酒石酸托特罗定合成路线图解

· · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(4) 314 酒石酸托特罗定 (tolterodine tartrate，1)，化 学名为 2-[(1R) -3-[ 二 (1- 甲基乙基 ) 氨基 ] -1- 苯基丙基 ] -4- 甲基苯酚 L-(+) 酒石酸盐，是美国 Pharmacia & Upjohn 公司研发的新型毒蕈碱受体拮 抗剂，1998 年首次在瑞士上市，临床主要用于由 膀胱过动症引起的尿频、尿急和急迫性尿失禁等症 状。本品能竞争性阻断神经递质乙酰胆碱与毒蕈碱 受体的结合，有效抑制逼尿肌的收缩，疗效与盐酸 奥昔布宁 (oxybutynin hydrochloride) 相当，耐受性 更好 [1,2]。其合成路线依据托特罗定自由碱的骨架 构建和二异丙胺基团的引入次序可分为两类：①先 通过 Friedel-Crafts 烷基化构建二苯基骨架，然后经 胺取代或还原胺化等引入二异丙胺基；②先将二异 丙胺基连接到合成子上，再经 Friedel-Crafts 反应得 目标产物。根据原料的不同，总结 1 的合成路线如 下 (图 1)。 1 法 以苯乙炔 (3) 为原料 3 和对甲苯酚在酸性氧化铝作用下反应得 4， 经铑络合物 HRh(CO) -(PPh3) 3 催化羰基化得 5， 再和二异丙胺 /Pd-C 进行还原胺化得 2，最后用 L-(+)- 酒石酸拆分成盐得 1[3]。 2 法 以肉桂氯 (6) 为原料 酒石酸托特罗定合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Tolterodine Tartrate 张景忠，尤启冬*，王 元 (中国药科大学药化教研室，江苏南京 210009) ZHANG Jing-zhong, YOU Qi-dong*, WANG Yuan (Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009) 中图分类号：R983 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2009)04-0314-03 收稿日期：2008-11-03 作者简介：张景忠(1983-)，男，硕士研究生，专业方向：药物合 成。 Tel：015821248830 E-mail：zhangjingzhong@2ychem.com 通信联系人：尤启冬(1955-)，男，教授，从事药物化学研究。 Tel：025-83271351 E-mail：youqidong@gmail.com 6 在碳酸钾存在下与二异丙胺发生取代反应 得 7，再在甲磺酸催化下与对甲苯酚发生 Friedel- Crafts 烷基化反应得 2，再同“1 法”得 1[4]。 3 法 以肉桂醇 (8) 为原料 8 与三氟甲磺酰氯酯化得 9，9 在硫酸作用下 和对甲苯酚经烷基化反应得 10，再经二异丙胺取 代得 2，2 按“1 法”得 1[5]。 4 法 以肉桂醛 (11) 为原料 11 和对甲苯酚在 N- 甲基哌嗪作用下直接环合 得 12，12 再经还原胺化得 2，2 按“1 法”操作得 1[6]。 5 法 以苯甲酰乙酸乙酯 (13) 为原料 13 用硼氢化钠还原得 14，14 在三氯化铁催化 下与对甲苯酚反应得 15，再依次经磺酰化 ( 如甲 磺酰基 Ms、对甲苯磺酰基 Ts、对硝基苯磺酰基 Ns 等 )、胺取代和拆分成盐等得 1[7]。 6 法 以肉桂酸 (17) 为原料 17 与对甲苯酚在浓硫酸作用下环合得 18，依 次经碘甲烷开环、四氢铝锂还原、TsCl 磺酰化得 24，再经二异丙胺取代、吡啶盐酸盐脱保护、拆分 成盐得 1[8]。 18 亦可用硫酸二甲酯开环得 19，经氯化亚砜 与二异丙胺酰化得 21，四氢铝锂还原得 25，再经 脱保护、拆分成盐得 1[9]。 18 经二异丁基氢化铝 (DIBAH) 还原得半缩醛 12，再经 Pd/C、二异丙胺还原胺化得 2，2 同“1 法” 操作得 1[10]。18 也可经硼氢化钠还原得二醇 15[11]， 再按“5 法”操作得 1。 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(4) · ·315 图 1 1 的合成路线图解 · · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(4) 316 以上方法中，在制备 12 时应用肉桂醛不仅简 化了合成步骤，且收率大幅提高；而应用 7 在反应 中形成双电荷碳正离子进行烷基化的巧妙思路，降 低了生产成本。 (文献检索至 CA 2008 年第 148 卷 ) 参考文献： [1] Appell RA, Norton PA, Kawabe K. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: apoolad analysis [J]. Urology, 1997, 50(6A): 90-99. [2] 袁 宁. 治疗膀胱过度活动症的新药托特罗定[J]. 药学进 展, 2001, 25(1): 52-56. [3] Botteghi C, Corrias T, Marchetti M, et al. A new efficient route to tolterodine [J]. Org Process Res Dev, 2002, 6(4): 379-383. [4] Erik F. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5- substitutedphenyl)-N-alkyl-3-phenylpropylamines: WO, 2007147547 [P]. 2007-12-27. (CA 2007, 148: 100381) [5] 赵志全 . 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法 : 中国 , 1626504 [P]. 2005-06-15. (CA 2005, 144: 128739) [6] Ahman JB, Dillon BR, Pettman AJ. Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives: WO, 2007138440 [P]. 2007-12-06. (CA 2007, 148: 33629) [7] De Castro KA, Ko J , Park D . Reduct ion of ethyl benzoylacetate and selective protection of 2-(3-hydroxy-1- phenylpropyl)-4-methylphenol: A new and facile synthesis of tolterodine [J]. Org Process Res Dev, 2007, 11(5): 918-921. [8] Joensson NA, Sparf BA, Mikiver L, et al. 3,3-Diphenyl- propylamines and pharmaceutical compositions thereof: US, 5382600 [P]. 1995-01-17. (CA 1989, 112: 55211) [9] 周辛波, 高文方, 郑 红, 等. M受体拮抗剂托特罗定的合 成研究[J]. 中国药物化学杂志, 2002, 12(2): 107-109. [10] Gage JR, Cabaj JE. Process to prepare tolterodine: WO, 1998029402 [P]. 1998-07-09. (CA 1998, 129: 95317) [11] Flores SP, Avila Quevedo SA. Method for the preparation of (R)-tolterodine tartrate: WO, 2008020332 [P]. 2008-02-21. (CA 2008, 148: 284897) (上接第 302 页 ) 仅用 DMF 为溶剂时，尽管乙酸乙酯及乙醇回 收率较高，但检测灵敏度较低；当 DMF 中加入适 量水后，灵敏度提高。多次试验比较后显示，以 DMF- 水 (8 ∶ 2) 为溶剂，检测灵敏度较高，乙酸 乙酯和乙醇回收率良好。 3.2 顶空条件的选择 提高平衡温度有利于残留溶剂的挥发，但温 度过高会引发一些副反应及挥发性杂质的干扰。以 DMF- 水 (8 ∶ 2) 为溶剂，炉温 75 ℃以上时，乙 酸乙酯的回收率偏低、乙醇的回收率偏高，因此 选择平衡温度为 70 ℃。尝试平衡 15、30、45、 60 min，结果显示 30 min 后，各溶剂峰面积基本不 变。故最终选择 70 ℃平衡 30 min。 由于DMF沸点较高，故选择取样针温度165 ℃， 传输线温度 170 ℃，防止 DMF 等挥发性成分在取 样针及传输线上冷凝。 参考文献： [1] Schul HU, Hartmann M, Steinijans VW, et al. Lack of influence of pantoprazole on the disposition kinetics of theophylline in man [J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 1996, 34 (1 suppl): S51-S57. [2] Kohl B, Sturm E, Senn-Bilfi nger J, et al. (H+,K+)-ATPase inhibiting 2-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl] benzimidazoles. 4. A novel series of dimethoxypyridyl-substituted inhibitors with enhanced selectivity. The selection of pantoprazole as a clinical candidate [J]. J Med Chem, 1992, 35(6): 1049-1057. [3] Brennan JP, Turner AT. Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the correspondiny co-derivatives with perborates: WO, 9947514 [P]. 1999-09-23. (CA 1999, 131: 228722) [4] 宋伟国, 张福建, 方 浩. 泮托拉唑钠的合成[J]. 中国医药 工业杂志, 2008, 39(12): 891-893. IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII