高原肺水肿和脑水肿的发病机制及其药物治疗

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( Institute for Drugs and instrument control ,Lianqin ministry of Xinjiang Military re2 gion , Urumqi 830063 , China) Abstract:ThemainimportantfactorresultinginhighaltitudepulmonaryisthedecreasedgenesisofNO, whichiscausedbydecreasedactivityofNOsynthaseresultingfromdecreasedexpressionofNOSmRNA.Theother factorsarehypertensionofpulmonaryarteryandcapillarywall,whichresultsinbreakofcaoillaryendotheliumand alveolarcuticularplateandleakageofliquidandcontentsaswellasstomachintestinalmucousmembraneinjury, whichresultsinpulmonaryinflammatoryandedemaresultingfromreleasingofinflammatorymedatorsbecauseof bacteriaandendotoxinenteredblood.Themainfactorsofhighaltitudecerebraledemaareincreasedpermeabilityof bloodcapillary,theotherfactorsareincreasionofNa + ,Cl - andH 2Oinbrainresultingfromdecreasionofhypoxia performedNa + 2K+ ATPaseactivityacitivity,aswellasreleasingofinflammatorymediatorsresultingfromde 2 creasedH + inducedbyincreasedpulmonaryventilationvolume.TheirtherapyincludesNOinhalationwithlowcon 2 centrationforHAPE,nifedipine,byoralaminophyllinebyvenoclysisor β22 receptoragonistsbyoral;diureticac 2 etazolamideorfurosemidebyoral,AsforsevereHACE,itneedsdehydrationbyintravenousdripofhypertonicglu 2 coseandmannitol.HexadecadrolinoralorinjectionisfeasibletoHAPEandHACE.Thesingleorcompoundpre 2 scriptionofchineseherbalmedicinecanbeused.fortheirpreventionandtherapyoftheirmildone. Keywords :Highaltitudepulmonaryedema;Highaltitudecerebraledema;Nitricoxide;Diuretic; β22recep2 toragonists;Hypoxia 　　高原肺水肿 (highaltitudepulmonaryedema,HAPE ) ,通常是 在 2～4d 内上升到 3000m 高原即可发生 ,常与上升速度有 关 ,发病率为 1% ～2%, 但部分快速上升到 4500m 的人 ,发病 率可达 10%, 从高原下到平原再次返回高原时亦可发生。 HAPE发病个体差异很明显 ,具有上呼吸道疾患或感染者更 易发生 ,有缩窄性肺循环如单侧肺动脉缺失者更加危险。 HAPE主要症状是呼吸困难 ,降低了高原运动的耐受力 ,先出 现干咳 ,进而咳泡沫痰甚至血痰 ,呼吸急促 ,心率加快甚为常 见 ,有中等发热 ,听诊可闻捻发 音 [1] 。 高原脑水肿 (highaltitudece 2 rebraledema,HACE ) ,较 HAPE少 见 ,但发病时症状更加凶险。发 病率为0.1% ～4.0% ,远低于急 性高山病 (acutemountainsickness, AMS)和 HAPE。