重型颅脑损伤后继发脑损伤的研究进展

国外医学神经病学神经外科学分册 双刃� 年 第 � 卷 第 ! 期 重型颅脑损伤后继发脑损伤的研究进展 四川大学华西 医院神经外科 ∀#! 以科∃% 徐学君 高 山 综述 游 潮 审校 摘 要 & 近几年 , 继发性脑损伤在重型颅脑损伤病人伤后病程中的作用越来越受到重视 , 开展了广泛的研究。 目前 认为 &脑灌注压不足 、颅内高压 、脑氧代谢率降低 、脑血流量下降以及失控性炎症反应等是严重创伤后发生继发性 脑损伤的重要机制。 相互之间平衡关系的调节是预防和治疗继发性脑损伤的关键 。 颅脑损伤后继发性脑损伤病 理生理的研究 , 对预防颅脑损伤病人的继发性脑损伤和提高疗效具有重要意义 。 关键词 & 重型 ∋ 颅脑损伤 ∋ 继发性 ∋脑损伤 我国每年因外 伤致死者约 !( 万人 , 伤 数百万 人 , 且随着社会的发展而逐渐增加 。 在美国 , 颅脑损 伤是其主要的致死原 因 , 每年外伤致死 的 ) 万人 中 , 约 ∗( +是由于头部外伤所造成 , 而且数 以万计 的颅脑损伤病人长期生活在残疾状况下 , 继发性脑 损伤 ∀,−. % , 特别是颅内高压和缺氧对创伤病人 的影 响已引起许多学者和临床医生的重视 。 如何保护颅 脑损伤病人的继发性脑损伤 , 是一个需 不断深人探 讨的课题。 ! 脑灌注压和颅内高压 自 #( 年代起 ,颅 内压的监测就开始应用于重型 颅脑损伤病人中 , 以此做为衡量全脑缺血 的一个指 标 。 在 昏迷病人中 , 早期脑缺血的监测对避免继发 性脑损伤非 常重要 /’〕。 尸 检 的神经病理学 检查证 明 , 重型颅脑损伤患者中 0( + 左右可发现脑缺血 的 证据川 。 目前 , 外伤后颅内高压的处理亦主要依据 .1 2和 122 的监测做为临床用药的依据 。 最近 , 通过 颈静脉球血氧定量法或直接测量组织氧分压来监测 脑的氧饱和度已应用于临床 。 3 45 6 78 6嗯等 /9: 试验研 究表明 , 如果 122 的基础值低于 ; ( !!刀五< = , 多巴胺的 使用在降低 .1 2 和提高 >7 ? 、,≅Α ? 方 面 , 比 122 基础值高于 印训!们 = 更有效。 用甘露醇治疗颅脑损伤 病人 , 虽然提高 了 122 , 同时亦降低 了 .1 2 , 但不能影 响 >7 & 和 ,≅Α ? , 且 这 种 病 人 的 122 值 常 大 于#( Β < = ∋人为过度通气使 2仇 分压降到 Χ∃ ∃∃Δ 泪 = , 从而使 .1 2和 122 值保持正常 , 但却明显 的降低 了 脑的氧饱和度 。 在加利福利亚大学 , 几组试验病人 在颅脑损伤后前 � 一 ; 天使 122 升 高达 0( .4∃4 < = , 结 果 , 重型颅脑损伤后弥漫性脑肿胀的持续时间更长 、 更重 。 所 以 , 122 Ε 印!朋.< = 是保证充足的脑氧饱和 度的一个关键 因素 , 但任 何进一步提高 122 的手 段 , 却并不能使氧饱和度相应升高 。 最近有学者认为 , 重 型颅脑损伤后 122 和 .1 2 的处理是相互矛盾 的 , 其中 122 对脑继发性损伤的 影响比任何情况下潜在 的颅内高压 的影响更大 /’: 。 然而 Φ3 3∃ 等/�: 的研究强 调 , 在 重型颅脑损伤病人 中 , 颅内压的升高是神经废损加重的主要危险因素 。 当 Γ即 蕊 #( !∃∃∃∃∃< = 时 , 如果不很好 的控制 颅内高压 ∀.1 2 Ε Η( 4 砚旧= % , 则脑的继发性损伤根本不能得到 控制 , 相反 , 如果 .1 2 控制在 Η( Δ Δ < = 以下 , 则 病人 的神经毁损情况明显减轻 , 故他们认为在 122 和 .1 2 中 , .1 2 的高低是继发性脑损伤发生与否的一个 重要指标 。 3 4 76 )Ι6 笔等图则认为原发性脑损伤后保 持 122 Ε 团Δ Δ < = , 对提高病人 的愈后起 了非常关键 的作 用 。 在 .1 2 治 疗 期 间 , 如 果 治疗前 122 ϑ Κ( !!卫刀<= , 则 122 的变化与脉搏指数 的颈静脉 氧饱 和度 的变化一致 。 如果治疗前 1>> Ε Κ Δ Δ < = , 则脉 搏指数和颈静脉的氧饱和度不 随 122 的升高而变 化 。 同时 , 他们认为 1Λ 对早期诊断 .1 2增高非常有 帮助 , 1Λ 片上环池 的改变是非 常具有说服力 的指 标 , 其它的如中线移位 、颅内血肿 、无光反应瞳孔亦 是 .1 2 的危险因素 。 Η 过度通气与脑代谢 许多年来 , 过度通气的应用 , 曾被认为是重型颅 收稿日期 & Η ∀Μ犯 一 (! 一 !Κ∋ 修回 日期 & Η加Η 一 !Η 一 !Ν 作者简介 &徐学君∀!肠0 一 % ,男 , 四川仁寿人 , 副主任医师 , 在读博士 , 研究方向为脑肿瘤和颅脑损伤 。 脑损伤病人治疗的一个转折点 。 在美国 ΗΚ Κ 个医学 中心 , 特别是脑外伤 中心的调查 中 , 有 Ν� + 的医疗 中心曾应用过 度通气来治疗颅 内高压的大多数病 人 。 然而严格的对照研究发现 , 过度通气不能使脑 外伤的死亡率和病残率下降 , 甚至反而升高 。 最近 许多学者关心 , 过度通气治疗会产生脑血流量下降 , 从而产生脑栓塞 , 特别是在颅脑外伤后的几小时内 , 其机理是 , 过度通气使脑血管收缩而降低颅内压 ,这 就不可避免使 1−Ο 随之下降 。 如果脑血管床 自动 调节能力完整 , 291仇 每下降 ( Π !� Θ29 , 1−Ο 约下 降 � + 。 由于脑外伤后早期 1−Ο多 已显著下 降 , 此 时 再 给予人为过度 通气 , 有 可能导致脑 缺血梗死〔# : Ρ5 )5 4罗)【Κ〕的研究则认为 &颅脑外伤后早期的 、短暂 的 、适度的过度通气并不影响全脑的代谢 , 这样 , 也 不可能引起进一步的神经损伤。 如果颈静脉氧饱和 度 ∀,≅心 %反映 了脑组织氧的供应和氧代谢率∀1Σ ΤΥ Χ %之间的平衡 , 动脉血氧饱和度 、血红蛋 白浓度 血红蛋白氧离曲线保持一致 , 那么任何干扰脑组织 氧代谢或者使氧的供应不 足 , 均会导致 �≅心 的下 降。 伽互苗。 