自身免疫和自身免疫病

null自身免疫 与 自身免疫病自身免疫 与 自身免疫病一、概 述一、概 述null是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞的现象。自身免疫（一）概念null当自身免疫现为质和量的异常，自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞攻击自身靶细胞和组织，产生病理性改变和功能障碍，称为自身免疫病。自身免疫病刺激机体免疫系统发生免疫应答的自身物质。自身抗原null器官特异性性自身免疫病自身抗原存在于某一特定器官糖尿病、甲状腺炎非器官特异性性自身免疫病自身抗原存在的组织分布于全身SLE、类风湿性关节炎（二）分类nullnullnull6．有一定的遗传倾向；1．血清可测到高效价的自身抗体和（或）与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞；3．疾病的重叠现象；2．自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在的组织、细胞，造成相应组织器官的病理性损伤和（或）功能障碍；5．免疫抑制剂有一定疗效；（三）自身免疫病的基本特征4．多数自身免疫病常反复发作和慢性迁延；7．可复制出动物模型。二、自身免疫病的病因及发病机制二、自身免疫病的病因及发病机制null（一）遗传因素1．MHCHLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病发生关系密切。HLA-DR3重症肌无力SLE胰岛素依赖性糖尿病突眼性甲状腺肿强直性脊柱炎HLA-B272．其他基因Ig基因、T细胞受体基因、凋亡基因等有关。null1．隐蔽自身抗原释放正常情况下，与免疫细胞隔绝的自身物质称为隐蔽抗原。如眼睛葡萄膜色素等。 当外伤或手术等因素作用下，隐蔽抗原进行入血流，即可刺激免疫细胞发生免疫应答。（二）抗原因素null3．分子模拟针对外来抗原（尤其是病原微生物）的抗体与自身抗原发生交叉反应是诱发自身免疫异常的重要因素。2．自身抗原的改变在生物、理化因素作用下，机体组织成分的抗原性质改变，成为自身抗原。null4．非特异性免疫细胞刺激剂非特异性免疫细胞刺激剂可激活多个T细胞/B细胞克隆，可能包括自身反应性T、B细胞克隆。某些微生物或其产物超抗原丝裂原null（三）机体免疫功能异常1．自身反应性淋巴细胞逃避“克隆清除”由于胸腺（或骨髓）功能障碍或微环境发生改变，某些自身反应性淋巴细胞可能逃避了阴性选择，免于被“排除”，该克隆进入外周可针对相应自身抗原产生应答，引起AID。null2．T、B细胞活化信号的出现原来并无MHCⅡ类分子表达或表达很少的细胞，在某些细胞因子如IFN-g或IL-1、IL-6失衡时，出现表达或表达增多，出现T、B细胞活化信号，从而激发自身免疫反应。3．自身反应性细胞克隆脱抑制Ts细胞功能下降Th1/Th2细胞功能失调null4．Th细胞旁路激活null5．免疫缺陷免疫缺陷免疫调节功能异常自身免疫病胸腺功能不全补体成分C1q、C4基因缺陷Fas/FasL基因缺陷null（四）神经内分泌因素如女性雌激素代谢异常易发生某些自身免疫病。（五）其他年龄、性别、精神因素（如应激）、机体状态（如营养不良、创伤等）等均影响自身免疫病的发生和发展。。三、自身免疫反应 引起组织损伤的机制三、自身免疫反应 引起组织损伤的机制null1．自身抗体对细胞的溶解作用如：自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性白细胞减少症等刺激性自身抗体引起的疾病抗TSH受体的抗体，与相应受体结合后，刺激该细胞分泌大量甲状腺素，导致甲亢。