中西医结合内科急症学0908 农药中毒---有机磷农药中毒

中西医结合内科急症学 第八节 有机磷农药中毒 有机磷农药中毒(organophosphorous pesticides poisoning)是指由于生产、运输或使用不当，或防护不周，而发生的急、慢性中毒，也可因误服、自服或污染食物的摄入而引起的急性中毒。 有机磷农药是我国目前广泛应用的农用杀虫剂，属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物。目前有一百多种，其杀虫力高，但对人畜毒性也较强。按其毒性程度，可分为剧毒、高毒、中毒、低毒4类。①剧毒类： LD50 （半数致死量）< l0mg／kg，如甲拌磷(3911)、对硫磷(1605)、内吸磷(1059)。②高毒类：LD50为10～l00mg／kg，如甲基对硫磷(甲基16 05)、敌敌畏(DDVP)等。③中毒类：LD50为100～1000mg／kg，如乐果、乙硫磷、敌百虫等。④低毒类：LD50 > 1000～5000mg／kg，如马拉硫磷、氯硫磷等。有机磷农药大都呈油状或结晶状，色泽由淡黄至棕色，稍有挥发性，且具有蒜味，一般难溶于水，不易溶于多种有机溶剂，在碱性条件下易分解破坏，但敌百虫性质特殊，遇碱变为毒性更大的敌敌畏。 【病因病理】 一、西医病因病理 ㈠发病因素：有机磷农药中毒可经过消化道、呼吸道、皮肤及粘膜等3种途径侵入人体而引起急性中毒。临床上常见的是误服、自服或在制造、包装、贮运、使用杀虫药过程中不注意防护所致。 ㈡发病机理：有机磷杀虫药主要经过胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收。吸收后迅速分布全身各脏器，其中以肝内浓度最高，其次为肾、肺、脾等，肌肉和脑最少。有机磷杀虫药主要在肝内代谢进行生物转化，一般氧化后毒性反而增强。吸收后6-12小时血中浓度达高峰，有机磷农药与乙酰胆碱酯酶结合形成磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶丧失分解乙酰胆碱的能力，从而使乙酰胆碱积蓄引起胆碱能神经功能亢进的一系列中毒症状和体征，根据其作用部位可出现M样作用-毒蕈碱样症状(副交感神经)、N样作用-烟碱样症状(交感神经及运动神经)及中枢神经系统症状。 二、中医病因病机 本病因有机磷杀虫药经肌肤或口鼻气道进入人体所致。有机磷杀虫药侵入体内则逆乱气机。一方面津液不行，停而为湿、聚而为痰；一方面肝气郁结、肝阳上亢、阳亢化风、肝风内动，肝阳痰浊或上扰脑神而痹阻脑络，或中阻脾胃使脾胃不和，甚则蒙蔽清窍致神明失守，元神失控，因而发病。若肌肤直接接触有机磷杀虫药，湿热毒邪郁于肌肤则气血不和，致生斑疹疱疡；若直接伤于目睛，则致目眼红肿。 【临床现】 一、急性中毒：急性中毒发病时间与毒物种类、剂量和侵入途经密切相关。经皮肤吸收中毒，一般在接触2～6小时后发病，口服中毒在10分钟至2小时内出现症状。一旦中毒症状出现后，病情迅速发展。 （一）毒蕈碱样症状（M样作用） 主要为支配腺体和平滑肌的副交感神经兴奋所致的症状表现： 1．因腺体分泌增加，见多汗，流涎，支气管分泌物增加，咳嗽，咯痰，鼻孔有白色泡沫状分泌物。严重可出现肺水肿、咯出粉红色泡沫痰、呼吸困难、发绀等，双肺满布湿啰音，若有气管平滑肌痉挛，双肺还可闻及哮喘音。 2．因胃肠平滑肌痉挛，见腹痛，恶心，呕吐，大便失禁等。 3．因虹膜括约肌受影响，见瞳孔缩小，视力模糊，对光反应迟钝，甚至消失等。 （二）烟碱样症状（N样作用） 主要为支配骨骼(横纹)肌的运动神经末梢和部分交感神经节前纤维兴奋所致的临床表现： 乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多积蓄和刺激，令运动神经过度兴奋，可引起肌肉震颤、痉挛，常从小肌群开始，逐渐发展到全身肌肉，患者常感觉胸部发紧，压迫感，动作不协调，甚至出现全身肌肉抽搐；严重者随后表现为抑制，或见肌无力，肌麻痹(包括呼吸肌麻痹，故可死于呼吸肌麻痹)。 （三）中枢神经症状 中枢神经的突触也有胆碱能作用，有机磷中毒时，脑内的突触因乙酰胆碱积聚刺激而使传导加快，引起中枢神经功能障碍： 1．初期表现为过度兴奋，可见头痛，头晕失眠，烦躁不安，发热。 2．后期则出现抑制症状，如嗜睡，乏力，精神恍惚，惊厥，昏迷等。严重者可发生脑水肿，出现癫痫样抽搐，瞳孔不等大等圆。病人最终可死于呼吸中枢麻痹。 二、迟发性多发性神经病：急性中毒个别患者在重度中毒症状消失后2-3周可发生迟发性神经损害，出现感觉、运动型多发性神经节病变表现，主要累及肢体末端，且可发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。目前认为这种病变不是由胆碱酯酶受抑制引起的，可能是由于有机磷杀虫药抑制神经靶酯酶（NTE）并使其老化所致。 三、中间综合征：少数病例在急性中毒症状缓解后和迟发性神经病变发生前，约在急性中毒后24～96小时突然发生，称“中间综合征”。 四、局部损害：敌敌畏、敌百虫、对硫磷、内吸磷接触皮肤后可引起过敏性皮炎，并可出现水泡和剥脱性皮炎。有机磷杀虫药滴入眼部可引起结膜充血和瞳孔缩小。 【及其他检查】 一、全血胆碱酯酶活力测定：全血胆碱酯酶测定是诊断有机磷中毒的重要指标。胆碱酯酶活力正常可排除有机磷中毒。 二、阿托品试验：试验是用1mg～2mg阿托品肌肉注射或静脉注射，如果是有机磷中毒，则10分钟后可见心率减慢，毒蕈碱样症状减轻。10分钟后如出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔散大、心率加快、鼻干燥等阿托品过量的表现，则提示可能不是有机磷中毒。 三、尿中有机磷代谢产物测定：可作为毒物接触的标志。“敌百虫”中毒时，尿中三氯乙醇含量可增高；“对硫磷”“甲基对硫磷”等中毒时，尿中有其氧化产物对硝基酚。 【诊断与鉴别诊断】 一、诊断要点：急性有机磷中毒可根据有机磷农药接触史，结合临床呼出气体多有蒜味、瞳孔针尖样缩小、大汗淋漓、腺体分泌增多、肌纤维颤动和意识障碍等中毒表现，一般即可作出诊断。 急性中毒程度分级： 轻度中毒：以毒蕈碱样症状为主，胆碱酯酶活力70%～50%。 中度中毒：毒蕈碱样症状加重，出现烟碱样症状，胆碱酯酶活力50%～30%。 重度中毒：除毒蕈碱样、烟碱样症状外，合并抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，胆碱酯酶活力30%以下。 二、鉴别诊断 ㈠食物中毒：发病前有不洁饮食史，以急性胃肠炎表现为主。无肌震颤、瞳孔缩小、肺水肿等症状。 ㈡阿片类中毒：阿片类中毒病人可见瞳孔缩小、呼吸抑制、肺水肿等临床表现，应与有机磷中毒仔细鉴别，鉴别诊断主要通过病史、病人呼出气味、全血胆碱酯酶活力测定。 【治疗】 一、西医治疗 ㈠治疗原则：清除毒物，使用解毒药物，对症支持。 ㈡治疗措施 1.清除毒物，防止毒物继续吸收。 ⑴初步处理 皮肤粘膜接触中毒者将患者搬离有毒环境，去除被毒物污染的衣物，然后用肥皂水或2％碳酸氢钠液洗去皮肤毛发上的毒物。清洗必须彻底，敌百虫中毒忌用碱性溶液，因在碱性环境中可变成毒性更强的敌敌畏；还要注意清洗时切勿用热水，以免皮肤血管扩张而促进毒物的吸收。眼睛如受污染，应迅速用生理盐水或2％碳酸氢钠溶液冲洗，然后滴1％阿托品1～2滴。 ⑵洗胃及导泻 对口服中毒者，立即进行彻底有效的洗胃，这是抢救成功与否的关键环节。