等/�: 研究认为 & 当 �≅心 % Κ∗ + 时 , 严重 脑外伤病人的脑血流量明显增加 , 脑的氧代谢明显 降低 , 且 其 愈 后 中 , 死 亡 和 植 物 生 存状 态 者 占 ;Ν Π 0 + , 重残占 Η∗ Π # + 。 这与 ,≅哒 维持在 ∗( + 左 右的患者比 , 预后明显差了 。 Σ6 4?6 ∃等/(: 实验表 明 &严重颅脑损伤后脑组织 中乳酸明显升高是一种普通现象 。 给予高浓度氧吸 人 ,使氧分压升高到远远大于血氧饱和度所需的水 平 , 则明显的提高了脑组织的氧供 , 在重型颅脑损伤 的早期阶段 , 吸人高浓度氧后 ,脑组织中升高的乳酸 水平逐渐降低 , 这说明脑组织的无氧代谢转化成了 有氧代谢 。 外伤后脑损伤的动物试验研究表 明 , 脑 外伤后 , 由于兴奋性氨基酸的释放 , 促使细胞的离子 大量流失 ,从而导致细胞的机械性损伤 , 这是一种可 逆性损伤【‘(: 。 这种短暂的离子失衡加速 了糖 的利 用 , 从而加速离子的主动作用功能 , 使离子的体内平 衡得以恢复 。 同时表明 , 脑的糖酵解是脑损伤后离 子和神经化学链锁过程中的一种病理生理反应 , 这 对于脑细胞的活力 , 继发性损伤的脆弱性 , 以及受损 区细胞 的功 能 性 能具有重 要 的作 用 。 − 6笔�4 65 ς6) 等〔’‘」用荧光胶氧核糖正电子发射断层扫描法 ∀ΟΡ Ω 一 2Ξ Λ %检测了 ΗΝ 例重型脑损伤的病人 , 从而决定脑 糖酵解的特征 以及其发生率 。 结果表明 , 外伤性脑 损伤的代谢状 况根据糖和氧代谢的不 同而不 同。 ΟΡ Ω 一 2Ξ Λ 的使用证实 , 重型颅脑损伤后 , 损伤局部 和全脑均有糖酵解的发生 , 表明糖酵解是脑外伤后 脑细胞病理生理变化的一个基本过程 。 � 脑灌注压与脑血流 脑血液循环障碍是颅脑损伤病情发展的主要病 理生理基础之一 , 在继发性脑损伤中起着重要作用 。 近来发现 , 颅脑损伤后存在脑缺血和脑充血两个过 程 , 脑循环状态主要决定于脑血管阻力 , 而与脑灌注 压关系不大。 对重型颅脑损伤病人来说 , 继发性脑 缺血导致的继发性脑损伤是影响病人预后和结果的 主要原因之一〔’Η〕。 越来越多的临床和实践证实 , 伤 后第一天 1−Ο可降到正常值的一半以下 , 接近形成 脑梗死的闭值 ∀Η (耐 Π Δ54 一 ’Π !(( 0 一 ’脑组织 % , 外伤越重 , 下降越明显 , 在脑挫伤灶和颅内血肿附近可能更 低 。 近年 的研究发现 , 伤后血 中儿茶酚胺大幅度升 高 , 白细胞和血小板等在受损的毛细血管中聚集并释 放血管活性物质 , 使脑血管床阻力增加山!。 凡朋6 ) 等/∃’〕了 !∗Ν 例重型颅脑损伤病人 , 1“ 评分均 ϑ Κ , 平 均 .12 二 �Π #∃ς 、 , ΣΨ −2 Ζ !; Π; Θ29 , 1Ο2 Ζ !! Π 肠Θ∃、。 该组 ;( + 的病人在治疗过程 中需用药物 提高血压 , 液体人量 叹洲〕土 ;! , 玉3∃ Π ς 一 ’ , 出量 , 旧〕士 《刀Δ ∃ Π ς 一 ’。 其中 1‘万 二 � 的病人死亡率 ∗Η + , ∀Μ 泛 二 Κ 的病人死亡率 !Η + , 总死亡率 Η0 + 。 