CDCADCCGraves diseasenull封闭性自身抗体引起的疾病抗细胞表面受体的抗体，与相应受体结合后，抑制该受体的功能，导致相应细胞功能障碍而引起疾病。如：重症肌无力自身抗体与相应抗原结合形成的循环免疫复合物，沉积在血管壁，引起自身免疫病。如：SLE2．循环免疫复合物对组织的损伤作用nullCD8＋CTL介导细胞毒作用； CD4＋Th介导迟发型超敏反应性炎症。3．致敏T细胞对组织的损伤作用如：胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）中，CD8＋CTL杀伤胰岛b细胞四、自身免疫病的治疗原则和基本措施四、自身免疫病的治疗原则和基本措施null1．去除诱因，控制感染2．免疫抑制疗法（1）真菌代谢产物：环孢素、FK506等。（2）抗代谢药：硫唑嘌呤、环磷酰胺等（3）糖皮质激素null单克隆抗体抗CD25、抗CD3、抗CD4、抗CD8单抗抗TNF-a单抗3．特异性免疫治疗T细胞疫苗以抗原激活的T细胞克隆，输入机体以预防某些自身免疫病的发生。 可能机制：诱导特异性Ts活化。null细胞因子IL-1拮抗剂类风湿性关节炎多肽片段竞争性地结合MHC分子，阻断自身抗原与之结合。抗原封阻或清除相应的自身反应性淋巴细胞与毒素或放射性核素结合的多肽片段，杀灭自身反应性淋巴细胞。null4．对症治疗抗炎治疗替代治疗血浆治疗手术治疗五、几种最常见自身免疫病五、几种最常见自身免疫病（一）毒性弥漫性甲状腺肿（一）毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病）1．病因及发病机制（1）遗传因素家族聚集倾向易感性与HLA某些基因位点相关； 与TCR基因、TSH受体基因、Ig重链基因相关。同卵双生儿同时患病的几率为30%～80%null（2）免疫因素1）TSH受体抗体甲状腺刺激抗体 （TSAb）甲状腺生长抗体 （TGAb）甲状腺生长阻断抗体 （TGBAb）null2）抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）高滴度TgAb见于桥本甲状腺炎3）抗甲状腺微粒体/过氧化物酶抗体（TMAb/TPOAb）TMAb/TPOAb与甲状腺上皮细胞上的TPO结合甲状腺素合成减少破坏甲状腺滤泡细胞ADCC、CDC、调理吞噬甲减null（3）感染因素分子模拟（4）其他因素精神紧张或精神创伤碘MHCⅡ类分子异常表达超抗原激活自身反应性淋巴细胞约有72%GD患者检出肠炎耶尔森菌抗体性激素妊娠null2．免疫学特征（1）自身抗体：出现多克隆的自身抗体（TSAb、TGAb、TGBAb、TgAb、TMAb/TPOAb）。（3）甲状腺细胞表面表达HLA-Ⅱ类分子，甲状腺上皮细胞和球后结缔组织中ICAM-1表达增加。（4）Ts细胞免疫监视和调节功能缺陷。（2）甲状腺弥漫性肿大，组织内具有大量的淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞浸润和组织破坏。null高代谢症候群3．临床症状甲状腺肿大突眼胫前黏液性水肿null已诊断为甲状腺性甲亢的患者，如有下列1项或1项以上者，可诊断为GD： ①甲状腺肿大为弥漫性； ②有浸润性突眼； ③有胫前黏液性水肿； ④TSAb阳性； ⑤摄131I率升高；应除外TSH升高和甲状腺有结节者。 4．诊断null5．治疗（1）抗甲亢药物治疗硫脲类药物：丙硫氧嘧啶（PTU）、甲硫氧嘧啶。 咪唑类：甲巯咪唑（MMI）、卡比马唑。 PTU和MMI较常用。（2）手术治疗其机制可能是TSAb主要由浸润于甲状腺的B细胞产生，切除大部分甲状腺组织，即去除了TSAb的发源地。甲状腺次全切除null（3）放射性131I治疗131I 被甲状腺摄取，131I 释放的b射线破坏甲状腺组织。