院内感染的主要病原体及其抗菌治疗

null院内感染的主要病原体及其抗菌治疗院内感染的主要病原体及其抗菌治疗呼吸科肖伟致病微生物分类致病微生物分类细菌 bacterium (pl. bacteria) 需氧菌 aerobe 革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌 anaerobe 病毒 virus 真菌 fungus (pl. fungi) 其他 others 支原体、衣原体 Mycoplasma, Chlamydia 立克次体 Rickettsieae 螺旋体 spirochetes医院内感染的主要病原体医院内感染的主要病原体革兰氏阳性球菌——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 革兰氏阴性杆菌 肠杆菌科 非发酵阴性杆菌 真菌 MRSA感染 及其抗菌药物治疗MRSA感染 及其抗菌药物治疗MRSA (methicillin-resistant staphylococcus aureus) MRSA (methicillin-resistant staphylococcus aureus) 即耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为PBP改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下，金葡菌含有5个PBPs，其分子量及功能分别为： nullMRSA中多了一个78KD的PBP2a，这种MRSA特有的PBP2a不但与β-内酰胺类抗生素亲和力均极低，而且具有其它高亲和力的PBPs的功能。当其它高亲和力PBPs与β-内酰胺类抗生素结合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。 MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于PBP2a可被β-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类β-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。 MRSA基本特点MRSA基本特点金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1 医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1 MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1 MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1 MRSA在全球日益播散MRSA在全球日益播散摘自CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.ICU患者MRSA感染占院内金葡菌感染的比例，1995-2004** 资料来源 : NNIS系统。MRSA在全球广泛流行1MRSA在全球广泛流行11. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32. 全球MRSA菌血症的比例不断增高2我国？导致院内MRSA感染升高的危险因素导致院内MRSA感染升高的危险因素既往使用过抗生素，特别是： 氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类 长期住院 ICU患者 严重基础疾病 皮炎,如湿疹 烧伤病房患者 胰岛素依赖型糖尿病 长期腹膜透析/血液透析 静脉注射毒品1. Boyce JM. Clin Updates Infect Dis. 2003 ;6:1-6对MRSA有效的抗菌药物对MRSA有效的抗菌药物糖肽类 万古（去甲万古）霉素 替考拉宁 Oritavancin 奥他凡星 Dalbavancin 达巴凡星 Telavancin 利奈唑胺 替加环素（Tigecycline） 达托霉素（Daptomycin） 糖肽类糖肽类万古霉素 1、作用机制： 抑制细菌细胞壁粘肽合成 2、特点： ①对耐药金葡菌高度有效； ②有较强的抗厌氧菌的作用； ③血清半衰期较长（6小时），以原形自肾脏排出； ④有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容易出现肾毒性 国产同类药物为去甲万古霉素 null替考拉宁 特点： ①对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性； ②具有抗厌氧菌活性； ③良好的组织渗透性； ④90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量； ⑤良好的耐受性和安全性； ⑥灵活简单的给药（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次） null与万古霉素相比较： 1．抗菌活性比较（表）null2．药代动力学特点，替考拉宁半衰期较万古霉素明显延长，半衰期： 替考拉宁 80小时 万古霉素 6小时 3．疗效无差别； 4．毒副反应比较： ①肾毒性替考拉宁小于万古霉素，分别为28/585和58/544； ②替考拉宁不引起红人综合征； ③替考拉宁引起血小板减少的发生率高于万古 霉素 糖肽类治疗严重MRSA感染 的局限性 糖肽类治疗严重MRSA感染 的局限性潜在的毒副作用1 须胃肠外给药(无口服剂型)1 新近出现了万古霉素耐药金葡菌 (VRSA)1. Khare M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:165-77. 2. Hiramatsu K. Lancet Infect Dis. 2001;1:147-55. 