0533 生殖系统发育过程和内分泌干扰物质对其影响的相关机制

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生殖系统发育过程 雄性和雌性生殖系统形态和功能的发生发展可以分为 几个阶段，胚胎阶段卵巢和睾丸驵织的适时分化对出生后 及青春期生殖系统的发育成熟有重要作用。性成熟后配于 的形成和类固醇类激素的产生均受下丘腕一垂体一性腺轴 (I-IPG)调控，所以 HI】c轴各部分的正常发育也很重要，例 如，下丘脑被认为町以调节雌性哺乳动物生殖周期，而这种 牛殖周期直到青春期才逐渐形成。生殖系统发生发展的每 个阶段都对外源性毒素非常敏感，在胚胎和胎儿发育时期， 维普资讯 http://www.cqvip.com 望 塑窒盟 堕 ie 璺璺 h 2(IO5年第6卷第l 与一些化学物质的接触不仅会对这个阶段产生影响，还有 可能对成年后的生殖功能造成损害⋯1。 1．1 胚胎的生殖系统发育 1．1．1 下丘脑和垂体 下丘脑 一垂体 一性腺轴的成熟对 胚胎时期生殖系统的发生发展起着重要作用。人的垂体有 两叶，在胚胎时期垂体前叶由外胚层口部的外翻部位形成， 又称为Rathke’s袋。垂体后叶由问脑的垂直突起构成。垂 体及邻近外胚层和神经组织的自分泌和旁分泌作用对这些 部位的早期分化起到调节作用 2。在胎儿早期，下丘脑和 垂体逐渐具有一定内分泌功能，胎儿期第5周，垂体前叶开 始分泌黄体促性腺激素(【H)和卵泡刺激素(FSH)，同时 丘脑也开始合成促性腺释放激素(G¨RH)和其他激素，当下 丘脑与垂体问的入口导管形成之后下丘脑合成的激素开始 作用于垂体，对其进行调控_2_2。在胎儿发育期，性腺也开始 分泌激素，同时与m)G轴相互作用。胎儿期第 7周到第8 周，男性睾丸间质细胞(Leydig细胞)开始分化，并在胎盘绒 毛促性腺激素的调控下分泌雄性激素，睾丸激素在体内的 最早高峰出现在胎儿期第l2周【 。胎儿期第 1O周到第 l4 周，女性开始分泌雌激素，直到第2o周才出现高峰，伴随在 下丘脑 GnRH和垂体性腺激素分泌高峰之后，继而负反馈 抑制垂体和下丘脑的激素合成，直至出生。 1．1．2 基因调节 人体内诱导未分化性腺组织发育为睾 丸的基因被称为SRY基因L4J。SRY基因使睾丸发生的分 子机制不明。除了SRY基因，其他一些重要生殖系统发育 相关基因也逐渐被人们认识。WT1(Wilms Tumor)，一个转 录调节子，在泌尿生殖系统发育早期作用于后肾的胚基组 织。sF一1(类固醇生成因子一1)，一种核受体，参与转录调 节，在男性和女性合成雄性或雌性激素的组织内均有达， 它调节睾丸滋养细胞(Sertoli细胞)中抗 mullarian激素基因 的表达[引。DAX一1是可以编码一种睾丸拮抗因子的基因， 在SRY基因表达高峰的前几天时可以在原始性腺的边缘 找到，当生殖发育障碍时，SRY和DAX一1表现为相互拮 抗[5l。人 SOX一9基因在人类胚胎性腺边缘进行转录，当 原始性腺向睾丸发育时该基因表达增强，而当原始性腺向 卵巢发育时该基因表达减低L6J。WNT一1可以调节胚胎性 腺内甾体类激素的生成_7 J。 1．2 青春期的生殖系统发育 青春期始于下丘脑开始以 特定的频率和振幅脉冲式释放 GnRHE 。GnRH的脉冲释 放导致垂体促性腺激素对 GnRH刺激的反应性增强，同时 lJH和FSH的合成增加。这些均与细胞表面肽类激素受体 识别，编码GnRH受体、促性腺激素亚单位和旁分泌因子的 基因高表达相关。对于完全成熟的女性，LH和FSH脉冲释 放的振幅和频率随月经周期而变化。青春期促性腺激素活 性升高，使得性腺分泌激素水平升高，配子成熟。 在女性，自发的卵巢促性腺激素前体释放峰值最早出 现在青春期。当雌二醇正反馈作用于 LH和 FSH的释放， 并且随着下丘脑 一垂体轴完善对这种反馈有所反应的时 候，促性腺激素分泌高峰逐渐消失。男性青春期睾九体积 明显增大，可能是睾丸间质细胞生长和睾丸内雄性激素浓 度升高共同作用，加速睾丸的发育并提高了血液中雄性激 素的水平_9_9，14 15周岁开始，口问睾酮血液浓度急剧增 加，直至达到成年水平[10]。在 LH和 FSH，局部生长因子和 细胞因子的共同调控下，睾丸进一步成熟。睾丸间质细胞 · 39 · 和滋养细胞功能的改变对精子发生起到非常重要的作用。 从胎儿时期一直处于有丝分裂静止状态的原始生殖细胞开 始分裂为精原细胞。