（4）免疫抑制治疗当GD伴进展性浸润性突眼时，在药物纠正甲亢的同时，需免疫抑制治疗，以抑制眼外肌和球后组织的自身免疫反应。通常首选泼尼松。（二）慢性淋巴细胞性甲状腺炎（二）慢性淋巴细胞性甲状腺炎共同点是均有相同的抗甲状腺自身抗体和异常的甲状腺功能，不同点为前者甲状腺肿大，后甲状腺萎缩。桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）萎缩性甲状腺炎（atrophic thyroiditis）null1．病因及发病机制（1）遗传因素自身免疫性甲状腺病家族史HLA-Ⅱ类基因10%～15%患者有家族史一级亲属中50%有抗自身甲状腺抗体TCR基因TSH-R基因Ig重链基因null（2）凋亡异常患者甲状腺细胞上Fas、FasL表达增强。T细胞细胞因子甲状腺细胞Fas、FasL高水平的表达甲状腺细胞凋亡null（3）免疫因素1）细胞免疫感染淋巴细胞浸润激活自身反应性T细胞破坏甲状腺滤泡细胞甲减IFN-g甲状腺细胞异常表达MHCⅡ类分子提呈抗原，起动自身免疫应答分子模拟null2）自身抗体TgAbTGBAbTMAb/TPOAb3）Ts细胞4）细胞因子3）其他IL-1bIFN-gTNFaIL-2高碘摄入感染Ts细胞遗传性缺陷Th1型细胞因子增加null2．免疫学特征（1）甲状腺弥漫性肿大，甲状腺组织间内大量淋巴细胞、浆细胞、Mf浸润；IL-1b、IFN-g、IL-2、TNF-a表达增加，甲状腺组织破坏明显，晚期甲状腺萎缩。（3）血清中存在TgAb、TMAb/TPOAb、TGBAb滴度明显升高；（4）Ts细胞功能缺陷。（2）甲状腺组织细胞MHCⅡ类分子、Fas/FasL、TRAIL、PCD5等表达增加。null3．临床症状（1）一般表现最常见的早期症状是乏力及颈部不适感多数病初无症状（2）甲状腺肿大是HT最突出的临床表现（3）甲状腺功能甲亢或甲减null（1）TgAb、TMAb/TPO-Ab高滴度的血清TgAb、TMAb/TPO-Ab可基本确诊为HT4．免疫学诊断（2）TRAb包括TSAb、TGBAb，HT患者可增高（3）甲状腺素（4）甲状腺吸131I 率检测（5）血清TSH检测null（1）替代治疗5．治疗甲状腺素片或L-T4(左甲状腺素)（2）糖皮质激素适用于亚急性起病，甲状腺迅速肿大有压迫症状或有疼痛者（3）手术治疗仅用于高度怀疑合并恶性肿瘤时。（三）1型糖尿病（三）1型糖尿病1．病因及发病机制（1）遗传因素家族聚集倾向多基因遗传病HLAHLA-DR3HLA-DR4（type 1 diabetes mellitus）nullnull（2）凋亡与1型糖尿病IFN-gCTL表面的FasL与之结合IL-1b细胞表达Fasb细胞凋亡针对b细胞的T、B细胞凋亡受阻持续破坏b细胞IL-1bTNF-aIFN-g诱生一氧化氮诱生酶产生过量一氧化氮杀伤b细胞null（3）免疫学因素1）自身抗原胰岛细胞抗原导致b细胞过度表达MHCⅠ类分子，异常表达Ⅱ类分子酪氨酸磷酸酶抗原/胰岛细胞表面抗原-512病毒感染b细胞提呈自身抗原分子模拟破坏b细胞隐蔽抗原释放null2）自身抗体①胰岛细胞抗体（ICA）②抗胰岛素抗体（IAA）③抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）高滴度ICA者，多具有糖尿病的遗传特征，预示有发病的可能。产生IAA的患者往往需要大剂量的胰岛素治疗。 GADA出现最早，被认为是本病自身免疫的始动抗原。null④抗酪氨酸磷酸酶（IA-2）抗体/抗胰岛细胞表面抗原抗体（ICA-512）⑤抗胰岛素受体抗体（IRAb）1型糖尿病患者50%以上此抗体阳性。产生此抗体的患者往往需要大剂量的胰岛素治疗。