3. Pfeltz RF, et al. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:273-94. 4. Nathwani D, et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:521-4.治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替代糖肽类利奈唑胺(Linezolid)利奈唑胺(Linezolid)利奈唑胺是一种合成的，全新类别的恶唑烷酮类抗菌药物。 作用机制为与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质合成。 利奈唑胺作用机制利奈唑胺作用机制Stevens DL, et al. Expert Rev Anti Infect Ther.2004;2:51-9. Norrby R. Expert Opin Pharmacother. 2001;2:293-302. 肽类产物起始因子mRNA30S & mRNAfMet-tRNA70S 起始复合物延长因子嘌呤霉素50S30S夫西地酸林可酰胺类 大环内酯类 四环素 氯霉素 氨基糖苷类 普那霉素噁唑烷酮类 终止延伸循环利奈唑胺适应症利奈唑胺适应症第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药 适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染 院内获得性肺炎 复杂性的皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染) 非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎及伴发的菌血症 推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天； 利奈唑胺的特点利奈唑胺的特点独特的抗菌作用机制 (阻止70S始动复合物形成） 与其他类抗菌药物之间没有交叉耐药性 对大多数临床重要的革兰阳性菌有效 口服生物利用度近100％ 按600mg q12h剂量给药耐受性较好肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量应用利奈唑胺应注意的问题应用利奈唑胺应注意的问题每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况 用药过程中有神经病变(周围神经和视神经)的报道 有乳酸酸中毒的报道 罕见5-羟色胺综合征 有伪膜性结肠炎的报道 尚无应用该药超过28天的疗效和安全性的报告 替加环素（Tigecycline） 替加环素（Tigecycline） 系一种新型的甘氨酰 四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素是由链霉菌产生的或半合成制取的广谱抗生素。其家族成员包括：金霉素、土霉素、四环素、多烯环素、米诺环素。 抗菌谱：革兰氏阳性和阴性细菌、部分厌氧菌、不典型病原体 抗菌机制：与细菌核糖体30S亚基在A位结合，阻止氨酰tRNA进入，阻止肽链的延伸和细菌蛋白质的合成 耐药机制：抗生素主动外排和核糖体保护替加环素（tigecycline、GAR936）替加环素（tigecycline、GAR936）替加环素是1993年惠氏公司研制的新型甘氨酰四环素类抗生素，2005年6月美国FDA批准上市。 改变了四环素类药物广泛耐药的现状 化学名：9－叔丁基甘氨酰氨基米诺环素克服耐药机制克服耐药机制C－9位叔丁基甘氨酰氨基侧链修饰使替加环素能够克服细菌对四环素耐药的两种主要机制： 长的侧链使其不能激活外排蛋白或外排蛋白不能将其排出胞外 能够识别构型改变的核糖体亚基 但对质粒编码的外排蛋白（铜绿假单胞和变形菌族）和拟杆菌属产生的四环素钝化酶产生的耐药作用仍然脆弱抗菌谱抗菌谱 需氧或兼性的革兰氏阳性细菌： 对金葡菌（MRSA和MSSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌有很高的抗菌活性，对甲氧西林、万古霉素或其它抗菌药物耐药不影响其活性 对肠球菌有极强的抗菌活性，分别是万古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍。对万古耐药不影响其活性，体外研究显示≤1mg/L的替加环素可抑制所有的VRE 对肺炎链球菌和草绿色链球菌有很好的活性，包括青霉素、四环素耐药菌株抗菌谱抗菌谱需氧或兼性的革兰氏阴性细菌： 对肠杆菌科的大肠埃希菌、肺炎克雷白、产酸克雷白、阴沟和产气肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、志贺、沙门氏菌有良好的抗菌作用，对产或不产ESBL的细菌抗菌活性相仿，对变形杆菌、粘质沙雷菌、普罗威登菌效果差 对不发酵革兰氏阴性菌效果不一，对鲍曼不动杆菌效果好，对嗜麦芽窄氏单胞菌也有效果，对洋葱伯 克菌活性差，对铜绿假单胞耐药 对流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌抗菌活性高，产β-内酰胺酶无影响 对奈瑟球菌活性强大抗菌谱抗菌谱厌氧菌：对大多数厌氧菌有效 不典型病原体： 对肺炎支原体、人型支原体活性较高，对解脲支原体活性较差 对快速生长的分支杆菌效果好，对缓慢生长的分支杆菌效果差 对衣原体有效用法用量用法用量静脉给药 首次给药100 mg IV x 1，维持剂量50 mg IV q 12h 严重的肝功能损害：100 mg IV x 1, then 25 mg IV q 12h，轻度无需调整 肾功能不全和透析患者：无须调整剂量 18岁以下者药动学尚未确立药动学药动学吸收：口服生物利用度差，静脉用药，进食对药动学无影响 