存活的病人约 Ν( +生存 质量满意 , 仅 Η+ 的病人植物生存 , 明显优 于以往的结果 。 在重型颅脑损伤死亡的病人中 , � + 一卯+的病人脑组织组织病理学检查表明有明显缺 血性损伤〔巧〕。 在动物模型和人的试验研究表 明 , 脑 血流的急剧下降是导致脑缺血的主要原因 , 在重型颅 脑损伤的早期 , 脑血流量下降下 �∗ + 左右 , 在有脑肿 胀和硬膜下血肿的患者 , 脑血流量下降则更甚〔’#】。 ; 失控性炎症反应 近几年 , 脑内炎性损伤在脑创伤后继发性脑损伤 发病中的作用受到重视 。 炎症反应是创伤后机体的 早期变化之一 。 适度的炎症反应对机体具有保护作 用 , 但过度的炎症反应则是严重创伤后发生多种并发 症的重要机制 。 Φ5 94= 等/’Κ〕的研究初步揭示了创伤后 组织巨噬细胞表面内毒素相关受体∀众无Ρ !; 和 肠[ Τ [ Θ6 受体 %的不同变化规律 , 及其在介导创伤感染后 炎症反应失控发生发展中的作用 , 为后续的受体水平 探寻拮抗过度炎症反应提供了新思路 , 并且在 −Ψ: 卫∴ 1 小鼠的脑组织中发现 � 个与创伤早期炎症反应相 关的 新基 因片段 , 均 已在 诀址删应 注册∀−Σ !Ν !( 以% , −Σ !Ν !佣∃% 并已成功获得 Η 个新基因片断对应的全长 国外医学神经病学神经外科学分册 Η∀Μ% � 年 第 �( 卷 第 ! 期 Γ Ρ ]Ψ 。 ⊥8 9∃ 64 等汇’Ν〕研究表明 , 脑创伤后伤侧脑组织 明显脑水肿 , 大量外周血 中性粒细胞 ∀2Σ] %等炎性细 胞穿过脑微血管 ,侵人并滞留于脑实质内。 Υ < ._ 一 !母 显著增加 2Σ] 的浸润 , 而 ._ 一 ∃>抗体和粘附分子表 达抑制剂 ]Ψ 1 明显减少 2Σ叫 在脑实质内的侵人和聚 集 。 因此 , 脑创伤后 ._ 一 ! , .1Ψ Σ 一 ! 等在 −−− 细胞 上的表达分泌增加是 2Σ] 等炎性细胞侵人并聚集于 脑实质的重要原因 ,其一方面可堵塞脑微循血管 , 造 成脑缺血缺氧加重 ∋另一方 面激活的 2Σ] 白细胞释 放大量的 自由基等活性物质可引起过氧化反应 , 兴奋 膜磷脂酶 凡 、1 ,导致花生烯酸代谢瀑布 , 脑微血管通 透性增加 , −−− 破坏 。 同时自由基可直接损伤内皮细 胞 , 神经元及胶质细胞 ,加重脑水肿及脑循环障碍 , 导 致颅内压进一步增加 。 ∗ 脑肿胀与外科手术 虽然 ,在脑损伤的诊断和治疗方面已有了很大进 步 ,但外伤性脑肿胀所致的难治性颅内高压仍是影响 脑外伤病人预后的主要因素 。 自 !如! 年 ⎯ Γ Θ 6 ) 首次 提出开颅减压术后 , 难治性颅 内高压的的治疗效果有 了明显的提高 。 然而 , 美国神经外科学会 ∀力以, %认 为 , 由于开颅减压术 目前缺乏明确的手术指征 , 只能 作为难治性颅 内高压 的二级治疗手段之一 。 租65 �7 等〔’0〕研究则认为 , 如果病人具有下述指征 , 既可行开 颅减压术。 ∀∃% 进展性难治性颅内高压 , 且伴随下列 临床情况之一者 & � �兀 评分 ! ∀ 分 # ∃ 去大脑强直状 态 #% 双侧瞳孔扩大 。 �& ∋ 电生理参数 �脑 电图 , 躯性 感觉诱发电位和 ( )∗、∋ 的改变 。 �+∋ 以及 ,− 或 ./ ∗ 发现 。 他们单侧开颅减压术做 了 +0 例 # 双侧开颅减 压术做了 &1 例 , 所有病人均行大额 、颗 、顶骨瓣 开颅 及硬膜 、颖肌筋膜减张缝合 。 结果显示 2 用该方法处 理的外伤性脑肿胀病人预后惊人的好。 ∀ 例病人中 , 只 00 例死亡 � 03 4 ∋ ,其中 + 例死于急性呼吸道疾病综 合征 , 例 � 34 ∋呈植物生存状态 , 1 例有严重的永久 性神经功能废损 , ++ 例 � 5 4 ∋恢复劳动能力 , & 例失 访 。 伤后第一天的 6, 7 评分和平均颅内压是判断病 人预后 良好与否 的最好指征 。 外科减压在治疗外伤 性难治性脑肿胀中有重要作用 。 1 其他 自 033 +年试验研究表明 , 用亚低温 �+& ℃ 一 抖℃ ∋ 治疗重型颅脑损伤是一种行之有效的方法发表以来 , 使用亚低温治疗重型颅脑损伤在许多医疗单位广泛 应用 。 但亚低温治疗的选择标准 ,包括人院时 6 ,7 评 分 、 ∗, 8 以及 ,9 扫描显示的损伤类型还没有标准化 , 最近 :; <=发永< 等>刘的研究得出结论 , 用亚低温治疗颅 内压升高 � ∗, 8 ?伪阻妇≅ 一机00 000龙之间∋ , 且经常规治 疗无效的病人 , 其治疗效果满意 , 但用亚低温治疗重 型颅脑损伤 � ∗,8 ! 加湘证龟∋ 的病人却无明显疗效 。 另外 , 重型颅损伤后应激反应失调及其作用机理亦是 目前研究的热点 。 参 考 文 献 Α0 ,; = Β Χ > /五0, .胡目∗ 7Δ , / ΕΦ Γ, Ε> ΗΙ ϑ ) 盯ΙΚ耐 ΙΗ>Ε 叮: >丽Λ ;护晓 Β Μ 0 Α Η: Ν;Η 尹刀ΕΒ> 山ΙΟ 自ΒΟ 助吧吐ΗΠ Θ Γ Ε Ε已〕司 <:Λ 阮 Β俪Ε Ν=Ι Ι, Β≅ ,Θ 】〕面Β ΡΒΡ叮 <Β >; Ε 山坦Β Ι 吐<Λ Θ Ο刊泊 肠永 ϑ 人Ο Η Σ且0心∗‘9 ϑ :Χ 州0卯+ , 3 2 0& 0一 0& ϑ 工 /目如00 ΤΓ , ( ΟΗΒ 犯 Γ; , 例Ε Τ ϑ Ι:Λ ; 川00。 Υ 9面Β Ο即哟罗 <Β ΝΗ >ΗΙ Β。 一 而 : Μ :<Ι Ε ;。司 <ΒΡ Χ9Κ ϑ Γ Σ Η 叮Ο 豁 , 0铭3 , & �+∋ 2 +ς1 一珊 ϑ 仍 Ω Β >Ε改飞 人Ξ , 萄丽Β≅ ΨΖ , [如 / , Ε> 过 ϑ .Χ >< 皿应】Θ >=9< Β≅ <Β 8Η Μ>< 印匕 杭>; 00。记 <ΒΡ 叮 2 Ε ∴ΗΙ Χ Η> <二 Γ >; 。 团议加 =Ν >9 以山 , 即> , 倪比Υ司 ϑ卿罗皿><, ϑ Γ 毛ΗΩ]Η , 03⊥∀ , ς& �7Χ 州 ∋ 27+& 一卿 ϑ以 / ‘万Β Ε9 . 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Π 多胺代谢 、鸟氨酸脱梭酶在脑胶质瘤研究中的进展 华北石 油总医院神经外科∀肠乃∗ Η% 山东大学齐普医院神经外科∀Η叹Μ% !