患者可发生精神 紊乱、共济失调、意识不清、幻觉 , 严重时昏迷甚至死亡 [1] 。 HAPE和 HACE为常见的两 种 AMS,一般发生在 AMS未能及 时处理之后 ,随着国家对西部大 开发政策的实施 ,若使西部尤其 西部高原地区的广大人群在富民 政策中受益 ,对 HAPE和 HACE 的发病机制及其治疗药物的研究 有重要意义。 1 　AMS的发病因素 1.1 　HAPE的发病相关因素 1.1 .1 　缺氧引起一氧化氮 (nitric oxide,NO) 、一氧化氮合酶 ( nitric oxidesynthase,NOS)下调和肺动脉 壁结构变化 　血管内皮的功能是通过产生血管收缩因子和扩 张因子调控血管张力。血管内皮产生的 NO,通过激活平滑肌 细胞的鸟苷酸环化酶 ,使血管扩张 ,增加不同器官的血流量。 从 L2精氨酸合成 NO的酶即 NOS,不仅存在血管内皮细胞 ,也 见于中枢神经系统和巨噬细胞。人的 NOS基因有神经元型、 内皮型及诱导型等三种。McQuillan等 [2] 低氧条件培养人脐静 脉内皮细胞或牛肺动脉内皮细胞 ,以琼脂电泳印迹分析 ,分子 杂交和32 P2cDNA探针法测定 NOS及 NOSmRNA含量。结果 , ·3261·医学综述 2007年 11 月第 13 卷第 21 期　MedicalRecapitulate,November2007,Vol.13,No.21 与常态氧状态相比 ,低氧条件使内皮细胞 NO产生明显减少 , 原因是缺氧状态下抑制 NOSmRNA 的表达 , 使其降低 40%～60% 。在慢性缺氧离体肺循环中 ,内皮依赖的血管松 弛作用消失 ;患慢性阻塞性肺疾病患者中 ,内皮依赖的肺动脉 松弛功能明显减弱 ;离体大鼠肺灌流试验中发现低氧致肺动 脉收缩作用 ,可为内皮松弛因子合成抑制剂 NW2硝基2L2精氨 酸甲酯加入而增强 [3] 。研究表明高原缺氧产生肺动脉高压 , 进而形成 HAPE,是肺动脉扩张因子 NO合成Π释放减少所致。 王晓勤等 [4] 研究从 2260m 移居3780m 的大鼠 ,与同一海拔高 度的适应动物高原鼠兔比较 ,前者不但肺部 NOS活性和 NO 含量低于高原鼠兔 ,而且大鼠肺动脉血管明显增厚 ,血管壁占 管径百分比为 28.4%, 高原鼠兔小动脉壁较薄 ,血管壁仅占 管径的 12.42% 。说明缺氧环境不但引起 NO及 NOS代谢异 常 ,而且引起血管结构重建 ,壁增厚、弹力降低。从而为高原 缺氧发生肺动脉高压 ,不但找到体内调节物减少的缘由 ,也找 到肺动脉结构变化的依据。 1.1 .2 　肺动脉高压致肺毛细血管渗漏 　高原缺氧引起肺动 脉收缩和肺动脉高压 , 但 HAPE 发病率仅为 1% ～ 2% 。 Dehnert等 [5] 对 HAPE易感者进行研究 ,在缺氧或高原缺氧训 练条件下 ,HAPE易感人群其肺动脉收缩压升高比非易感者 更明显。心导管研究亦显示 ,HAPE 患者肺动脉收缩压可达 144mmHg,而健康者正常范围是 60～80mmHg,且敏感个体有 很强的缺氧肺血管收缩反应 ,肺动脉高压常发生在 HAPE形 成之前。作为其佐证 ,肺血管扩张剂可阻止Π治疗缺氧致肺血 管收缩产生的一系列紊乱 [6] 。对气管肺泡液的分析表明 ,其 为含有多种细胞、大分子质量蛋白等物质的高通透性水肿液。 病程中后期肺泡液含有多种炎性标志物 ,亦有血凝和血小板 激活的表现 [7] 。当肺动脉高压传递到一些毛细血管时 ,形成 毛细血管高壁压 ,引起毛细血管和肺泡超微结构的改变。动 物试验做肺动脉、左心室和肺实质套管插管 ,并提高毛细血管 压力 ,以戊二醛缓冲液固定 ,电镜观察 ,可见毛细血管内皮层Π 肺泡表皮层发生断裂 ,有的毛细血管壁各层均遭破坏。于是 , 大量水分、高分子质量蛋白、各种细胞从破坏的壁层渗漏到间 质形成水肿 ,有时亦有血小板黏附到基底膜上。在毛细血管 末端形成很薄的血气屏障 ,可有力的保障气体交换 ,又要对压 力有很大抵抗力。当毛细血管压力超过 4 型胶原可承受的破 坏压时 ,即发生上述的内皮层Π表皮层断裂 ,产生渗漏性水肿。 AMS患者有严重的微循环障碍 ,内皮上有白细胞滚动、聚集或 移出 ,毛细血管通透性明显增加 ,这种通透性变化尚与血管内 皮生长因子 ( vascularendothelialgrowthfactor,VEGF ) 有关。 VEGF是很强的致毛细血管壁渗漏性介质 ,主要分布在人肺泡 上皮中 (比血浆浓度高 500 倍) 。当人在高原缺氧环境下 ,肺 泡上皮的 VEGF表达明显增加 ,肺泡上皮受到破坏 ,肺泡液中 VEGF进入肺血管 ,与其受体结合后 ,提高肺毛细血管通透性 , 发生Π加重高通透性水肿的病理过程 [8] 。