分布：具有较大的稳态分布容积，可以广泛分布于全身各组织，单剂给予100mg后4h时在胆囊、肺组织和结肠的药物浓度分别为血浆38、8.6、2.1倍 代谢与排泄：多次给药时稳态时半衰期为40h，主要以原型代谢，59%经过胆道排泄，33%通过尿液排泄副作用副作用恶心和呕吐是最常见的不良作用 Vomitting (19.7%)[10.8%] Nausea (29.5%)[15.8%] Diarrhea (12.7%)[10.8%] Fever (7.1%)[9.8%] Bilirubinemia (2.3%)[0.9%] Elevated BUN (2.1%)[0.2%] Hypoproteinemia (4.5%)[3%]已完成的Ⅲ期临床试验已完成的Ⅲ期临床试验cSSSI（复杂性皮肤软组织感染）8个国家参与多中心随机对照研究， cSSSI包括伤口感染和蜂窝织炎、大脓肿、感染性溃疡和烧伤，替加还素100 mg 静脉给药，继之50 mg q 12h给药，对照组为万古霉素1gq12h，如果考虑革兰氏阴性菌感染加用氨曲南， 疗程5-14D。两组之间临床治愈率相仿，不良事件无统计学差异 cIAI（复杂性腹腔感染）两项随机、双盲、多中心研究，cIAI包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃十二指肠穿孔、肠穿孔、腹腔脓肿、腹膜炎，替加还素100 mg 静脉给药，继之50 mg q 12h给药，对照组为亚胺培南-西司他丁500mgq6h给药，疗程5-14D。两组之间临床治愈率无差异。关于替加环素的小结关于替加环素的小结结构特性克服了四环素类药物的两种主要的耐药机制的作用，改变了四环素类药物的广泛耐药的现状 广泛的组织分布容积和长半衰期使其具有出色的药动学特性 对革兰氏阳性细菌特别是MRSA、PRSP和VRE有极好的抗菌活性，万古霉素耐药不影响其活性 对革兰氏阴性细菌特别是产ESBL的肠杆菌科和广泛耐药的不动杆菌有良好的抗菌活性 对厌氧菌和不典型病原体也具有良好的抗菌活性 可以覆盖临床绝大多数病原菌的感染，可作为治疗严重感染的经验用药的选择之一肠杆菌科细菌感染 及其抗菌治疗肠杆菌科细菌感染 及其抗菌治疗肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌埃希菌属：大肠埃希菌 Escherichia coli 克雷伯菌属：肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae 肠杆菌属：阴沟肠杆菌 Enterobacter cloacae、 产气肠杆菌E. aerogenes 沙雷菌属：粘质沙雷菌Serratia marcescens 变形杆菌属：奇异变形杆菌Proteus mirabilis 摩根菌属： 摩根摩根菌Morganella morganii 枸橼酸杆菌属：弗劳地枸橼酸杆菌Citrobacter freundii 沙门菌属：伤寒沙门菌Salmonella typhi 志贺菌属：福氏志贺菌属Shigella flexneri 肠杆菌科细菌的特点肠杆菌科细菌的特点 产生重要的耐药酶 超广谱 β－内酰胺酶 (ESBLs) 头孢菌素酶（ AmpC）产生ESBLs细菌感染抗菌药物选用 产生ESBLs细菌感染抗菌药物选用 主要存在于大肠埃希氏菌和肺炎克雷白杆菌中，传统认为产AmpC酶为主的肠杆菌属中ESBLs也不少产生，在阴沟肠杆菌中检出率达23.6%。 null1.碳青霉烯类； 2.头霉素； 3. β –内酰胺类抗生素/酶抑制剂，其中 哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦 活性较好； 4.根据药敏选择β –内酰胺以外的抗生素； 5.有争议的药物：美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）在1999年和2001年的标准中2次指出：产ESBLs细菌即使体外表现对第三、四代头孢菌素敏感也要视为耐药。但近期确有报道，头孢吡肟治疗体外对其敏感的产ESBLs细菌感染，可以获得满意疗效。 替加环素 产AmpC酶细菌抗菌药物的选用产AmpC酶细菌抗菌药物的选用主要为阴沟肠杆菌，其它有不动杆菌属及铜绿假单孢菌等。 1.第四代头孢菌素； 2.碳青霉烯； 3. β –内酰胺类抗菌药物也是一种可能有效的途径。同时产AmpC和ESBLs的阴沟肠杆菌仅对碳青霉烯敏感。 4.替加环素 null 糖非发酵阴性杆菌感染 及其抗菌治疗 Non-fermenting GNB (non-fermenters) 何谓非发酵革兰阴性杆菌何谓非发酵革兰阴性杆菌 非发酵革兰阴性杆菌（nonfermentatice gram negative bacilli, NFGNB）指不发酵葡萄糖、无动力、生长要求很低、毒力各异的需氧或兼性厌氧的革兰阴性杆菌。 非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学在临床标本检出的革兰阴性杆菌中，非发酵菌所占比例已从二、三十年前的10％上升至目前的三分之一 与人类感染有关的非发酵菌约有20余个属，至少有97个菌种及未定名细菌。 主要分布于自然界，如水、土壤、植物、动物和医院环境中，可污染医疗器械甚至消毒液体引起医院感染。 非发酵菌的耐药性要明显超过肠杆菌科细菌。由于经济和医疗发展水平不平衡，耐药性存在较大地区差异糖非发酵菌 分类糖非发酵菌 分类假单胞菌属 铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa 不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumannii 窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia 产碱杆菌属 粪产碱杆菌 Alcaligenes faecalis 伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌 Burkholderia cepacia 黄杆菌属(金黄杆菌属) 脑膜败血黄杆菌 Flavobacterium meningosepticum （脑膜败血金黄杆菌 Chryseobacterium meningosepticum ）非发酵革兰阴性杆菌病原学：铜绿假单胞菌非发酵革兰阴性杆菌病原学：铜绿假单胞菌是NFGNB中毒力最强者。 