治疗充血性心力衰竭的药物

nullnull 第二十六章（Congestive Heart Failure, CHF） 治疗充血性心力衰竭的药物null正常心脏 概 述 概 述充血性心力衰竭也称为慢性心功能不全，是一种多原因多症状的“超负荷心肌病”，是多种心脏病的终末阶段。 CHF是指在有充分的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理状态。心力衰竭的病因心力衰竭的病因临 床 症 状临 床 症 状正常心脏　　　　　　左心衰心脏 慢性心衰症状慢性心衰症状动脉系统供血不足 倦怠、乏力等 肺充血 呼吸困难（劳力性哮喘、端坐呼吸） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退  静脉系统淤血 第一节 心衰的病生及药物分类 第一节 心衰的病生及药物分类功能变化： 收缩性减弱━心输出量减少 心率加快 前后负荷及心肌耗氧量增加 结构变化： 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(ECM)各种成分增多 心肌肥厚与重构(remodeling) 第一节 心衰的病生及药物分类 第一节 心衰的病生及药物分类神经内分泌变化 交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等 RAAS的激活：血管收缩、心肌肥厚等 精氨酸加压素(AVP)↑：血管收缩 内皮素(ET)↑:收缩血管和正性肌力作用。 肿瘤坏死因子(TNF-α)↑ 其他：ANP、BNP 、NO↓、肾上腺髓质素（AM）  null强心甙 第一节 心衰的病生及药物分类 第一节 心衰的病生及药物分类强心苷类 地高辛 肾素-血管紧张素系统抑制药 卡托普利、氯沙坦等 利尿药 氢氯噻嗪、呋噻米等 β受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等 其他 扩血管药 硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪 钙通道阻滞药 氨氯地平等 非苷类正性肌力药 米力农、维司力农等第二节 强心苷类 Cardiac glycosides 第二节 强心苷类 Cardiac glycosides 又称洋地黄类药物 常用的有: 地高辛(digoxin) 洋地黄毒苷(digitoxin) 西地兰(毛花苷丙) 毒毛花苷Knull定义：是一类具有强心作用的苷类化合物，由 苷元和糖结合而成，临床用于治疗心力衰竭及 某些心律失常。 第二节 强心苷类null[体内过程]药物类别 肝肠循环 给药途径t1/2洋地黄毒苷 digitoxin 长效 27 PO 5～7天地高辛 digoxin中效 6.8 PO 33～36h速效 少 iv 33h 速效 少 iv 12~19h毛花苷丙 (西地兰) 毒毛花苷K第二节 强心苷类null一、心脏 1.正性肌力作用 positive inotropic action （1）↑心肌纤维最大缩短速率，缩短收缩时间，舒张期相对延长 （2）不增加甚至降低衰竭心脏的耗氧量 （3）只增加心衰患者的心输出量 [药理作用]第二节 强心苷类 强心苷降低心肌耗氧量 强心苷降低心肌耗氧量 影响心肌耗氧量因素：心肌收缩力、心率、室壁肌张力或心室容积。心衰时：心肌收缩力↓ →心室容积扩大心率↑耗氧量↑用强心苷后（交感神经的活性降低）：收缩力↑ → 耗氧量↑心腔内残余血量↓ → 心室容积↓ → 耗氧量↓心率↓ →耗氧量↓ nullCHF→心收缩力↓心输出量↓→交感神经张力增加→外周阻力增高 应用强心苷后→心肌收缩力↑输出量↑→降低交感神经张力→外周阻力↓→心输出量↑ 对于正常人：强心苷可收缩血管，不增加心输出量。只增加心衰患者的心输出量[正性肌力机制] 细胞外细胞内Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na +Ca+Na+Na+ ↑↑强心苷正性肌力作用机制 Ca+ ↑↑[正性肌力机制] null2. 负性频率作用negative chronotropic action心衰： 心收缩力↓→心搏量↓→交感N兴奋↑，迷走N兴奋↓→心率↑ 应用强心苷后： 1.心收缩力↑→心输出量↑ →迷走N兴奋↑ →心率↓ 2.↑心肌对迷走N的敏感性。[药理作用]第二节 强心苷类null心率↓ 心脏作功↓，耗O2↓ 舒张期延长，心脏休息充分↑ 回心血量↑→心搏量↑ 冠A血液灌注时间↑， 心肌自身供血↑利于心功能恢复2. 负性频率作用[药理作用]第二节 强心苷类3. 强心苷对心肌电生理的影响3. 强心苷对心肌电生理的影响[药理作用]第二节 强心苷类二、对神经和内分泌系统作用二、对神经和内分泌系统作用交感 - 副交感神经系统： 治疗量：负性频率作用；兴奋中枢及外周迷走神经→ 心率↓； 中毒量：兴奋中枢及外周交感神经↑→各种心律失常 中毒量： 兴奋延脑极后区催吐化学感受区 → 呕吐； [药理作用]第二节 强心苷类null三、利尿作用 正性肌力作用 → 肾血流量↑ → 肾小球滤过功能↑； 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+、H2O重吸收 四、对血管的作用 直接收缩血管抑制交感神经效应→血管阻力降低， 心排血量和组织灌流↑[药理作用]第二节 强心苷类null1、慢性心功能不全：各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别. 伴有房颤和心率加快的CHF效果最好 瓣膜病，风心病，高血压，冠脉硬化，先天性心脏病引起的心衰效果较好 对有能量代谢障碍的CHF疗效较差。 对缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄、肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎、机械阻塞性心衰等引起的CHF疗效差。 [临床应用]第二节 强心苷类null2、心律失常： 心房纤颤：400-600次/分 强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓不能终止房颤发作 心房扑动：250-350次/分 强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓； 阵发性室上性心动过速：↑迷走N功能(现已少用)[临床应用]第二节 强心苷类 安全范围小；个体差异大；诱发因素多。 