即使患者中毒已达24小时仍应进行洗胃，并且要反复清洗，务求达到彻底。因为有机磷进入消化道后，由于保护性反应，加上阿托品的作用，胃排空时间延长，同时在胃粘膜皱襞的毒物是不容易被排空的，如不能及时反复彻底地洗胃，则毒物将继续不断的被吸收而加重中毒症状。 洗胃液总量可为5000ml～10000ml左右，甚至更多，以洗胃液澄清透明为度，洗胃液种类不必过分强求，除敌百虫外均可用4％碳酸氢钠溶液，因为多数有机磷酸酯类均易在碱性环境中分解失效，但硫代磷酸酯类(如对硫磷、硫普特、马拉硫磷等)中毒禁用高锰酸钾洗胃(因可氧化为毒性更强的对氧磷)。而二嗪农和八甲磷在酸性环境中易分解失效，故可先用1％醋酸洗胃。但在临床经常是很难准确及时知道毒物的种类，而目前有些农药为复合品，所以还是以清水或生理盐水洗胃最合适，来源也最方便。洗胃后应注入活性炭及硫酸镁或硫酸钠30ml～50ml以导泻，促进肠道内的毒物排泄。洗胃后不应马上拔除胃管，这样既可以方便观察，在必要时还可再行洗胃，或是灌入食物及药物。 2.应用特效解毒剂 ⑴阿托品：是抢救有机磷农药中毒的关键药物。 阿托品能抑制胆碱能神经过度兴奋，对消除和减轻毒蕈碱样作用有明显效果，也能解除一部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，但对烟碱样作用无效，也不能恢复胆碱酯酶活力。阿托品静脉注射后1～4分钟开始发挥作用，8分钟时作用达到高峰。 应用阿托品应注意几点： ① 关键在于早期、足量，反复给药、快速达到“阿托品化”。维持阿托品化24h-48h，切忌减量过快或停药过早，防止出现“反跳”。在达到阿托品化的同时，要注意避免过量引致阿托品中毒。 ② 阿托品化指标：a. 瞳孔较前扩大（4mm左右），不再缩小；b.皮肤干爽：无汗；c. 颜面潮红(晚期昏迷病人可不潮红)；d. 肺部啰音减少或消失；e. 心率较用阿托品前下降。 ③ 在用药过程中由于阿托品作用时间短，所以要反复给药，到“阿托品化”后才开始减少剂量及延长间歇时间。但要维持阿托品化原则是剂量先大后小，间歇时间先短后长，用药要早，撤药要缓慢。 ④ 静脉给药以推注为主，这样既可快速达到阿托品化，又可便于观察病情。 ⑤ 静注后1～4分钟开始发挥作用，8分钟达到作用高峰，故在反复给药过程中间歇时间不应少于10分钟。 ⑥“阿托品化”后不能骤然停药，应逐渐减量，再延长给药时间，以维持阿托品化。需密切观察，以防用量不足或过量中毒。 ⑦ 阿托品化应维持48～72小时，如为乐果中毒则病程长，维持给药要在7日以上。 在阿托品的使用过程中，既要避免用量的不足，又要防止阿托品中毒。如在用药过程中，病人出现兴奋、烦躁、幻觉、阵发性强直性抽搐、皮肤干红、摸之烫手，高热、心率明显增快或心律失常、腹胀、尿潴留等，说明阿托品中毒，应立即停药，静脉补液促进其排泄，必要时给予毛果芸香碱（皮鲁卡品），注意要忌用毒扁豆碱和新斯的明，因此两药有抑制胆碱酯酶作用。 阿托品中毒时，毛果芸香碱的用法是：5mg～10mg，皮下注射，每6～8小时一次，至中毒症状消失；重度者10mg～20mg，皮下注射，每15～30分钟一次。 附： 阿托品中毒与有机磷农药中毒鉴别表 鉴别项目 鉴别内容 阿托品中毒 有机磷农药中毒 昏迷 有 有 神经系统其它症状　 有兴奋的精神症状如谵妄躁动，幻觉，幻视，双手抓空，抽搐。(特点：面部肌肉抽搐，四肢肌痉挛，僵硬，强直性惊厥) 无兴奋的精神症状，有精神淡漠，或有肌肉抽搐。(特点：腓肠肌，上臂肌震颤、蜷曲样痉挛性抽搐)　 皮肤 　 潮红、干燥　 不潮红、湿冷　 瞳孔 极度扩大 多缩小至，濒死时方散大 体温 高热，有时可达40℃以上 一般无发热 ⑵胆碱酯酶复能剂 胆碱酯酶复能剂主要通过化学竞争作用，夺取磷酰化胆碱酯酶中的磷酸基团，使被有机磷抑制的胆碱酯酶重新恢复活性。