PA广泛存在于自然界，各种物品包括诊疗器械都可以分离到。 PA的许多细胞和细胞外产物具有毒力，主要有菌毛、粘液外多糖、内毒素、外毒素、蛋白酶、溶血素和绿脓素等。 PA菌毛的分子序列，其作为配体或称粘附素很容易与宿主细胞粘附受体结合。 培养要求很低，临床患者标本分离到PA，必须除外污染；而非无菌部位标本的分离菌株尚应结合定量或半定量培养以及临床病情进一步评价其临床意义。 非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学不动杆菌 鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii） 洛菲不动杆菌（Acinetobacter lwoffii，曾称多形模仿菌） 溶血不动杆菌（Acinetobacter hemolyticus） 醋酸钙不动杆菌（Acinetobater antratus，曾称硝酸盐阴性杆菌） …… 非发酵革兰阴性杆菌病原学:不动杆菌非发酵革兰阴性杆菌病原学:不动杆菌是仅次于PA居第二位的NFGNB，也是许多动物和人的正常菌群组成部分。 不动杆菌是一种少见病原菌，其感染仅见于免疫抑制和严重丧失能力的宿主， 有时可引起ICU内的暴发流行。血流感染和呼吸道感染的结局与基础疾病和感染严重程度的相关性胜过菌株类型或抗生素治疗的合理性。 医院内分离到本菌不一定具有临床意义，相反社区获得性不动杆菌肺炎常呈暴发性经过和感染相关的高病死率 不动杆菌在平板上生长的菌落不动杆菌在平板上生长的菌落非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia） 曾被称为洋葱假单胞菌 一般是不致病的，甚至临床意外将被本菌污染的液体直接注射给免疫健全病人仅引起一过性发热或定植。 在烧伤动物模型也证明本菌毒力远不及PA，但在免疫抑制宿主本菌可引起严重感染。 在肺囊性纤维化患者的分离株能产生细胞外卵磷脂酶（磷脂酶C），可能是一种重要的毒力因子。也有报道本菌尚能产生酚嗪色素（phenazine pigments），而PA色素体外能抑制淋巴细胞增殖，洋葱伯克霍尔德菌所产生的此种色素是否具有细胞免疫抑制作用缺少研究。 非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学嗜麦芽窄食单胞菌 （Stenotrophomonas maltophilia） 嗜麦芽假单胞菌，后来根据DNA-rRNA杂交、DNA鸟嘌呤加胞嘧啶含量、细胞脂肪酸组成，比较酶学、生长参数和生态，将其划归黄单胞菌属 ，但是它具有偏端丛毛样鞭毛、缺少黄色芳香多烯色素、对植物有致病性以及在37℃下生长等特性，显然区别于黄单胞菌，而归入窄食单胞菌属。非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学嗜麦芽窄食单胞菌 （Stenotrophomonas maltophilia） 它对人的致病性尚不清楚。在鼠的烧伤模型以浓度3×107cfu/ml的本菌与其共同孵育不能形成确定的致命性感染，而在PA只要2×102cfu/ml细菌便使所有动物引起致死性感染。但是无论如何在免疫抑制宿主本菌可以引起严重感染。多数菌株包括临床分离株能产蛋白水解酶和弹力蛋白酶，类似PA，可能代表了它的毒力因子非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学产碱杆菌属（Alcaligenes spp） 在种系发生和生化上与包特菌属非常接近。 不分解糖，包括粪产碱杆菌、皮乔特产碱杆菌、木糖氧化产碱杆菌亚种脱鞘产碱杆菌； 分解糖，主要是木糖氧化另一亚种即木糖氧化产碱杆菌（过去称脱鞘产碱杆菌亚种）。 不分解糖产碱杆菌很少是人类致病的病原体，而木糖氧化产碱杆菌可引起人类感染，主要见于医院败血症。 非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学黄杆菌属（Flavobactezium spp） 具有医学意义的有A、B、C、D 4组细菌。 A组包括脑膜败血黄杆菌（2个基因组和4个血清组）以及美国CDC分组的IIb； B组有芳香杆菌； C组包括嗜温黄杆菌等5种，最近又有若干新种。 D组即CDC IIf和IIj组，现又有新种Weeksella。非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学黄杆菌属（Flavobactezium spp） 广泛存在于自然界包括医院的土壤、植物、食品填料和水源中，亦常在人体分离到。 临床意义不清楚。偶有成人败血症和气雾吸入多粘菌素B后出现呼吸道定植或感染，亦有黄杆菌新生儿脑膜炎和医院内小规模流行的报道。 