安全范围小；个体差异大；诱发因素多。1、胃肠道反应：最常见的早期中毒症状，恶心，呕吐，腹泻，厌食 2、CNS反应：头痛，失眠，头晕，疲乏，视觉障碍 停药指征： a 视觉障碍：视力模糊，复视 b 色觉障碍：黄视，绿视症 [不良反应]第二节 强心苷类null3、心脏毒性： (1)快速型心律失常：室早，二三联律，室速，室颤。原因是药物抑制Na+-K+-ATP酶引起迟后除极。出现最早发生率最高的是室早。 (2)缓慢性心律失常： 房室传导阻滞 与提高迷走神经兴奋性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有关。 窦性心动过缓(<60bpm) 因药物抑制窦房结降低其自律性。 第二节 强心苷类[不良反应]null1、预防： (1)注意避免诱发因素 电解质紊乱：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。 疾病因素：心肌缺氧、发烧、心肌病理状态等 肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。 (2)了解停药指征 如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少 、色视障碍等。 第二节 强心苷类[中毒的防治]null2、治疗： 及时停用强心苷 补K+：轻者口服，重者静滴； 使用抗心律失常药 频发室早、室速： 苯妥英钠、利多卡因 窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品 严重危急生命的地高辛中毒：地高辛抗体的Fab片段.与强心苷有强大选择性结合力，抗体Fab每80mg能拮抗 1mg地高辛，20min起效，80 min效应达高峰null许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度。 奎尼丁能使90%患者的地高辛血浓提高一倍，合并用药时宜酌减地高辛用量约30%～50%； 胺碘酮、维拉帕米等也能升高地高辛的血药浓度。 第二节 强心苷类[药物相互作用]null 经典给药法：全效量后再用维持量，少用 每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发生率.地高辛每日0.25mg，经4-5个t1/2达到Css。第二节 强心苷类[用法]第三节 肾素-血管紧张素系统抑制药第三节 肾素-血管紧张素系统抑制药一、ACEI Angiotensin-converting-enzyme inhibitors 卡托普利 (captopril) 依那普利 (enalapril) 雷米普利 (ramipril) 福辛普利 (fosinopril)治疗 CHF的作用机制治疗 CHF的作用机制1.抑制ACE的活性： 扩张血管，降低前后负荷 抑制醛固酮分泌，缓解循环淤血 2.抑制心肌及血管重构null3.改善血流动力学： （1）↓血管阻力，↑心排出量，增加肾血流量。 （2）阻止或逆转心肌病理性重构，改善心脏的舒张功能 4.抑制交感神经活性[临床应用][临床应用]90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率. 广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一. 三、抗醛固酮药－-螺内酯三、抗醛固酮药－-螺内酯醛固酮： 保钠排钾 ↑ 成纤维细胞增殖→心房、心室、大血管重构； ↓心肌摄取NE → 诱发冠脉痉挛和心律失常，增加猝死可能性 螺内酯（spironolacton） 与ACEI合用：↓AngⅡ及醛固酮水平→ ↓病死率、 ↓ 室性心律失常 治疗：CHF 第四节 利尿药 第四节 利尿药【作用】↑钠、水排泄→↓血容量→↓心负荷→消除 或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿 【应用】CHF 轻度：氢氯噻嗪 中度：呋塞米（PO）或氢氯噻嗪和留钾利 尿药合用 重度：呋塞米（iv） 推荐：小剂量，合用小剂量地高辛、ACEI、β 受体阻断药 【注意事项】1.剂量不宜过大；2.补钾或合用留钾利尿药第五节 β-受体阻断药第五节 β-受体阻断药是CHF的治疗学概念的一大创新性转变。推荐使用 卡维地洛(carvedilol)1.抗交感神经作用： 阻断受体，降低交感神经张力对心脏的作用 抑制RAAS，逆转心肌重构，防止AngⅡ对心脏的损害 上调β- 受体数目，改善对儿茶酚胺类物质的敏感性第五节 β-受体阻断药第五节 β-受体阻断药改善心功能与血流动力学 （双向影响） 初期使BP↓、心率↓、充盈压↑、输出量↓，加重心功能恶化； 长期纠正血流动力学变化改善心功能。 抗心律失常与抗心肌缺血： 改善心衰预后， ↓死亡率 [临床应用] [临床应用] 用于原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.治疗应从小剂量开始，与强心苷合用。 【注意事项】 观察的时间应比较长：3个月改善心功能； 治疗应从小剂量开始 应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等 严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用第六节 其他治疗CHF的药物第六节 其他治疗CHF的药物一、扩血管药 【机制】 扩V-↓ 前负荷→ → ↓肺淤血 扩A- ↓ 后负荷→ ↑ 心排出量→ ↓组织缺血等。 改善心衰症状、 ↓病死率、 ↑生命质量。 【药物】 硝酸甘油、硝酸异山梨醇：扩张静脉及冠脉，耐受性 肼屈嗪：扩张小动脉，久用可激活RAAS 硝普钠、哌唑嗪（久用效果差）：扩张小静脉和小动脉 二、钙通道阻滞药二、钙通道阻滞药短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF的治疗 长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。 最佳适应症是继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是其他药物无效的病例。三、非苷类正性肌力药 三、非苷类正性肌力药 （一）儿茶酚胺类： 多巴胺、异布帕明 、多巴酚丁胺 （二）磷酸二酯酶抑制药（PDEI）： 米力农（milrinone）、依诺昔酮（enoximone）、 维司力农（vesnarinone） null