那彦群 晚期前列腺癌的激素辅助治疗

nullnull前列腺癌内分泌治疗有争议的几个问北京大学泌尿外科研究所 那彦群null辅助治疗 间断性内分泌治疗 雄激素最大限度阻断 根治术前新辅助治疗 null雄激素最大限度阻断MAB疗法的理论基础MAB疗法的理论基础睾丸和肾上腺都可以产生雄激素 药物和手术去势都只能断绝雄激素的一个来源，即来自睾丸的雄激素，肾上腺仍能向血液循环中分泌雄激素 药物或手术去势再加上抗雄激素药物治疗（即雄激素全阻断，MAB）则能同时抑制来自睾丸和肾上腺的雄激素的作用 已经对MAB疗法进行了大量研究，但这种方法仍然有很多争议MAB的理论基础MAB的理论基础肾上腺雄激素外周细胞脂肪肌肉血液循环肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸间质 细胞下丘脑脑垂体反馈调控DAPROCA 86: 研究 DAPROCA 86: 研究设计 晚期前列腺癌 (M0, M1)随机分组‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=129)双侧睾丸切除术 (n=133)Iversen et al 1993DAPROCA 86: 总生存率DAPROCA 86: 总生存率010203040506070020406080100p=0.49时间 (月)生存病例%‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=133)睾丸切除术 (n=129)Iversen et al 1993EORTC 30853 试验: 研究设计 EORTC 30853 试验: 研究设计 已转移 (M1) 前列腺癌随机分组‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=155)双侧睾丸切除术 (n=155)Denis et al 1998EORTC 30853: 总生存率EORTC 30853: 总生存率0246810020406080100‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=155)睾丸切除术 (n=155)时间 (年)生存病例%Denis et al 19987050301090IPCSG: 研究设计IPCSG: 研究设计晚期前列腺癌 (M0, M1) (n=586)随机分组‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293)‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=293)Tyrrell et al 2000IPCSG: 总生存率IPCSG: 总生存率‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=293)‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293)01234567891011020406080100时间 (年)生存病例%p=0.172Tyrrell et al 20003050709010MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析风险比和 95%可信限0.51.02.0MAB好 去势疗法好Bennett: 氟他胺 (n=4128)Debruyne: 尼鲁米特 (n=1191)Klotz: NSAA (n=5015)Caubet: NSAA (n=2357)Caubet: NSAA (n=1978)Caubet: NSAA PCTCG (n=3732)PCTCG: CPA (n=1661)PCTCG: 尼鲁米特 + 氟他胺 (n=6554)PCTCG: 氟他胺 (n=4803)PCTCG: 尼鲁米特 (n=1751)PCTCG: 总体 (n=8215)***********Klotz et al, submitted*2p<0.05; **2p<0.001PCTCG 荟萃分析PCTCG 荟萃分析最新的荟萃分析包括27项临床试验 (n=8275) 总的趋势证明MAB有提高生存率的效果 MAB亚组分析说明， 提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关: 合用非类固醇抗雄激素药, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼鲁米特, 死亡危险降低8% 合用类固醇抗雄激素药 CPA 治疗，病人的死亡危险升高13% (2p=0.04) PCTCG 2000MAB 结论MAB 结论 5年生存率提高2-3% 文献均为T3以上患者 早期患者是否需要？？？激素新辅助治疗的作用 激素新辅助治疗的作用 理论基础理论基础缩小肿瘤，改善肿瘤分期： 放射治疗前应用 根治性前列腺切除术前应用 增加治愈的几率根治性前列腺切除术前的LHRHa新辅助治疗 : 研究摘要根治性前列腺切除术前的LHRHa新辅助治疗 : 研究摘要研究: Witjes et al 1998 Fourcade et al 1993 Montironi et al 1999 Bono et al 2000 PROSIT Meyer et al 1999 Aso et al 1997 Aus et al 1998 Glodenberg et al 1996 Klotz et al 1997 Labrie et al 1994, 1997 Vallaincourt 1996 Soloway et al 1995, 1997结果: PSA进展率无差别 肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小 临床分期改善，切缘阳性明显减少 阳性切缘明显减少，PSA失败危险性降低 肿瘤缩小, 被膜外浸瑞减轻， 切缘阳性率降低 切缘阳性率显著降低 肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低 肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低 肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低 根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗激素新辅助治疗 (NHT) 可改善疾病的分期 (联合治疗组 54%病人的肿瘤分期改善) 161例男性在根治性前列腺切除术前用 NHT治疗 3个月，或者单纯手术 手术切缘阳性率从33.8%降低到7.8% 发病率和病死率均降低 需要长期随访观察对生存率的影响Labrie et al, Urology 1994; Urology 44:29–37 Labrie et al, Urology 1997; Urology 49:56–64根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗Witjes et al, Mol Urol 1998;2:181–185(psa) 无进展累计1.00单纯前列腺切除0.90.80.70.60.50.410203040506070(psa) 术后出现进展的时间 (月)前列腺切除+激素新辅助治疗根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗 意大利PROSIT研究根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗 意大利PROSIT研究259 例接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者 手术前分别用激素新辅助治疗(NHT) 3 个月和6个月 ，并与不用 NHT 治疗的病人相比较 NHT治疗3个月与不用 NHT治疗相比： 无进展的病例较多 (57% vs 36%) 手术切缘阴性的比例较高 (69% vs 42%) NHT治疗6个月的病人，上述两个指标 均高于NHT治疗3个月的 病人，无进展病例分别为67% 和 36%，手术切缘阴性率分别为92%和42%Montironi et al, Pathol Res Pract 1999;195:201根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗激素新辅助治疗可有显著的病理学改变 : 非恶性组织增多 原位肿瘤减少 包膜浸瑞减少 手术切缘阳性率降低 肿瘤体积缩小 40% 包膜浸瑞和手术切缘阳性病例都明显减少Vaillancourt et al, Am J Surg Pathol 1996;20:86–93放射治疗前的LHRHa 新辅助治疗: 研究摘要放射治疗前的LHRHa 新辅助治疗: 研究摘要研究: Pilepich et al 1995 RTOG 86-10 Shearer et al 1992 Laverdiere et al 1997 Porter et al 1997结果: 显著提高无病生存率 肿瘤缩小 活检阳性率显著降低 无病生存率升高激素新辅助治疗: 结论激素新辅助治疗: 结论放射治疗前 提高无病生存率 肿瘤缩小 活检阳性数减少 无总生存率资料 根治性前列腺切除术前 肿瘤缩小 肿瘤分期改善 手术切缘阳性数减少 无生存率资料 需要进一步研究新辅助治疗存在的问题新辅助治疗存在的问题增加手术难度，特别是腹腔镜手术 随着术后辅助治疗的开展，新辅助治疗意义受到到挑战null辅助治疗的作用辅助治疗的理论基础辅助治疗的理论基础激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。前列腺膀胱盆腔淋巴结激素辅助治疗前列腺肿瘤局部晚期前列腺癌的激素辅助治疗: 随机研究摘要局部晚期前列腺癌的激素辅助治疗: 随机研究摘要研究: 放射治疗的辅助治疗 Bolla et al 1997, 1999 EORTC 22863 Pilepich et al 1997 Lawton et al 1999 RTOG 85-31 Hanks et al 2000 RTOG 92-02 Granfors et al 1998 根治性前列腺切除术的辅助治疗 Wirth et al 1997 Messing et al 1999 ECOG 7887 Prayer Galetti et al 2000总生存率和无病生存率显著提高 5年无病生存率显著提高 (Gleason评分8-10的病人，其总生存率显著提高) 无病生存率显著提高 淋巴结阳性病人的总生存率和无病生存率显著提高结果:无病生存率显著提高 总生存率和无病生存率显著提高 无病生存率显著提高nullWirth et al: 研究设计Wirth et al 1997根治性前列腺切除术无治疗 (n=144)随机分组氟他胺 250 mg (每日3次) (n=139)Wirth et al: 4年时的无进展生存率 中期分析Wirth et al: 4年时的无进展生存率 中期分析无进展病例%**p=0.0029Wirth & Froehner 1999ECOG 7887试验: 研究设计 ECOG 7887试验: 研究设计 根治性前列腺切除术 + 淋巴结清除 (n=98)随机分组立即采用激素治疗 (70% ‘诺雷德’ [戈舍瑞林], 30% 双侧 睾丸切除术) (n=47)Messing et al 1999病情观察到复发 (n=51)ECOG 7887: 总生存率ECOG 7887: 总生存率HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; p=0.020102030405060708090100110120020100406080时间 (月)生存病例%立即采用激素治疗 (n=47) [70% ‘诺雷德’ (戈舍瑞林): 30% 睾丸切除术] 延迟用激素治疗 (n=51)Messing et al 19999070503010ECOG 7887: 随访的结果ECOG 7887: 随访的结果Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781平均随访 7.1年时的结果死亡 7 18 3.0 (1.2-7.3) 0.02 死于前列腺癌 3 16 6.2 (1.8-21.5) <0.01 死于其他原因 4 2 复发 7 42 12.2 (5.1-29.1) <0.001 包括 PSA水平复发 存活 40 33 无复发 36 9 9.7 (4.5-21.0) <0.001 复发 4 24 复发的治疗 4 36 治疗后存活 1 19 治疗后死亡 3 17结果观察组 (N=51)立即用激素组 (N=47)风险比P 值ECOG 7887: 总生存率ECOG 7887: 总生存率7年后，观察组的病死率明显高于立即用激素治疗组 (死亡病例分别为18/51和 7/47, p=0.02). Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; P=0.02Prayer-Galetti et al: 研究设计 Prayer-Galetti et al: 研究设计 局部晚期前列腺癌 (T3) + 根治性前列腺切除术 (n=201)随机分组‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg无治疗Prayer-Galetti et al 2000Prayer Galetti et al: 结果Prayer Galetti et al: 结果LHRHa 治疗组的无病生存率显著提高，比对照组增加25.4% Gleason评分高 (8–10) 和精囊侵犯的病人亚组中，这种优点被削弱 (35% 比 22%)Prayer Galetti et al, Eur Urol 2000;38:504 (Abstr 48)‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 用于放疗的辅助治疗: 摘要‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 用于放疗的辅助治疗: 摘要Bolla et al 1997, 1999 EORTC 22863 Pilepich et al 1997 Lawton et al 1999 RTOG 85-31 Hanks et al 2000 RTOG 92-02 显著提高总生存率和无病生存率 显著提高无病生存率 Gleason评分为 8-10的病人，总生存率显著提高 无病生存率、局部病情进展、远处转移和生化指标进展等均显著改善EORTC 22863: 研究结果EORTC 22863: 研究结果Bolla et al, N Engl J Med 1997;337:295–300 Bolla et al, 1999 presentation (Abs 266)HR 0.50; 95% CI 0.33, 0.76; p=0.001生存病例%012346789105020406080100时间 (年)放射治疗 +戈舍瑞林 3.6 mg 单纯放射治疗9070503010‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 用于放疗的辅助治疗: 结论‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 用于放疗的辅助治疗: 结论‘诺雷德’ (戈舍瑞林) 是放射治疗后的有效辅助治疗药物 可显著提高总生存率，对预后不良的病人特别有用 明显提高无病生存率 长期使用 (>2 年) 可改善病人的生存预后辅助治疗结论辅助治疗结论 对较晚期患者有意义。 早期患者是否需要？前列腺癌的激素治疗， 间歇用药还是持续用药?前列腺癌的激素治疗， 间歇用药还是持续用药?间歇治疗的理论基础间歇治疗的理论基础持续去除雄激素的治疗模式已经广为接受 用激素持续治疗模式治疗的病人中发现了激素不敏感的病例 因此提出用激素间歇治疗作为延缓激素不敏感性的一种方法 间歇治疗还可以减少持续去势治疗的副作用 有支持激素间歇疗法的证据吗?Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:203–209 Theyer & Hamilton, Urology 1998;52:353 –359激素间歇疗法: 两种假设的模式激素间歇疗法: 两种假设的模式Theyer & Hamilton, Urology 1998;52:353 –3591. 选择理论2. 适应理论雄激素间歇抑制ADCB雄激素抑制雄激素抑制期进展到雄激素不敏感 持续雄激素抑制停止治疗雄激素依赖性肿瘤细胞雄激素非依赖性肿瘤细胞nullModified from Bruchovsky et al, Endocrine-Related Cancer 1997;4(2)159 LNCaP肿瘤模型中雄激素间歇治疗与持续治疗对血清PSA抑制作用的比较PSA mRNA300200100002468进展持续 间歇去势后的时间 (周)101214161820雄激素治疗间歇持续正常N1P1N3P3P5N5进展进展进展血清 PSA(µg/L)N1P1N3P3P5N5间歇性雄激素抑制 : 临床研究间歇性雄激素抑制 : 临床研究研究 病例 (n) 治疗 停止治疗 疗程数 (月) (月) (月)Klotz et al 1986 20 2-70 7-24 4 Akakura et al 1993 7 6-9 2-11 4 Goldenberg et al 1995 57 6-11 8 2 Higano et al 1996 22 9-12 6 3 Tunn 1996 20 9 9 2 Oliver et al 1997 20 3-48 9-42 2 Theyer et al 1997 23 9 7 1 Grossfield et al 1998 47 8 8 5 Crook et al 1998 54 8 9 5 Horwich et al 1998 16 6 8 2 Bruchovsky et al 1998 51 11 10 4 Bruchovsky et al 1998* 110 9 9 1+ Bracarda et al 1998 55 7 6 3* 前瞻性研究 Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:205间歇治疗有关的问题间歇治疗方案有关的问题治疗过程中用药与停药的最佳持续时间 重新给予激素治疗的时机问题 停止整个治疗的时机问题 重新给予激素治疗应当考虑哪些诱发因素: PSA? 睾酮水平? 没有随机研究 停药后疾病可能反跳，引起严重的并发症 恢复性能力谢 谢！ 谢 谢！