糖非发酵菌的重要性 糖非发酵菌的重要性 糖非发酵菌的临床分离率上升明显 糖非发酵菌耐药性高 对许多抗菌药物天然耐药 对原有效药物的耐药性上升迅速 出现泛耐药菌株 Pan-resistant 临床治疗困难、病死率高Percentage of non-fermenters in Gram-negative bacilli in Shanghai hospitals (Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)Percentage of non-fermenters in Gram-negative bacilli in Shanghai hospitals (Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)YearNo of strainsPercentage of S. maltophilia in non-fermenters in Shanghai hospitals (Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)Percentage of S. maltophilia in non-fermenters in Shanghai hospitals (Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)YearNo of strainsHigh incidence of non-fermenters in Gram-negative bacilliHigh incidence of non-fermenters in Gram-negative bacilli45% (6686/15244) of GNB were non-fermenters in CHINET (Resistance surveillance network in China) surveillance program in China in 2005 (汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289) Non-fermenters increased from 41% in 1999 to 48% in 2001 in ICU clinical isolates of GNB in NPRS (Nosocomial Pathogens Resistance Surveillance) study program in China (王辉, 陈民钧. 中华医学杂志 2003; 83:385)Resistance profile of 6123 strains of non-fermenters against 8 antimicrobials in CHINET in 2005 (汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289-95)Resistance profile of 6123 strains of non-fermenters against 8 antimicrobials in CHINET in 2005 (汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289-95)Trends in antimicrobial susceptibility rates among 4450 strains of non-fermenters isolated from ICU in China(%) (王辉, 陈民钧. 中华医学杂志 2003; 83:385)Trends in antimicrobial susceptibility rates among 4450 strains of non-fermenters isolated from ICU in China(%) (王辉, 陈民钧. 中华医学杂志 2003; 83:385)null铜绿假单孢菌 的耐药性及其感染抗菌治疗 上海地区铜绿假单胞菌对抗菌药耐药率的变迁上海地区铜绿假单胞菌对抗菌药耐药率的变迁铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择青霉素类： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟 酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-三唑巴坦 替卡西林-克拉维酸 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 氟喹诺酮类：环丙沙星 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素铜绿假单胞菌感染治疗原则 铜绿假单胞菌感染治疗原则 剂量足 high dosage 疗程足 long treatment course 联合 combination β-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大 β-内酰胺药物+β-内酰胺药物：可诱导β-内酰胺酶产生 β-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高， 抑制biofilm泛耐药铜绿假单胞菌的耐药机制泛耐药铜绿假单胞菌的耐药机制多种耐药机制共同参与 产酶 碳青霉烯酶（Carbapenemase) ESBL，AmpC 膜蛋白丢失（porin loss） 主动外排（active efflux） 靶位改变 PBPs泛耐药铜绿假单胞菌感染泛耐药铜绿假单胞菌感染常见感染 VAP：ventilation-associated pneumonia 术后腹腔感染 ICU重症病人等 治疗 多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）： 肾毒性、神经系统不良反应 下述抗菌药大剂量联合？ 头孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－三唑巴坦 磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平 新药研发？ 合用丙球？