临床 HAPE患者血 浆和支气管肺泡灌洗液中 VEGF含量明显增高 ,支持上述论 述 [9] 。除 VEGF外 ,多种自由基亦参与 HAPE的血管损伤。 1.1 .3 　炎症的发生 　在 HAPE和 HACE的中、后期 ,常有炎性 介质和细胞因子的释放和激活。Bailey等 [10] 在研究 AMS患者 的膜通透性、神经损伤和过氧化时发现 ,AMS患者的白细胞介 素 6、C2反应蛋白显著增高。国内研究亦表明 ,HAPE 患者外 围血白细胞和中性粒细胞明显升高 ,血中肿瘤坏死因子α、白 细胞介素 6、内皮素 1、C2反应蛋白及 IgG、IgA、IgM含量都明显 增加 ;患者的肺泡液中含有大量蛋白、红细胞、白细胞、C2反应 蛋白、Ig及补体 ,表明 AMS及 HAPCΠHACE存在着炎性反应 , 即炎症损伤在 HAPEΠHACE发展中起重要作用 [11] 。在始初炎 性反应未能及时控制的情况下 ,高原缺氧亦可引起胃肠功能 异常 ,甚至发生胃炎、胃肠溃疡等损伤。使肠黏膜分泌 IgG减 少 ,肠黏膜上皮细胞凋亡增加 ,黏膜完整性Π屏障作用被破坏 , 经使肠内细菌和肠毒素入血 ,进一步激活炎症通路 [12214] ,造成 炎症失控 ,甚至发生全身多器官功能衰竭。 1.1 .4 　体液免疫介入 HAPE　临床研究以 49 例 HAPE患者和 44 例健康志愿者对照组 ,进行血清及肺泡灌洗液中 Ig、补体、 组胺、52羟色胺含量研究。结果在 HAPE患者血清与肺泡灌 洗液中 IgG、IgM、补体 C3 、C4 、C5 、C9 和组胺含量明显高于对照 组 ( P <0.01 或 P <0.05 ) [15] 。提示肺循环的血管高通透性与 缺氧所致体液免疫反应有关。机体进入高原受缺氧的影响 , 细胞变性及其他代谢或破坏产物 ,致产生多种自身抗体 ,并激 活补体。C3 与 C5 在 C4 激活下裂解为 C3a与 C5a ,继而激活肥 大细胞释放组胺 ———使血管通透增加 ,血浆及部分血浆成分 渗透到组织间隙发生水肿。此过程与 Ⅲ型超敏反应发生机制 相同。所以认为 HAPE可能是 Ⅲ型超敏反应发生所致。这种 结果 ,也为 HAPE治疗提供一个新思路。 1.2 　HACE的发病因素 　HACE的病理生理虽然也有许多研 究 ,但不如 HAPE研究那么深入。多数研究认为其发病过程 为 :缺氧 →低氧血症 →脑血流量增加 →毛细血管压增高 →血 脑屏障通透性增加 →脑水肿 →颅内压增高 →HACE。在脑脊 液Π脑容积比例较大者 ,脑脊液缓冲作用较大 ,不易发生 HACE,只有二者比例较小者才易发生 HACE,这可解释同样条 件下 ,为什么发病率仅为 0.1% ～4.0% [16] 。 其次是血液和脑脊液中 CO2 的调节。CO2 扩张脑血管 , 使血流量增加 ,CO2 减少则使脑血流量减少。高原缺氧常引 起呼吸加快Π过度通气 ,造成 PaCO2 下降 ,当降至 2.67kPa (即 20mmHg)时 ,脑血流量降为正常的一半。已知脑脊液和脑细 胞外液中 H + 浓度 ( [H + ]) 可调节脑动脉紧张度 [17] 。当脑脊 液的 PaCO2 下降 ,甚至发生碱中毒时 ,H + 减少 ,脑血流量减 少 ,因而加重脑缺氧所致的脑损害 ,加之缺氧使脑细胞膜上 Na + 2K+ ATP酶活性受抑制 ,膜上 Cl - 转运载体受损 ,使细胞内 Na + 、Cl - 、H2O 增多 ,形成Π加重脑水肿。 最后 ,缺氧引起组胺、花生四烯酸、缓激肽等多种介质释 放 ,VEGF生成Π释放增加 ,脑毛细血管通透性增加 ,尤其 VEGF 增多使血脑屏障发生渗漏 ,这在实验动物和 HACE患者均获 证实 [17] ,是形成 HACE的重要因素。 2 　AMS的治疗药物 2.1 　吸入 NO治疗 HAPE　应用 NO吸入法治疗 HAPE已有 10 余年的历史。Scherrer等报道 [18] ,36 例登山者 (4559m ) ,18 例为治疗组 ,另 18 例为对照组。治疗组吸入 NO1.30mmolΠL, 吸入时间 15min。结果 ,治疗组肺动脉收缩压仅为对照组的 1Π3[ (8.7 ±4.8 ) mmHgvs. (25.9 ±8.9 ) mmHg, P <0.01], 其中 10 例经诊断证实为 HAPE。SaO2 由 (67 ±10) %上升为 (73 ± 12) %( P <0.05 ) 。由于 NO半衰期非常短 ,故 NO进入体循环 ·4261· 医学综述 2007年 11 月第 13 卷第 21 期　MedicalRecapitulate,November2007,Vol.13,No.21 量很少 ,对全身血压影响较小。