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医药工业
酒石酸托特罗定的合成研究Ξ
王景阳 ,黄淑云 ,张增均
(天津药物研究院 ,天津 300193)
摘 要 目的 :合成酒石酸托特罗定并进行工艺改进。
:以对甲苯酚为起始原料 ,经缩合、甲基化、还原、酯化、胺
化、脱甲基化、拆分、精制等反应合成酒石酸托特罗定 ,并对脱甲基化反应进行了工艺改进。结果 :通过改进工艺 ,总收率
由 9. 23 %提高到 13. 5 %。结论 : 优化工艺后 ,收率提高 ,成本降低 ,解决了劳动保护和环保问题 ,更适合工业化生产。
关键词 酒石酸托特罗定 ,合成工艺 ,毒蕈碱受体拮抗剂
中图分类号 :R983 文献标识码 :A 文章编号 :100625687 (2006) 0520071203
Synthesis of tolterodine L - tartrate
Wang Jingyang , Huang Shuyun , Zhang zengjun
(Tianjin Institute of Pharmaceutical Reserch , Tianjin 300193)
ABSTRACT Object : To synthesis tolterodine L - tartrate and improve the synthetic technology. Methods : Tolterodine was synthesized
through the condensation , methylation , reduction , esterification , ammoniation , demethylation , sepration from the stating material p -
methylphenol. The condition of demethylation was improved. Results : The overall yield increased from 9. 23 % to 13. 5 % with improved
technology. Conclusion : The improved technology with higher overall yield and lower costs was more suitable for industry production.
KEY WORDS tartrate , tolterodine , synthesis , antimuscarinic agent
酒石酸托特罗定 (tolterodine L - tartrate) ,化学名
为 ( + ) - N ,N - 二异丙基 - 3 (2 - 羟基 - 5 - 甲基苯基)
- 3 - 苯基丙胺 - ( + ) - 酒石酸盐 ,为新型毒蕈碱受体
拮抗剂 ,具有良好的组织选择性 ,临床上用于治疗尿
急、尿频、急迫性尿失禁[1 ] 。临床研究表明 :酒石酸托
特罗定能显著降低排尿的频率和尿失禁的发作次数 ,
而且能增加每次的平均排尿量。与奥昔布宁相比具有
起效快、作用持续时间长、副作用小等优点[2 ] 。
文献报道[3 ,4 ] ,酒石酸托特罗定主要有三条合成路
线 ,在对各方法进行了综合分析比较后 ,本试验选择了
以对甲苯酚为起始原料经缩合、甲基化、还原、酯化、胺
化、脱甲基化、拆分等七步反应合成酒石酸托特罗定的
方法。经对所制得的 L - ( + ) 酒石酸托特罗定进行元
素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振及质谱等测定
及解析 ,确证了 L - ( + ) 酒石酸盐托特罗定的结构。
本研究在国内率先采用毛细管电泳直接分离分析法测
定酒石酸托特罗定的对映体纯度 ,合成品对映体纯度
ee % > 99 % ,较好地控制了手性杂质。
1 仪器与试剂
PΠAETM System MDQ Capillary Eletrophoresis 毛细管
电泳仪 ,YPT熔点仪 (温度计未校正) ,1750FTIR 红外光
谱仪 ,用 BRUKER AV - 400 型脉冲超导傅立叶变换
NMR 谱仪 , VGZAB - HS 质谱仪 ,日本 MT - 3 型元素分
析仪。三溴化硼为进口试剂 ,其他所用肉桂酸等试剂
均为国产试剂。
2 合成工艺
3 实验结果
311 3 ,4 - 二氢 - 6 - 甲基 - 4 苯基 - 2H - 苯并吡喃 -
2 - 酮 (2)的制备 在 500 ml 三口瓶中加入 115 g 对甲
苯酚、150 g 肉桂酸、20 ml 浓硫酸 ,通入氮气 ,加热至
110~130 ℃,搅拌 6 h ,分出硫酸 ,甲苯提取 ,浓缩析出
固体 ,过滤 ,干燥的白色固体 180 g ,收率为 87. 7 %。mp
82~84 ℃。
312 3 - (2 - 甲氧基 - 5 - 甲基苯基) - 3 - 苯丙酸甲
酯 (3)的制备 在 1000 ml 三口瓶中加入 90 g (2) 、350
ml 甲醇搅拌 ,加入 115 g 碘甲烷于 173 ml 丙酮的溶液 ,
加 63. 5 g K2 CO3 ,搅拌回流 24 h。冷却 ,过滤 ,浓缩 ,滤
除 K2 CO3 ,滤液浓缩得 97. 5 g 油状液体 ,收率为 78 %。
TLC 检测 (V乙醇∶V乙醚 = 7∶4) ,Rf 约 0. 6。
313 3 - (2 - 甲氧基 - 5 - 甲基苯基) - 3 - 苯丙醇 (4)
的制备 在 1 000 ml 三口瓶中加入 13. 2 g 四氢铝锂 ,
347 ml 无水乙醚 ,搅拌下滴加 97. 5 g (3) 和 347 ml 无水
乙醚的混合液 ,滴毕 ,回流搅拌 24 h ,加 15 %氢氧化钠
水溶液 ,搅拌 1 h ,放置过夜 ,过滤 ,乙醚提取 ,无水
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Ξ 收稿日期 :2006206230
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MgSO4 干燥 ,浓缩得淡黄色液体 82 g ,收率为 93. 1 %。
TLC检测 (V乙醚∶V石油醚 = 7∶5) ,Rf = 0. 3。
314 3 - (2 - 甲氧基 - 5 - 甲基苯基) - 3 - 苯丙基对
甲磺酸酯 (5)的制备 在 1 000 ml 三口瓶中加入 82 g
中间体 ( 4) 、227 ml 氯仿、102 ml 吡啶 , 搅拌 , 冷至
- 10 ℃,分批加入对甲苯磺酰氯 116 g , - 10 ℃搅拌 30
min ,常温放置过夜 ,次日处理 ,倒入冰水中 ,分出有机
层 ,分别用水、2 molΠL 盐酸洗涤 ,无水硫酸镁干燥 ,浓
缩得 116 g 产品 ,收率为 88 %。TLC 检测 (V乙醚∶V石油醚
= 7∶5) ,Rf = 0. 72。
图 1 酒石酸托特罗定的合成路线
3. 5 甲氧基胺 - N ,N 二异丙基 - 3 - (2 - 甲氧基 - 5
- 甲基苯基) - 3 - 苯丙胺 (6) 的制备 在 2 L 反应釜
中加入 (5) 231 g、二异丙胺 790 ml、乙腈 600 ml ,搅拌升
温至 90 ℃,于此温度下搅拌 5 d ,冷却 ,减压浓缩 ,残余
物用 2 molΠL 氢氧化钠水溶液处理 ,用乙醚提取 ,醚层
用水洗涤 ,再分别用 2 molΠL 盐酸、水洗 2 次 ,用氢氧化
钠碱化至 pH 14 ,分出有机层 ,水层用乙醚提取 ,用
K2 CO3 干燥 ,浓缩得粗品用乙醇精制 ,干燥得 121 g 产
品 ,收率为 66 %。TLC 检测 (V乙醇∶V石油醚 = 6∶6) ,Rf =
0133。
3. 6 托特罗定消旋体 (7)的制备 在 500 ml 三口瓶中
加入 40 g(6) 、180 ml 冰醋酸、180 ml HBr ,搅拌至回流 8
h ,放置过夜 ,次日减压蒸馏至干 ,加 250 ml 水 ,250 ml
二氯甲烷 ,搅拌碱化至 pH 11 ,分出有机层 ,无水 K2 CO3
干燥 ,浓缩二氯甲烷 ,残余物溶于 300 ml 乙酸乙酯 ,于
50~80 ℃滴加浓盐酸调 pH至 3~4。保温反应 1 h ,冷
冻 1 h ,过滤得粉色固体 50 g ,加 300 ml 水 ,350 ml 二氯
甲烷 ,搅拌。碱化至 pH 14 ,水洗至 pH 8~9 , K2 CO3 干
燥 ,浓缩得 35 g ,收率为 91. 4 %。TLC 检测 (V乙醇 ∶
V石油醚∶V氨水 = 4∶8∶1 滴) , Rf 约为 0. 48 ,测其比旋度
[α]20D = 0 (1 %甲醇) 。
3. 7 酒石酸托特罗定的制备 (拆分、精制) 将 68 g
托特罗定溶于 200 ml 无水乙醇中 ,搅拌全溶后加入
31. 6 g L - 酒石酸于 200 ml 无水乙醇的混合液 ,加毕 ,