青春期初始生精小管管腔形成，同时 睾丸滋养细胞间紧密连接形成，将朝向管腔的表面和组织 间隙分隔，形成血 一睾屏障。一般男性在 l2 16周岁，开 始精子发生过程。精子发生依赖于 FSH和睾酮的激素作 用，睾丸问质细胞的支持和旁分泌作用及睾丸滋养细胞产 生的雄性激素作用。在成熟的睾丸中，精子不断生成，生精 过程按照不同的阶段有序的排列在生精小管中。精原细胞 经过几次分裂后进入减数分裂期形成前线期精子细胞。一 段时间后，前线期精子细胞完成减数分裂，再进行有丝分 裂，成为单倍体精子细胞，进而继续分化为成熟精子。 2 内分泌干扰物质(EDCs)影响生殖系统的机制 很多外源性毒物有着干扰内分泌的作用，可能会影响 甾体类激素对生殖过程的正常调控功能。内分泌干扰物质 (EDcs)会与靶器官的雄激素和雌激素受体结合，或与雄激 素结合蛋白或雌激素结合蛋白结合。虽然环境中的化学物 质仅有微弱的激素样活性，但是它们与多种激素敏感性通 路作用，使其危险性显著增高。某些 EDCs可能在环境中 存在较少，然而，我们不是只接触一种干扰内分泌功能的物 质，更多的情况是我们要同时接触环境中的所用 EDCs。因 此，这些各种具有激动作用或是抑制作用的 EDCs通过激 素依赖的信号转导通路共同作用，对人类的生殖健康构成 威胁。 2．1 雄性激素受体(AR)介导的作用 EDCs影响和改变生 殖系统发育和功能主要通过与雄性激素受体相互作用。例 如，免克宁是一种具有 AR拈抗作用的二甲酰亚胺类抗真 菌剂。免克宁的代谢产物 Ml和 M2竞争性的抑制雄性激 素与哺乳动物AR的结合l1 ，这种化合物通过拈抗雄性激 素改变体内的基因表达，在去势未成熟的给予睾丸激素治 疗的雄性大鼠身上可以抑制雄性激素依赖组织的生长，进 一 步证实了其雄性激素拮抗作用。关于生殖发育，雄性激 素拮抗剂介导的致畸作用在受损伤雄性的后代身上也有体 现，包括类似雌性的肛门与生殖器间距，遗留的乳腺组织， 尿道下裂伴随阴茎裂开，隐睾、附睾肉芽肿及附属性腺微小 或缺失。 其他表现为AR拮抗作用的化合物包括 DDT和代谢产 物DDE，甲氧氯代谢产物 HVI~]，有机磷类杀螟硫磷等。利 谷隆是一种尿碱类除草剂，虽然只有微弱的结合AR作用， 但是可以通过其他多种机制改变和影响性别分化过程_l 。 2．2 雌激素受体(ER)介导的作用 很多杀虫剂具有类雌 激素作用并能诱发子宫增生。许多雌激素样化合物，也称 外源性雌激素，包括甲氧氯、十氯酮、辛基苯酚、壬基苯酚、 双酚A和双酚 B，植物雌激素(燃料木黄酮)、乙炔基雌二 醇、分枝杆菌毒素(玉米烯酮) ．这些化合物通过与雌激素 受体结合发挥模拟或捕抗雌激素功能的作用。 已烯雌酚除了治疗作用外，作为下扰内分泌系统的物 质，亦可以污染环境从『『li对人类的生殖能力造成威胁。乳 腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸及甲状腺的肿瘤 都是激素依赖性的，这也促使人们对职业或环境中接触的 那些被认为具有下扰内分泌作用的杀虫剂的潜在危险性进 行进一步研究。最近的研究排除了 DDT衍生物是引起生 殖系统肿瘤的高度危险性因素。然而，我们不能排除接触 维普资讯 http://www.cqvip.com · 40· 华医学研究毒志 Jo唧al 0fcllinese Me i些墅 至 堡筮 鲞箜 高水平的0，P’一DDE的影响，特别是在绝经后的 ER阳性 乳腺癌的发生上。另一方面，其他有机氯杀虫剂和三嗪类 除草剂需要进一步的深入研究，判断其是否是某些激素依 赖性肿瘤的可能病因。 另外，睾丸产生的雌激素通过与雌激素受体(ER)结合 发挥生物学作用，进而调节特定基因的转录。目前认为至 少有两种ER(ERa和EPO)。啮齿类动物的精子发生过程部 分受到雌激素的调控，包括调节生殖干细胞数目及精子细 胞的数目。雌二醇被认为是生殖细胞的必需因子，从对雄 性猴的实验数据来看，通过抑制雌二醇的生成，能导致精子 细胞停滞于成熟前状态。现在已知，很多哺乳动物包括人 在内，睾丸体细胞和生殖细胞都能产生雌激素，生殖细胞 (减数分裂期和减数分裂后期细胞)不只产生雌激素，本身 还有雌激素受体。所以，雌激素在生殖细胞发育过程中也 起到重要作用。 目前有很多关于生殖健康损害的报道中，将环境中大 量存在的激素类似物质列为重要原因。EDCs可以在生殖 系统发育的各个阶段干扰生殖系统的正常功能，并对生育 能力产生长期的不良的影响。