null3）细胞免疫胰岛炎胰岛中CD4＋T细胞、 CD8＋T细胞、NK细胞、B细胞、单核细胞浸润胰岛b细胞异常表达Ⅱ类分子， Ⅰ类分子过度表达（4）精神因素（5）病毒感染Th1型细胞因子如IL-2、TNF-b、IFN-g 增加； Th2型细胞因子如IL-4、IL-10等减少。 4）细胞因子风疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、脑炎病毒、流腮病毒、柯萨奇病毒、腺病毒等null2．免疫学特征（1）自身抗体（2）外周血CD8＋CTL数量明显增加（3）b 细胞Ⅰ类分子过度表达，Ⅱ类分子异常表达（4）伴发其他自身免疫病（5）“胰岛炎”（四）再生障碍性贫血（四）再生障碍性贫血1．病因及发病机制（1）遗传因素HLA-DR2（2）骨髓干细胞缺乏或缺陷骨髓CD34+细胞明显减少，CD34+细胞具有自我更新及长期培养启动能力的”类原始细胞“明显减少。nullTs功能亢进（4）免疫学异常CD8＋T细胞活性增高CD4＋/CD8＋T细胞比例倒置（3）骨髓造血微环境缺陷骨髓切片可见：毛细血管较少，血流量降低，间质水肿，造血环境病变；骨髓基质所产生的GM-CSF、IL3、G-CSF等细胞因子减少；部分可有SCF降低。null各种致病因素引起造血前体细胞凋亡的可能机制（5）AA与凋亡造血前体细胞过度凋亡④刺激机体产生异常免疫球蛋白介导造血前体细胞凋亡。 ①直接损伤造血前体细胞，引起凋亡；②通过激活T细胞表达FasL介导造血前体细胞凋亡；③刺激T细胞或骨髓微环境产生造血抑制因子如IFN-g、TNF-a等，诱导造血前体细胞Fas表达增加，发生凋亡；null（6）药物（7）化学因素大剂量引起：氮芥、环磷酰胺、6-巯基嘌呤等治疗剂量引起AA：氯霉素、保泰松、磺胺类、氯丙嗪、抗甲状腺药等苯，农药，砷、铅中毒。null常见于病毒性肝炎后。（8）感染（9）物理因素电离辐射：X线、 g 射线、放射性同位素。骨髓细胞的敏感强弱依次为：红细胞系＞粒细胞系＞巨核细胞系null2．免疫学特征（1）T细胞异常骨髓或外周血CD8＋T细胞升高，CD4＋/CD8＋细胞比值倒置。（2）淋巴细胞浸润骨髓中见T细胞浸润，为克隆性T细胞增殖。（3）干细胞减少外周血或骨髓中，CD34＋细胞比例减少。null（4）NK细胞（5）细胞因子IL-2、IFN、TNF、TGF-b等增高IL-3、IL-6、GM-CSF、EPO等正常或增高（6）HLA表型：较常见HLA-DR2阳性数量减少，活性降低（五）吉兰-巴雷综合征（五）吉兰-巴雷综合征1．病因及发病机制（1）感染空肠弯曲杆菌、HBV（2）自身免疫GBS是机体对各种病因和促发因素产生超敏反应、从而引起细胞免疫和体液免疫的紊乱。null1）细胞免疫感染ART活化（周围神经髓鞘蛋白）趋化因子T细胞进入神经内Mf 提呈抗原T细胞活化，分化为效应T细胞释放细胞因子，激活Mf，损伤髓鞘周围神经髓磷脂P2蛋白null2）体液免疫抗P2髓鞘蛋白抗体抗髓鞘磷脂蛋白抗体抗神经节苷脂抗体3）免疫分子神经内、外膜高表达HLA-DR神经束膜表达Ⅱ类分子null2．免疫学特征（1）细胞免疫Ts减少外周血和神经病变部位CD4/CD8细胞比例失调急性期外周血T细胞减少（2）体液免疫血清中可测到抗周围神经髓鞘、脊髓和神经母细胞的抗体部分患者血清补体增高脑脊液中IgG、IgA增高，出现寡克隆IgG区带null2．免疫学检测（1）CSF脑脊液蛋白细胞分离是本病特征性表现。