郑必海等 [19] 以急性缺氧幼年 猪进行实验 ,观察应用 NO、L2精氨酸、氨茶碱后血流动力学及 血气的变化。结果 ,与用药前比较 ,肺血管阻力、肺动脉平均 压均显著降低 ,SaO2 和 PaO2 则显著升高 ( P <0.01 或 P < 0.05 ) ,其中以 NO的改变幅度最大 ,效果最佳。 NO气体吸入虽然疗效较好 ,但使用不方便 ,须用特殊仪 器。当吸入过量时毒性也较大。因为过量的 NO与氧接触后 生成 NO2 ,进而在呼吸道内生成硝酸和亚硝酸 ,可造成呼吸道 黏膜的严重损伤 ,增加肺毛细血管和肺泡的通过性 ,加重肺水 肿。NO2 与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白 ,失去携氧能力 , 加重机体缺氧。尚有细胞毒、抑制免疫反应和致突变作用。 因此 ,NO吸入浓度应严格控在 0.30 ～0.33mmolΠL 以内 ,避免 超浓度长时间使用。 2.2 　应用钙拮抗剂硝苯地平降低肺动脉压 　常用缓释片 , 20mg,每 8h 口服 1 次 ,可阻止 HAPE的发展 ,降低发病率。硝 苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂 ,松弛血管平滑肌 ,扩张小 动脉 ,对痉挛性血管扩张作用更强。对 HAPE患者的肺动脉 高压有明显缓解作用。另对支气管平滑肌亦有松弛作用 ,可 增强 HAPE患者的通气量。由于钙通道阻滞作用 ,亦可降低 AMS或 HAPE患者的心率。 2.3 　用氨茶碱、沙莫特罗、班布特罗和特布他林扩张气管 　 0.25g 氨茶碱溶于 50%葡萄糖 40mL中缓慢静脉注射 ,可降低 肺动脉高压 ,又可扩张支气管或解除支气管痉挛。沙莫特罗、 班布特罗和特布他林为选择性β22受体激动剂 ,扩张支气管 , 增加肺通气量和 SaO2 ,1 次用量可维持 10h[20] 。 2.4 　使用乙酰唑胺和呋噻米利尿脱水 　乙酰唑胺 250～ 500mg,口服 ,每日 2～4 次 ,可降低发病率或缓解症状 ,提高动 脉 SaO2 [21] 。呋噻米 20～40mg,静脉注射 ,或 40～80mg口服 , 每日 2 次 ,连用 2～3d, 迅速减少血容量和细胞外液 ,使回心血 量减少 ,明显减轻肺水肿。上述两药亦可用于 HACE。严重 的 HACE应用高渗葡萄糖或甘露醇静脉给药脱水 [21] 。 2.5 　用地塞米松缓解 AMS的症状 　开始用 8mg, 以后用 4mg,每 6h1 次。HAPE与 HACE均可用 ,尤其常用于 HACE。 可迅速缓解 HACE和 AMS中枢及全身多种症状。除糖皮质 激素的抗炎、抗过敏等作用外 ,还可阻止因缺氧引起肺毛细血 管 VEGF的上调 ,可能是地塞米松使 HACEΠHAPE水肿明显减 轻的重要原因 [22] 。 2.6 　预防或轻症 AMS用中药制剂 　中药单方和复方治疗 AMS、HAPEΠHACE的研究报道很多 ,基础和临床研究均有。 单方包括红景天、枸杞、人参、刺五加等。复方制剂有复方党 参、黄芪茯苓复方、多参高山片、益心康胶囊、复方天棘胶囊、 高原康胶囊和三康胶囊等。多用于 AMS、HAPEΠHACE的预防 或轻症的治疗 ,可预防其发生或明显降低其发生的症状。如 突发重症 HAPEΠHACE,须用西药迅速控制症状或采用中西医 结合方法治疗 [22] 。 3 　结 　语 HAPEΠHACE的发病机制中以缺氧使肺血管内皮 NO生成 减少、肺毛细血管高壁压造成内皮断裂2血清及内含物渗漏 , 缺氧 VEGF增多加重渗出 ,缺氧致肠黏膜破坏肠细菌与内毒 素入血激活炎症通路为主。HACE发病因素在脑毛细血管压 增高及 VEGF作用使通透性显著增加、炎性介质释放促进毛 细血管渗出方面与 HAPE类似外 ,尚因呼吸性碱中毒 ,PaCO2 与 H+ 减少 ,脑血管张力增加使血流量减少 ,缺氧使脑细胞膜 上 Na + 2K+ 2ATP酶活性降低 ,脑细胞内 Na + 、Cl - 和 H2O 增加 , 形成脑细胞水肿。治疗药物以吸入低浓度 NO、注射或口服支 气管扩张剂、钙拮抗剂硝苯地平、利尿剂乙酰唑胺和呋塞米为 主。严重病例可用地塞米松或静脉滴注脱水剂高渗葡萄糖Π 甘露醇。预防或轻症可用中药单方或复方。 参考文献 : [1] 　WestJB.Thephysiologicbasisofhighaltitudediseades[J].AnnIntern Med,2004,141 (10) :7802800. 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