值。即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），单位为升（L）。 null生物转化（ 药物代谢 ）： 又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。 肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。 某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。null排泄： 指药物从体内排出体外的过程。 肾脏是药物排泄的主要器官。经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。 null三、 体内药量随时间变化三、 体内药量随时间变化时量曲线： 以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。 时效曲线： 若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。null峰值(Cmax) 、达峰时间(Tpeak) 、血浆半衰期(t1/2) 、曲线下面积(AUC)null 绝对生物利用度(bioavilability)： 用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示。 F=AUC（口服）/AUC（静脉）×100%null绝对生物利用度 相对生物利用度四、消除动力学四、消除动力学一级动力学消除 ： 体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt =-ke.C1 ;积分方程式为：Ct=C0.e-ket。 多数药物以一级动力学消除。 零级动力学消除 ： 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为：dC/dt= -k.Co , 积分方程式为：Ct= C0 –k 部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。nullnull清除率（CL）： 单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净，称清除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。 连续恒速给药的动力学： 一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓（Css）。 此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过5个t1/2 达Css，停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。 立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。当给药时间间隔为一个t1/2 时，负荷量等于2倍的维持量。 null房室模型 ： 药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。 一房室模型： 即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。 二房室模型 ： 把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室，进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。null药动学参数的概念： 半衰期（t1/2）： 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2）。 消除速率常数（K）： 单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。半衰期与消除速率常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。 相对生物利用度 : F=AUC((受试药))/AUC(标准药) x100% 血浆清除率（CL）: 单位时间多少容积血浆中药物清除。L•Kg-1 •h-1。CL=K.Vd 分布容积（Vd）： 等于体内总药量与血药浓度的比值，即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），单位为升（L）。它不是一个真实的体积， 只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度。分布容积大的药物,组织分布广，反之则组织分布少。