结缔组织病与免疫

null结缔组织病与免疫结缔组织病与免疫一、系统性红斑狼疮一、系统性红斑狼疮null（一）病因和发病机制1．遗传因素HLA-DR2、DR3等有明显的遗传倾向MHC基因非MHC基因CR1、C1、C4或C2基因缺陷与TCR、性染色体基因相关null2．细胞凋亡与SLE自身反应性淋巴细胞凋亡受阻，导致体内自身反应性T细胞数量增加，被认为是的发病机制之一。3．内分泌激素雌激素：促进体液免疫雄激素：作用与雌激素相反，与本病负相关泌乳素：是一免疫刺激性激素，部分患才存在高泌乳素血症下丘脑-垂体-肾上腺轴功能（HPA）：功能失调null雌激素对免疫功能的影响null4．环境因素感染：细菌、病毒、支原体、衣原体等感染。物理因素：紫外线、日晒化学因素：药物等分子模拟自身抗原改变扰乱免疫调节，导致自身耐受障碍其他：心理压力、寒冷等超抗原多克隆激活和旁路激活null5．免疫因素（1）自身抗原双链DNA（dsDNA）单链DNA（ssDNA）核小体中的组蛋白Sm抗原：是一种小核糖体核蛋白核糖体蛋白（rRNP）null（2）自身抗体抗核抗体抗dsDNA和抗Sm抗体是SLE的特异性抗体（3）免疫细胞B细胞数量和活性明显增加T细胞数量减少，Ts细胞和NK功能降低null发病机制1．自身抗体的作用循环自身抗体是SLE发病的重要机制主要是ANASLE病变组织检出自身抗体有：抗dsDNA抗ssDNA抗体其他抗核抗体null2．免疫复合物的作用自身抗体与相应自身抗原结合免疫复合物（抗DNA与DNA）补体系统激活凝血系统纤溶系统中性粒细胞浸润沉积组织组织损伤沉积组织有肾小球、关节、皮肤及其他系统null3．细胞免疫的参与病变组织器官有单个核细胞浸润自身抗原T细胞直接杀伤靶细胞致敏T细胞CTLTh1细胞释放细胞因子，促进单个核细胞浸润，组织损伤null4．细胞凋亡紊乱淋巴细胞凋亡紊乱参与了SLE的发病（1）Fas基因缺陷的SLE模型鼠（2）凋亡产生核小体抗原核小体具有强免疫原性，参与病理性抗DNA抗体的产生及SLE的发病null（二）免疫学特征2．免疫细胞异常1．自身抗体抗dsDNA和抗Sm抗体有诊断特异性抗核抗体阳性率高，可作用粗筛试验Ts细胞数量和功能异常，Th2功能亢进多克隆B细胞激活巨噬细胞吞噬功能下降null3．细胞因子Th1型细胞因子（IL-2、IFN-g）减少Th2型细胞因子（ IL-4、 IL-6、 IL-10）增加二、类风湿性关节炎二、类风湿性关节炎null（一）病因1．遗传因素HLAⅡ类基因与RA发病相关，又以HLA-DR4/DR1的检出率较高。 HLA-DRb1*0102*0401*0404*0405*0408*1001*1402*0101携带这些亚型可能是具有RA发病易感性的原因 null（其中*0404代*0404、*0405、*0408三种亚型） DRb1表达与RA病情轻重的关系为：* 0401/*0401*0404/*0401*0401/*0101*0404/*0101*0401单倍体*0404单倍体nullRA的自身抗原通过分子模拟或模糊识别机制与抗原肽结合槽结合，继而被T细胞的TCR识别，激活T细胞，引发一系列的自身免疫反应。 共享表位QK/RRAA，谷氨酰胺-赖氨酸/精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸该序列为抗原肽结合槽的主要构成序列（shared epitope，SE）null非HLA基因TCR基因Ig基因TAP基因null2．感染因素病毒、细菌、支原体、螺旋体等EB病毒gp110糖蛋白及分枝杆菌65000的热休克蛋白质均与HLA-DRb1*0404等有共同氨基酸序列。 奇异变形杆菌B19病毒巨细胞病毒逆转录病毒肝炎病毒大肠埃希菌A族乙型溶血性链球菌null3．内分泌因素产后RA的活动性和发病率增加妊娠、口服避孕药可减轻严重程度。女性多见，绝经期女性发病率显著升高null（二）发病机制1．诱导RA的抗原 关节来源的抗原 ①人软骨糖蛋白39（Hcgp-39） ②Ⅱ型胶原（typeⅡcollagen，CⅡ） ③聚合素（aggrecan） null非关节来源的抗原 ①自身变性的IgG ②钙蛋白酶抑素（calpastafin） ③葡萄糖-6-磷酸异构酶 ④聚丝蛋白（filaggrin） 聚丝蛋白第306～324位氨基酸中精氨酸残基的胍氨酸化，提提供了RA患者抗聚丝蛋白抗体（AFA）识别的主要表位。 细菌、病毒等。 外源性抗原null2．T细胞RA可能是一种主要由T细胞和单核-巨噬细胞介导的疾病。RA患者滑膜的间质内有大量淋巴细胞和其他单个核细胞的浸润，常形成淋巴滤泡，其中多数为CD4＋T细胞 。nullAPCCD4＋T细胞CD4＋T细胞活化趋化并活化单核巨细胞活化破骨细胞滑膜及滑膜下组织炎症刺激内皮细胞增生形成血管翳使B细胞多克隆激活产生大量Ig形成免疫复合物沉积于关节内、外的血管壁激活补体，关节损害细胞因子null3．B细胞产生多种自身抗体高效的APC产生趋化因子等，诱导炎性细胞在关节滑膜中浸润null4．细胞因子T、B细胞产生大量的细胞因子，作用于滑膜细胞，刺激滑膜组织中的新生血管形成，滑膜细胞增殖、单核巨噬细胞浸润。TNFa、IL1刺激滑膜成纤维细胞增生诱导IL6、GM-CSF、趋化因子、MMP及前列素产生，导致滑膜增生、软骨侵蚀和全身性炎症反应的发生。nullnull5．自身抗体是针对受微生物等刺激而发生变性的IgG Fc段的自身抗体。血清中检出的多数为IgM型，关节液中则为IgG型。RF识别变性IgG，并与其形成免疫合物，通过激活补体，引起组织损伤。 RA患者RF阳性率80%，其他自身免疫病及正常人RF也有阳性。类风湿因子（RF）null其他自身抗体抗环胍氨酸肽（cyclic citrillinated peptide，CCP）抗体抗HSP抗体抗软骨抗体抗CⅡ抗体抗角蛋白抗体（anti-keratin antibody，AKA）、抗核周因子（anti-prinuclear factor，APF）抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（anti-filaggrin antibody，AFA）