Η% 果世方 综述 周茂德 审校 摘 要 &多胺存在于所有真核细胞 , 其合成与细胞的生长或肿瘤细胞的增殖密切相关 , 在调控细胞的增殖与分化的过 程中起关键作用 , 鸟氨酸脱竣酶∀∀%Ρ1 %是多胺合成的限速酶 。 研究发现 &在胶质瘤中 , 多胺合成增多并可向周围组织 扩散 ∋ β Ρ1 活性的增高则限于肿瘤内部 , 而肿瘤周围改变不显著 , 其增高程度与肿瘤恶性程度呈正相关 。 βΡ1 特异的 不可逆的抑制剂 Ρ4 们 可显著降低 βΡ1 的活性 、阻止多胺的聚集及肿瘤细胞的增殖 , 在实验中证实具有抗肿瘤作用 , 且已初步应用于脑胶质瘤的临床治疗。 关键词 &脑胶质瘤 ∋多胺 ∋鸟胺酸脱狡酶 多胺包括精胺 、精眯及它们的代谢前体腐胺 , 鸟 氨酸脱梭酶∀β Ρ1%是多胺合成 的限速酶 , 在该酶的催 化下 , 鸟氨酸脱梭基为腐胺。 多胺存在于所有真核细 胞 ,包括中枢神经系统细胞 , 其合成与正常细胞的生 长或肿瘤细胞的增殖密切相关 。 多胺在调控细胞的 增殖与分化的过程中起关键作用 , 可能与其稳定细胞 结构 、与核酸分子结合 、并增强核酸与蛋白质的合成 有关 , 因此临床上多胺已成为诊断恶性肿瘤的生物学 标记物之一 。 对细胞周期的研究认为 , 鸟氨酸脱梭酶 的诱导是细胞周期 Ω∃ 期的较为普遍的标志及细胞由 Ω∃ 期向 � 期过渡的必要的程序 /’泪 。 近期的研究表 明 , β Ρ1 活性的改变可作为反映脑胶质瘤恶性程度的 可靠的生物学标志 。 βΡ1 的抑制剂 9 一 二氟甲基鸟 氨酸∀Ρ ΥΣβ%能够提高脑胶质瘤化疗药物疗效 , 延长 病人的生存期 。 ! 脑胶质瘤的多胺代谢 因多胺聚集对肿瘤的生长具有明显的促进作用 , 有不少学者主张将多胺及其代谢关键酶 βΡ1 作为恶 性肿瘤的标记物 /∃ 一;〕。 Ξ Δ 6� 73� /?: 利用接种胶质瘤细 胞制作大鼠脑胶质瘤模型 , 用以检测多胺在瘤组织内 及周 围的聚集情况 。 结果发现除 了在肿瘤组织 内 β Ρ1 活性和多胺水平增高外 ,接种后 Η 周 , 腐胺的增 高还扩展到肿瘤周围组织 , 包括纹状体 、白质及脑皮 质 ∋精胺在接种 Η 周后的同侧纹状体及脑白质内亦有 显著增高 , 而精眯的增高仅局限于纹状体内 , 显然多 胺水平的增高并不限于肿瘤组织内。 而脑脊液和血 浆中的多胺水平则较正常对照组无明显改变 。 以上 现象说明 ,多胺在瘤细胞内合成后可向肿瘤周围组织 内释放扩散。 多胺的摄取和释放涉及多重转送系统 , 在细胞增殖时系统活性增强 , 而在细胞分化 、退变时 则其系统活性减弱 。 2魄等阁认为多胺自细胞内向 细胞外的释放可能是一主动的分泌过程 , 变异的抗 Τ ΡΟΣβ 的 _!Η∃ β细胞系具有很高的 βΡ1 活性和腐胺 水平就了这一点 。 在肿瘤周围组织 , 细胞外多胺 的广泛分布可以解释一些肿瘤对远隔部位脑组织的 生物学效应 , 例如腐胺可引起胶质细胞的增生 , 精胺 收稿日期 & 双粗 一 ) 一 !Κ ∋修回日期门! 口 一 !Η 一以 作者简介 &栗世方∀∃蝴 一 % , 男 , 山东临清市人 , 主治医师 , 医学硕士 , 主 要从事脑肿瘤方面的研究。