_型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换

第 23卷第 12期 2 0 0 6年 1 2月 精 细 化 工 F INE CHEM ICAL S Vol. 23, No. 12 Dec. 2 0 0 6　 医药与日化原料 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换 3 潘仙华 1, 2 ,毛海舫 1, 2 ,郎希红 2 (1. 上海应用技术学院 生物与食品系 ,上海　200235; 2. 上海应用技术学院与凯美精细化学品有限公司联合科教实验室 ,上海　200235) 摘要 :优化了 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成方法 ,发现利用 32戊酮等溶剂在 - 10～ - 16 ℃反应 10～16 h,能以 80%左右的产率得到 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐 ,并用熔点、红外与 X衍射等方法对其进行了表征 ;同时还研究了 Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐之间的相互转化。 关键词 :氯吡格雷硫酸氢盐 ;晶型转化 中图分类号 : TQ031. 2　　文献标识码 : A　　文章编号 : 1003 - 5214 (2006) 12 - 1221 - 06 Syn thesis of Crysta lline Form s I of C lop idogrel Hydrogen Sulfa te and M utua l Conversion of the Crysta lline Form s PAN Xian2hua1, 2 ,MAO Hai2fang1, 2 , LANG Xi2hong2 (1. School of B iotechnology and Food Processing Engineering, Shanghai Institu te of Technology, Shangha i, 200235, China; 2. U n ited laboratory of Shangha i Institu te of Technology and Chem ate F ine Chem ica ls L im ited, Shanghai, 200235, China) Abstract: The synthetic method for the p roduction of crystalline form Ⅰ of clop idogrel hydrogen sulfate (Ⅰ) was imp roved. W ith pentan232one as solvent, reacting at - 10～ - 16 ℃ for 10～16 h, Ⅰwas p repared in 80% yield. Method for the mutual conversion of the crystalline form Ⅰ and crystalline form Ⅱ of clop idogrel ( Ⅱ) was also developed. Ⅰ and Ⅱ were characterized by melting point, FTIR spectrometry and X2ray powder diffraction. Key words: clop idogrel hydrogen sulfate; crystalline form conversion 　　氯吡格雷是由法国赛诺非制药公司 ( Sanofi)研 制的一种抗血小板凝结剂药物 ,最初以氯吡格雷硫 酸氢盐 ( clop idogrel hydrogen sulfate)的形式推出 ,后 来进一步研究发现 [ 1 ] ,仅仅是对应纯的 S2氯吡格雷 显示出血小板凝聚抑制活性 ,而 R2氯吡格雷是没有 活性的 ,并且 R2氯吡格雷的耐受性是 S2氯吡格雷的 1 /40,因此 ,服用 S型异构体明显有利 ,该异构体的 化学名称为 S2α2(22氯苯基 ) 26, 72二氢噻吩并 [ 3, 22 c ]吡啶 25 ( 4 H )乙酸甲酯 [ 2, 3 ] ,商品名为“波立维 ” ( Plavix) ,结构式见图 1。 氯吡格雷硫酸氢盐能选择性阻断血小板 ADP 受体 [ 4 ] ,抑制纤维蛋白原与血小板受体糖蛋白 GP Ⅱb - Ⅲb 结合而发挥对血小板聚集的抑制作用 [ 5 ] , 目前临床上已将其广泛应用于治疗和预防心肌梗 塞 ,心脑血管疾病等。