通过实验室相关动物模型建 立，可以对几类可疑的化学物质进行评价，发现环境节中普 遍存在的化合物在日常接触的剂量下是否可以干扰正常生 殖系统功能。虽然，普遍认为脊椎动物的内分泌系统具有 一 定的同源性，所以可以干扰一种生物的化合物很可能对 其他物种也产生损害。然而，不同物种的内分泌功能的显 著差异导致对这种种属同源性及物种间的推断产生质疑。 虽然激素类物质、激素合成及激素受体具有高度的同源性， 但是特异性的激素在生殖和发育的过程中的作用相差甚 远。另外，EDCs的代谢差异也会导致物种对化合物毒性反 应的显著不同。在对 EDCs通过干扰内分泌系统进而影响 生殖系统发育和功能的研究中，由于上述这些因素，还有很 多尚未确定的Ⅱ)cs作用及其机制有待进一步明确。 【参考文献】 1 Dwivedi RS，Iannaceone PM．Effects of environmental chemicals on ear- ly development．In Reproductive and Developmental Toxicology(Korach KS，ed．)．New York：Marcel Dekker，1998，l1—46． 2 Siler Khodr TM．Fetal Hormones．In Encyclopedia of Reproduction (Knohil E and Neill JD，ed．)，New York：Academic Press，1999，2， 307—3l7． 3 Marry MS，Chapin RE，Parks LG．Development and maturation of the male reproductive system．Birth Def Res(Pt，B)，2003，68，125—136． 4 Harley VR．Goodfellow PN．The biochemical role of SRY in se)【deter- ruination，Mol Reprod Dev，1994，39，184—193． ● Parker KL。Sehell A．Gene interactions in gonadal development．Ann Rev Physiol。1999。61。417—433． 6 Wizemann TM，Pardue ML，Exploring the Biological Contributions to Human Health：Dose Sex Matter?Chapter 3，Sex Begins in the Womb． Washington，D．C．：National Academy Press，2001，45—78， 7 Uusitalo M，Heikkila M，Vainlo S．Molecular genetic studies of Wnt sig- naling in the m0u8e．Exp Cell Res，1999，253．36—348． 8 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的同时，重视其非整倍体诱发效应，减少生殖毒性及其他不良反应，降低隐性不良社会问题。 【关键词】 昆明山海棠；毒性；非整倍体；分析 【中图分类号1 R917 【文献标识码】 A 【文章编号】 1680—6115(2006)01—0040—03 昆明山海棠[Tripterygium hypoglaucum(Leve1)Hutch，简 称Trot]与雷公藤同属卫矛科植物，又名火把花、金刚藤，含 有二萜类及生物碱类等活性成分。具有抗炎、免疫抑制等 药理活性，临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节 奄 炎、红斑狼疮、银屑病，有片剂、胶囊剂等剂型，疗效良好。 作者单位：250014山东济南．山东省千佛山医院药剂科 'PHH属于有毒中药，中医认为“有大毒”，所含总生物碱是 其主要毒性成分，并显示出肯定的细胞毒性。近年来研究 发现昆明山海棠有抗生育、诱导染色体畸变、诱导细胞凋亡 等作用。通过对THH的毒性研究详细分析，较全面地评价 THH的毒性，以期引起临床重视THH的合理应用，注意保 护遗传物质免受损伤，减少相关疾病的发生，以达到安全、 有效、合理的用药原则。 维普资讯 http://www.cqvip.com