回流搅拌 1 h ,冷却后析出固体 ,过滤 ,干燥得 ( R) - 托
特罗定 - L - ( + ) 酒石酸盐粗品 48 g , [α]20D = 26. 33 ,
mp 201~203 ℃;将 48 g L - 酒石酸托特罗定溶于 350
ml 无水甲醇中 ,加热回流至全溶 ,过滤滤液冷却析出
白色固体 ,过滤干燥后得 ( R) - 托特罗定 - L - ( + ) 酒
石酸盐 45 g ,测得其比旋度 = 28. 45 (1 %甲醇) ,再精制
两次得 39 g( R) - 托特罗定 - L - ( + ) 酒石酸盐 ,收
率为 40 % ,mp 210~211 ℃(分解) 。TLC 检测 (V乙醇 ∶
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V石油醚∶V氨水 = 4∶8∶1 滴) Rf 约为 0. 48 , [α]20D = 28. 54
(1 %甲醇) 。
电泳条件 :中性熔融硅毛细管柱 31 cm ×50μm(内
径) ,有效长度 21. 5 cm (美国 Beckman 公司) ;压力进
样 :2. 0 kPa ×4 s ;分离电压 : 15 kV ,极性为负极到正
极 ;毛细管柱温度 :20 ℃;分析波长 212 nm。
手性毛细管电泳法测定酒石酸托特罗定的对应体
纯度 (eΠe 值) 为 99. 30 %。
4 讨论
改进后的工艺 ,操作简单、原料廉价易得。
文献方法中间体的制备使用三溴化硼进行脱甲基
化反应 ,而三溴化硼为有腐蚀性的发烟液体 ,有强烈的
刺激性臭味 ,遇水及受热急剧分解 ,放出有毒气体 ,有
燃烧爆炸的危险 ,操作要求高 ,价格昂贵。在工艺考查
过程中 ,采用价廉的溴化氢代替三溴化硼进行脱甲基
化反应 ,简化了操作 ,解决了劳动保护问题 ,将总收率
从原来的 9. 23 %提高到了 13. 5 % ,降低了成本 ,也更
适合工业化生产 ,且避开了剧毒试剂硫酸二甲酯 ,更利
于环保。
在全国率先使用了毛细管电泳法测定酒石酸托特
罗定对映体纯度。此法用于测定 L - 型酒石酸托特
罗定中的对映体纯度 ,控制产品质量 ,方法简便快捷 ,
灵敏度高 ,重复性好。
参考文献
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1998 - 07 - 09
祛痰药福多司坦的合成研究Ξ
王亚江 ,刘福景
(天津药物研究院 ,天津 ,300193)
摘 要 目的 :介绍新型祛痰药福多司坦的合成研究。方法 :利用正交试验法优化合成路线 ,确定最佳工艺。结果 :
成功合成福多司坦 ,收率达到 87. 8 %。结论 :本方法合成福多司坦收率高 ,方法简单 ,适合工业生产。
关键词 福多司坦 ,正交试验 ,合成工艺
中图分类号 :R974 + . 1 文献标识码 :A 文章编号 :100625687 (2006) 0520073202
福多司坦是一种具有新的作用机理的祛痰剂 ,
2001 年 10 月在日本获准由三菱制药株式会社和 S S
制药株式会社生产上市。福多司坦具有药效强 ,副作
用小 ,适应证广 ,市场潜力大等优点 ,预计该药将是乙
酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同类药的更新换代产
品。日本三菱公司称福多司坦将成为慢性呼吸系统疾
患祛痰的第一选择用药 ,今后在祛痰药市场上将占重
要地位。因此 ,成功开发福多司坦具有重要意义。
综合文献报道 ,合成福多司坦主要有两种方法 ,均
以 L - 半胱氨酸为起始原料 ,一种方法与卤代丙醇[1 ]
在碱性条件下反应 ,反应完成后进行酸化 ,除去无机盐
后以氨水洗脱 ,收率 71 %。另一种方法与丙烯醇[2 ] 在
光照下反应 ,收率未见报道。通过试验 ,最终确定 L -
半胱氨酸与丙烯醇反应生成福多司坦的合成路线。研
究过程中 ,发现在紫外照射下 ,L - 半胱氨酸与丙烯醇
能极好的反应 ,收率与不照射紫外相比能大幅提高 ,由
40 %提高到 87. 8 %。另外 ,本试验引入正交法 ,在尽可
能少的试验次数下 ,确定了反应的最佳条件 ,提高了效
率 ,收率与文献 (71 %)相比 ,提高了 16. 8 %。此反应过
程简单 ,利于工业生产。合成路线见图 1。
图 1 福多司坦的合成路线
37天津药学 Tianjin Pharmacy 2006 年 10 月 第 18 卷第 5 期
收稿日期 :2006207218