多粘菌素类 Polymyxins多粘菌素类 Polymyxins主要品种：多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（粘菌素，colistin） 药效学 对GNB包括非发酵菌具良好抗菌活性，GPC对其耐药 多粘菌素B优于多粘菌素E 药动学： 主要由肾脏排出，t1/2 6h 不良反应：肾毒性22％（多粘菌素B较E明显）， 神经毒性 用法：每日多粘菌素B 1.5~2.5 mg/kg, 多粘菌素E 2.5~5 mg/kg（每日100~150mg），静脉滴注null不动杆菌属细菌 的耐药性及其感染的抗菌治疗2005年中国不动杆菌属对抗菌药的耐药性 (CHINET结果。 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289)2005年中国不动杆菌属对抗菌药的耐药性 (CHINET结果。 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289)不动杆菌感染的抗菌药物选择 不动杆菌感染的抗菌药物选择 青霉素类： 哌拉西林 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮 头孢吡肟 酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦 氨苄西林-舒巴坦 哌拉西林-三唑巴坦 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 帕尼培南等 氟喹诺酮类：环丙沙星 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素 甘氨酰四环素类：替加环素Outbreak of carbapenem-resistant A. baumannii in Beijing and Guangzhou (王辉等. 中华检验医学杂志 2005; 28: 636)Outbreak of carbapenem-resistant A. baumannii in Beijing and Guangzhou (王辉等. 中华检验医学杂志 2005; 28: 636)MDR-AB, resistant to 3 of the following 5 drugs: Pip/TAZ, CAZ, Sul/CFP, Gen, Cip, Imi 5% in 1995 → 67% in 2002 in BJ 20% in 1998 → 57% in 2002 in GZ 90%(35/39) strains produce OXA-23 carbapenemase PFGE results indicated resistance colonies spread in each of 4 hospitals, mainly in patients with VAP and surgical infectionsLane 1-3, 5, 8, 11-16 PFGE type A, indicating same colonyOutbreak of COS-AB in Shanghai (杨莉等. 中华医学杂志 2006; 86: 592)Outbreak of COS-AB in Shanghai (杨莉等. 中华医学杂志 2006; 86: 592)Outbreak of COS-AB (colistin-only-sensitive A. baumannii) in some hospitals PFGE type B strains caused outbreak of COS-AB in burn ward in a Shanghai hospital PFGE type A strains of COS-AB spread in surgical wards Lane 5-10, 13-14, PFGE type A Lane 3-4, 12, PFGE type B泛耐药不动杆菌感染泛耐药不动杆菌感染常见感染及治疗 与泛耐药铜绿假单胞菌相仿 不同之处 四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用 甘氨酰环素类(glycylclines)药物替加环素tigecycline作用强于四环素类null嗜麦芽窄食单孢菌 的耐药性及其感染的抗菌治疗2005年中国嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药的耐药性 (CHINET结果。 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289)2005年中国嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药的耐药性 (CHINET结果。 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289)嗜麦芽窄食单胞菌感染 抗菌药物选择 嗜麦芽窄食单胞菌感染 抗菌药物选择 复方磺胺甲噁唑（SMZco） β 内酰胺酶抑制剂合剂 头孢哌酮-舒巴坦 替卡西林-克拉维酸 哌拉西林-三唑巴坦 环丙沙星 阿米卡星（敏感率低） 替加环素null 抗菌药物使用中的 两个理论问题null一、时间依赖抗菌素 与T＞MICnullT ＞ MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。 T ＞ MIC可有两种表示方法： ①血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间； ②血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。 