2型糖尿病药物治疗的新进展

null 2型糖尿病药物治疗的新进展 2型糖尿病药物治疗的新进展南京大学医学院附属鼓楼医院 胡 云糖尿病的发病率越来越高糖尿病的发病率越来越高2002年全国营养调查 （18岁以上人口）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟李立明, 等. 中华流行病学杂志, 2005, 26: 478-484. 我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!患病率（%）Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高患病率（％） 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率中国糖尿病健康管理调查 2004 华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院 参与分析的患者 2248 例中国糖尿病健康管理调查 2006 中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者 参与分析的患者 2702 例Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45 潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5 - 7.5%>7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%< 7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%nullUKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%危险降低 (P<.0001)1%糖尿病 相关死亡心肌梗死微血管 并发症截肢或因为外周 动脉疾病死亡相对危险N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 50–54 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.null2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素 （a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰 腺脂肪肌肉肝脏 胰岛素 （β细胞） null各类药物降糖疗效Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B. 最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识 Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008 双胍类：二甲双胍双胍类：二甲双胍►优点 减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增加少 对血脂有益 减少大血管并发症(UKPDS) ►缺点 乳酸酸中毒 胃肠道反应达到50% 不耐受达到4% 禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态 null肾功能不全二甲双胍以原形 由肾脏排泄二甲双胍 在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮增敏剂类胰岛素增敏剂 通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性 改善ß细胞功能 单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小 对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益 噻唑烷二酮增敏剂类nullPPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族 与RXR合成二聚体 调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关 噻唑烷二酮类：生物效应噻唑烷二酮类：生物效应● 加速脂肪细胞分化 ● 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 ● 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位） ● TNF-a表达减少 ● 不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂 nullTZD的不良反应——水钠潴留水钠潴留水肿和体重增加 加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道 null胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 非SU胰岛素 促泌剂胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平 依靠ß细胞功能 减少糖化血红蛋白1%-2% 用量 磺脲类：1—2次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天 体重增加、过敏、低血糖磺脲类药物磺脲类药物禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病 推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药 调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制) null不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型 惰性基质 亲脂基质 亲水基质表壳剂型 不溶解表层 可渗透表层动力渗透系统 由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普通长 效制剂半衰期长； 有活性 代谢产物有效血药浓度 维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲 格列美脲 D860 格列齐特 那格列奈 格列吡脲 米格列奈 磺脲类药物的药理作用——共性磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐 分泌胰岛素去极化KATP 通道关闭通道打开Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919葡萄糖瑞格列奈瑞格列奈适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗 用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次 起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg 1-2周可见最大药效 那格列奈那格列奈D-苯丙氨酸衍生物 刺激ß细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平 餐时服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 减少低血糖风险 null α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理a糖苷酶抑制剂a糖苷酶抑制剂延迟CHO消化、吸收 餐时碳水化合物 降低糖化血红蛋白0.5%-1.0% 餐前至Tid 胃肠胀气 肝酶升高（少见） DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡口服降糖药无法避免的继发失效口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（HOMA-B） 基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值 Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443 2型糖尿病的病理生理挑战2型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少 2.受损的GIP反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少null“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In ● cre ● tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.新的治疗Incretin肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应肠促胰岛激素效应Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素 作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p ≤ 0.05。8例健康志愿者肠促胰岛激素: GLP-1和GIP肠促胰岛激素: GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制 GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 餐前及 餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素 (GLP-1)  肝糖生成胃肠道DPP-4 酶失活的 GLP-1XDPP-4 inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素 (GLP-1& GIP) 葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的胰腺失活的 GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用Beta cells Alpha cells 外周组织对 葡萄的摄取nullGLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者 胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖 胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P<0.05 2型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dLpmol/L25020015010050403020100mU/L注射时间pmol/L2015105060120180240pmol/L2015105胰岛素2.500000Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741–744–30葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Ca2+胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性 Ca2+ 通道KIRVm胰腺 ß细胞葡萄糖激酶 Km= 7-9 mMGLP-12型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱Time, minIR Insulin, mU/L180601200健康对照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L18060120 0口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱nullGLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑制胰高血糖素分泌►减缓胃排空►改善胰岛素敏感性►减少食物摄取长期影响 动物实验证明： 促进ß细胞增殖和 维持ß细胞功能null肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.肠道 GLP-1 GIP 释放无活性 GLP-1 GIP 进餐活性 GLP-1 GIPDPP-4酶 抑制剂DPP-4 酶GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟DPP-4酶抑制剂的特性DPP-4酶抑制剂的特性口服治疗 内源性的GLP-1水平随进食短暂增加 DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 ß细胞的保护/再生/恢复基于肠促胰岛激素的治疗 对实验动物胰岛细胞量的影响 1.1%基于肠促胰岛激素的治疗 对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病 对照H&E 胰岛素（I）胰高血糖素（G） I/G糖尿病 对照使用 西格列汀 处理的糖尿病小鼠 0.1%0.4%空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、 抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G） 动物实验研究结果 显示 使细胞与细胞比例正常 增加胰岛素阳性细胞数量 增加胰腺内胰岛素含量James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704nullß细胞功能随着时间推移呈进行性下降ADA/EASD 2008共识 2型糖尿病治疗图ADA/EASD 2008共识 2型糖尿病治疗流程图 Diabetes Care 2008, 31(12)正常胰岛素分泌模式正常胰岛素分泌模式早餐午餐晚餐餐时胰岛素分泌持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的50% 餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1小时出现胰岛素尖锐峰值 ；每餐剂量占全天总量的10%～ 20%符合生理的胰岛素治疗符合生理的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放 基础加餐时胰岛素 胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.各种胰岛素的药物动力学各种胰岛素的药物动力学可用的胰岛素制剂可用的胰岛素制剂null 谢 谢