发病3天后，逐渐升高，2～3周达高峰CSF内蛋白量CSF内细胞数大多正常，少数升高（20～30个/mm3）null（2）脑脊液鞘内IgG合成率增高IgG SYN=[（IgGCSF-IgGS/369）-（AlbCSF-AlbS/230）×IgGS/AlbS × 0.43] × 5 （mg/dl）≤3.3mg/dl1975年Tourtellotte为了更好地中枢神经IgG合成率创立了每日中枢神经IgG合成率（IgG SYN）：null（3）脑脊液免疫球蛋白指数增高正常人IgG指数为：0.5～0 .7null（4）脑脊液测到寡克隆IgG区带在CSF琼脂糖电泳中，于IgG区域范围内见到数条特殊区带，称为寡克隆IgG区带(oligoclonal bands, OB) （六）多发性硬化（六）多发性硬化1．病因及发病机制（1）遗传因素HLA-DR2（2）免疫因素髓鞘碱性蛋白（MBP）1）自身抗原髓鞘少突细胞糖蛋白（MOG）蛋白脂蛋白（PLP）髓鞘相关糖蛋白（MAG）星形细胞钙结合蛋白（S-100b）null抗MBP抗体2）自身抗体在CSF及病灶周围分离出MBP特异性T细胞3）免疫细胞IL-1、IL-6、TNF-a、IFN-g4）免疫分子PLP抗体、MOG抗体、MAG抗体nullnull（3）环境因素高纬度国家发病率较高感染及毒素感染或髓鞘成分激活免疫系统活化的免疫细胞及抗体进入CNS损伤髓鞘null2．免疫学特征（1）细胞免疫急性期病灶周围血管有CD4＋T细胞和Mf浸润，病灶边缘有活化的Th1细胞，并高表达MHCⅡ类分子和多种细胞因子CSF中T细胞亚群失调，活化的T细胞数明显增加，Ts细胞数量和功能降低，CD4＋/CD8＋升高急性期外周血Ts细胞数量减少null（2）体液免疫髓鞘内有抗MOG产生，病灶区有Ig和补体的沉积及Mf对髓索的吞噬作用（3）MS与细胞凋亡MS病灶区抗原特异性激活T细胞的凋亡，自动限制了病灶的发展。null3．免疫学检测（1）CSF常规急性期以中性粒细胞为主稳定期以淋巴细胞为主，且出现转化型淋巴细胞和浆细胞细胞数轻度增高null（2）鞘内IgG合成率升高（3）脑脊液免疫球蛋白指数升高（4）脑脊液测到寡克隆IgG区带（5）血清自身抗体抗MBP、抗MOG（七）重症肌无力（七）重症肌无力（myasthenia gravis）1．病因及发病机制（1）遗传因素HLA-DR2/DR3（2）胸腺异常80%有胸腺增生，10%～15%胸腺瘤胸腺切除术70%症状改善病毒感染胸腺异常增生使AchR的“禁株”增殖、分化null（3）自身免疫自身抗原：AchR1）自身抗体：抗AchR抗体（AchRAb）AchRAb引起MG的可能机制抗体直接封闭AchR抗体间接封闭AchR抗体与AchR结合，激活补体，导致AchR降解、破坏titin抗体Ryanodine抗体抗酪氨酸激酶受体（MuSK）抗体突触前膜抗体nullnull2）细胞免疫：外周血Th增高，Ts正常或降低3）细胞因子：外周血IFN-g 、TNF-a 、 TGF-b、IL-1、IL-6、IL-10升高null2．免疫学特征（1）自身抗体AchRAb（2）胸腺异常异常增生，并出现淋巴细胞生发中心（3）T淋巴细胞亚群外周血Th增高，Ts正常或降低（4）细胞因子AchR及亚单位的mRNA表达异常外周血IFN-g 、TNF-a 、 TGF-b、IL-1、IL-6、IL-10升高（5）基因水平其他骨骼肌受体或蛋白的mRNA及蛋白表达水平变化null1970年 Tourtellotte 建议：IgG CSF比值=IgG CSF/Alb CSF（≤0.28） 1972年Delpech和Lichtblau建议：IgG指数 1977年Tibbling对此指标进行标记化 IgG CSF/Alb CSF —————————— ≤ 0.7 IgG S/Alb S 1975年Tourtellotte为了更好地评价中枢神经IgG合成率创立了每日中枢神经IgG合成率（IgG SYN）： IgG SYN=[（IgG CSF-IgG S/369）-（Alb CSF-AlB S/230）×IgG S/AlB S × 0.43] × 5 （mg/dl）≤3.3mg/dl