对轻症中毒的病例，可以不用本类药物，只用阿托品即可，因为轻度中毒病例的临床表现主要是毒蕈碱样症状。中度中毒及重度中毒病例则应在使用阿托品同时使用胆碱酯酶复能剂，而此时阿托品的用量可以减少。但需注意，复能剂对中毒时间较长、被磷酰化的胆碱酯酶已经“老化”的病例无复活作用。 这类药物对解除烟碱样毒性作用和促使中枢苏醒的作用比较显著，但对解除毒蕈碱样作用及防止有机磷对呼吸中枢的抑制作用则较差。 ① 氯磷定(PAM-CI)：具有解除烟碱样作用，促进中枢苏醒，与阿托品同用有协同作用，应酌减剂量，但对中毒三日后的病人或乐果、马拉硫磷中毒者作用效果较差，对内吸磷、敌敌畏、敌百虫中毒超过48～72小时者也无效。本药副作用小，可以肌注、静注及静滴，使用较碘解磷定方便。用法参照下表。每日总量不超过5g。 ② 碘解磷定(PAM-I) 本品是氯磷定的碘代化合物，对解除烟碱样症状疗效显著。对抢救有机磷农药中毒大部分有效，但对乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷等效果不理想。对内吸磷、对硫磷、乙硫磷、硫持普、对氧磷、甲基内吸磷等急性中毒效果较好。 本药水溶性低，不能肌肉注射，因含碘，个别病例可引起变态反应。0.4g解磷定相当于0.25g氯磷定。用法参照下表。每日总量不超过8g。 ③ 双复磷 (DMO4) 本药的优点较多，其作用强于碘解磷定，而且对PAM-I效果不好的敌敌畏、乐果等有效，作用维持时间也较长，对各种有机磷毒剂作用均较显著；易通过丘脑屏障，使中枢神经系统症状得以迅速控制而且持久；兼有阿托品样作用，对毒蕈碱样症状也有效；本品水溶性高，可供皮下、肌肉和静脉注射。用法：2.5mg～5mg／kg、或125mg～500mg／次，皮下、肌肉或静脉注射，可于1～2小时重复给药，视病情需要，可给予3～4次。 ④ 使用胆碱酯酶复能剂的注意事项 a.复能剂应在急性有机磷中毒早期、足量使用，因其对已经“老化”的酶复能作用很差，所以一般应在中毒后24小时内用足量，用药应维持72小时左右。 b.复能剂剂量太大会抑制胆碱酯酶的活性，所以，以氯磷定计，一般一日内不超过8g为宜。大量快速静脉注射可抑制呼吸中枢引起呼吸衰竭而死亡，一般以静滴为宜。 c.复能剂遇碱不稳定，易水解成剧毒的氰化物，故忌与碱性药物配伍。 d.复能剂对肾功能有一定损害，肾功能严重损害者应慎用。 e.复能剂与阿托品合用时，疗效增强，二者应注意酌减剂量，以免中毒。据文献报道：给氯磷定0.25g时应减少阿托品lmg。 附：有机磷农药中毒特效解毒剂的应用参考表 　 轻度中毒 中度中毒 重度中毒 症状 头晕、恶心、多汗、 流涎 肌肉震颤 昏迷、肺水肿 胆碱酯酶活性 降至正常的70％左右 降至正常值50％左右 降至正常值30％左右 治疗原则 　 阿托品(或加用碘解磷定或氯磷定) 阿托品与碘解磷定 (或氯磷定)合用 阿托品与碘解磷定 (或氯磷定)合用 阿托品的用法 　 首剂1mg～2mg皮下注射或口服，以后每1～2小时皮下注射1mg～2mg直至“阿 托品化”后，每4～6 小时0.5mg～1mg 皮下注射或口服。 首剂2mg～4mg静脉注射后，每15～30分钟静脉注1mg～2mg直至“阿托品化”后，改为每4～6小时给1mg～2mg皮下注射或口服。 首剂的8mg～16mg应立即静脉注射，以后每10～20分钟给予1mg～2mg静脉注射，直至“阿托品化”后，改为4～6小时以1mg～2mg皮下注射或口服 碘解磷定的用法 　　 不能肌肉注射！ 首剂0.5g静脉注射，以后每小时0.5g静脉滴注，共用2小时左右。 