血清浓度大于 MIC时间(T>MIC)血清浓度大于 MIC时间(T>MIC) 大于 MIC : 杀菌率接近恒定，与药物浓度无关 达到MIC值后开始呈杀菌作用 低于 MIC : 药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长抗生素浓度时间MICT> MIC = 血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达T> MIC 血清 PK/PD 与MIC (敏感性)的相关性T> MIC 血清 PK/PD 与MIC (敏感性)的相关性null假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的T›MIC为4/8*100%=50% .研究表明β-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过50~60% 用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的T›MIC值达到了40~50%，，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到60~70% ，则认为其疗效是很满意的。二、抗菌药物防突变浓度理论与抗菌药物给药方案的考虑 二、抗菌药物防突变浓度理论与抗菌药物给药方案的考虑 抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗 防突变浓度（mutant prevention concentration MPC）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度； 突变选择窗（mutant selection window MSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗； null抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。MPC的理论依据MPC的理论依据细菌产生耐药必须满足两个条件： （1）耐药突变株的产生 （2）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。null 目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增； 如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPC时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株 出现的可能性极小。 MPC正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。 null传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC 时,耐药突变菌株易被诱导产生,从而导致细菌耐药; MSW理论：只有药物浓度高于MIC 并低于MPC时,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。 这种区别是非常重要的,因为传统的超过MIC 的药物推荐治疗剂量,很可能使药物浓度落在MSW 内,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC 的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集,因它可使整个病原菌群增强,同时相对地增加了耐药突变菌株数量,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。 MSW理论与传统的药效理论null MPC和MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株富集扩增“，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低MPC、窄MSW）、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSW，从而减少耐药突变株富集扩增的机率，减少耐药。 基于MSW的治疗策略基于MSW的治疗策略缩小MSW ①缩短血浆(或组织、器官) 药物浓度在MSW中的时间。 ②减少MPC 和MIC 的差距 ③抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时 药物联合应用关闭MSW 当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭MSW的途径，即使这些药物各自都有非常高的MPC 。 新氟喹诺酮类药物与MPC和MSWCIP=ciprofloxacin; LEV=levofloxacin; MOX=moxafloxacin; GAT=gatifloxacin; Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998; abstract F-87. Turrnidge. Drugs 1999;38(supp 2):29.新氟喹诺酮类药物与MPC和MSWnull 譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点可使MSW明显缩小，减少耐药突变株的产生： （1）有较强的杀灭突变菌株的活性，具有较低的MPC； （2）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可提高对野生敏感菌的MIC，缩小选择窗； （3）同时对拓扑异构酶II、IV 产生抑制 作用，所以其耐药性的发展缓慢。 null 根据抗菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，同时提高患者的顺应性并减轻患者的医疗负担。 nullMany thanks