首剂1g 静脉注射，以后每小时静脉滴注0.5g共用4～6 小时或更长。 首剂1.5g静脉注射，以后每小时静脉滴注0.5g，共用6小时或 更长时间。 氯磷定的用法 　 　 副作用较少，可肌肉注射及静脉注射，一般首剂0.5g肌肉注射，必要时2～4小 时重复1次。　 首剂0.75g～1.0g肌肉注射，以后每2～4小时肌肉注射0.5g或继以每小时静脉滴注0.25g。 　 首剂1.0g～1.5g静脉注射或肌肉注射，30分钟后无好转可再注射0.75 g，以后每2～4小时肌肉注射0.5g或静脉滴注0.25g～0.5g。 上表所列的几种特效解毒剂剂量，仅供参考，因为在抢救有机磷中毒的过程中，患者个体差异很大，中毒程度有深有浅，合并症或有或无，中毒前的身体情况各不相同等等都对药效有影响。 3.血液透析疗法 当胆碱酯酶复能剂无效或酶已老化时，可采用血液透析疗法（参见急性中毒总论）。其适应症为： ① 昏迷已超过一天或更长的病人； ② 使用大量阿托品而无法改善中毒症状的危重病人； 4.对症与支持治疗 有机磷农药中毒主要的死因是肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸衰竭；休克、急性脑水肿、中毒性心肌炎等亦是重要死因。因此，对症治疗应以维持正常心肺功能为重点，保持呼吸道通畅，吸氧及必要时应用机械辅助通气。积极防治并发症，维持水电解质平衡等。 二、中医治疗 ㈠应急治疗 1.针灸疗法 根据不同的病情、症状选用穴位。头晕者，风池、安眠；头痛者，太阳、风池、安眠；恶心呕吐者，足三里、内关、止吐、胃俞；上腹痛者，中脘、足三里；腹泻者，天枢、气海、止泻；肌颤者，大椎、曲池、足三里；尿潴留者，中极、曲骨、足三里；神志不清者，八风、八邪、风池、百会、人中、太冲、内关。 2.绿豆30g、甘草30g，水煎服，连服3～5日。 3.六一散：甘草120g煎汁，冲服滑石粉15g，10分钟后再冲服滑石粉6g，再过15分钟又冲服6g，连服5～6次。 4.洗胃解毒剂：大黄30g、银花60g、车前草60g、甘草60g，水煎成500ml，加防腐剂存放，用时可稀释至5000ml，反复多次洗胃，有清热解毒、利尿导泻之功。 ㈡辨证论治 1.毒邪犯肝、肝风痰浊 主要证候：头昏头痛，恶心呕吐，多汗流涎，胸闷纳呆，筋惕肉润，甚则神昏、抽搐，舌苔黄腻，脉滑缓 治法：熄风涤痰，镇惊解毒 方药：涤痰汤。 方中南星、半夏、橘红燥湿化痰，枳实破气化痰，茯苓健脾渗湿，竹茹化痰除烦，人参补气安神，石菖蒲开窍宁神，甘草调和诸药。 2.毒热炽盛、肌肤失养 主要证候：皮肤潮红、水肿、斑块、疱疹，甚则糜烂，舌红苔薄黄，脉濡。 治法：清热凉血解毒。 方药：犀角地黄汤。 方中犀角（用水牛角代）直入血分而凉血，生地黄凉血和营，芍药养血敛阴，助生地凉血和营，牡丹皮清热凉血，活血散瘀。 【临床思路】 本病诊断不难，治疗上亦有特效解毒剂，但在临床抢救过程中死亡仍时有发生，主要原因是洗胃不彻底，解毒药剂量不足或使用不当。治疗关键是早期、足量、反复给药、快速达到“阿托品化”，并维持阿托品化24h～48h，切忌减量过快或停药过早，防止出现症状“反跳”。同时要注意避免过量引致阿托品中毒。 【预防与调护】 1、广泛宣传安全使用有机磷农药的知识，了解有机磷农药对人体的毒害作用，健全有机磷农药的保管。喷洒农药时，严禁饮食和吸烟，饭前必须用肥皂水洗手。喷洒过有机磷农药的水果、蔬菜、谷物等在一个月内不得食用。 2、患者应卧床休息，严密观察病情变化，进食流质和营养丰富而有利于消化的食品，饮食清淡，少吃多餐，不能进食者，予鼻饲；注意口腔护理，勤翻身，防止褥疮和肺炎发生，保持呼吸道通畅，防止窒息，故意服毒者，应专人守护。 （朱敏 李开梅） 2 401