氯吡格雷在美国医药市场的 销售额 2005年排在辛伐他汀之后 ,销售额比 2004 年增长了 22%。据我国健康网医院药品消耗数据 统计分析 ,国内医院使用氯吡格雷主要用于心梗患 者的治疗和预防 ,如为避免动脉搭桥术后或动脉支 架中发生血液凝集产生新梗塞 ,所有患者要服用氯 吡格雷治疗 3个月到一年以上 ,以有效降低心源性 猝死的发生率。但是 ,硫酸氯吡格雷还处于专利保 护期内 ,属专利药物 ,在我国临床上由于它价格较 贵 ,只有少数病人在术后短期服用 ,多数病人还没有 机会服用硫酸氯吡格雷产品 ,更不用说用于预防性 治疗。3 收稿日期 : 2006 - 04 - 06;定用日期 : 2006 - 07 - 17 作者简介 :潘仙华 (1976 - ) ,男 ,浙江温岭人 ,博士 ,讲师 ,电话 : 021 - 64700828, E - mail: panxh@mail. chemate. net。 图 1　氯吡格雷硫酸氢盐 Fig. 1　Clop idogrel hydrogen sulfate 由于氯吡格雷产品在临床上的用量不断增加 , 销售良好 , Sanofi公司为了保护其已有市场 ,在 1998 年又申请了一项美国专利 ,要求保护其发现的氯吡 格雷新晶型 ,即与原有的氯吡格雷晶型 - Ⅰ型相对 应 ,称新晶型为 Ⅱ型 [ 6 ]。为此引起了人们对氯吡格 雷晶型的研究兴趣 ,到目前为止 ,发现氯吡格雷是一 种多晶型化合物 ,已发现其硫酸氢盐可能存在 3～4 种晶体类型 ,不同晶体种类分别以 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及不定 型 [ 7, 8 ]来表示 ;其盐酸盐也存在两种以上的晶型。 氯吡格雷硫酸氢盐有 4种晶型 ,它们在理化性 质和临床效果方面有较大差别。不同晶型在稳定性 方面 ,可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型 ;稳定型 类的 ,其晶体稳定性好 ,溶解度小 ,生物利用度差 ;不 稳定型类的 ,其晶体稳定性差 ,溶解度大 ,生物利用 度较好 ;亚稳定型类的 ,则介于稳定型和不稳定型之 间。如 Ⅰ型与 Ⅱ型的产品在熔点、晶体的粒径、溶解 度、晶体的流动性及晶型的稳定性等方面有较明显 的区别。Ⅱ型与 Ⅰ型相比 ,其稳定性比 Ⅰ型好 ,容 易合成 ,但溶解度及生物利用度不如 Ⅰ型。在大多 数文献中 ,合成氯吡格雷硫酸氢盐时往往得到的是 Ⅱ型产物 ,而不是 Ⅰ型产物。 由于对 Ⅰ型硫酸氯吡格雷的研究相对较少 ,本 文在文献 [ 1～14 ]对氯吡格雷游离碱合成的基础 上 ,研究了 Ⅰ型硫酸氯吡格雷的合成方法 ,重点对成 盐反应进行了考察 ,分别从反应溶剂、反应时间及反 应温度等方面进行筛选 ,得到最佳反应条件 ;同时在 合成 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的基础上 ,制备了 Ⅱ 型氯吡格雷硫酸氢盐 ,并与 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐 进行了对比。首先以 S222氯苯甘氨酸盐酸盐 2与噻 吩乙醇对甲苯磺酸酯 3为起始原料 ,合成 Ⅰ型硫酸 氯吡格雷 ,其具体合成路线见图 2。化合物 2与化 合物 3发生亲核取代反应得到化合物 4,之后再与 多聚甲醛发生加成反应 ,制得氯吡格雷的游离碱 5, 接着化合物 5在一定条件下与硫酸成盐 ,可以得到 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐 1 ,并用谱学手段对它进行 了表征 ; Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成与 Ⅰ型基本 一致 ,只是在最后成盐时 ,所用的溶剂有区别。 图 2　Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成 Fig. 2　Synthesis of form Ⅰ of clop idogrel hydrogen sulfate 1　实验 1. 1　仪器与试剂 熔点用 SW G X - 4型显微熔点仪 (温度计未校 正 )测定 ;比旋光用 Perk In - Elmer241MC型自动旋 光仪测定 ;远红外光谱用 Schimadazu IR - 440型红 外光谱仪测定 ;核磁共振用 B ruker - AMX 300型核 磁共振仪测定 ;质谱用 HP - 5989A型质谱仪测定 ; 粉末 X衍射用 D /max 2200 pc衍射仪测定。 化合物 2, 3从 A ldrich公司购买 ,其他试剂均从 上海国药集团购买 ,试剂纯化参照文献 [ 15 ]。薄层 层析用硅胶 GF254和快速柱层析用 200～300目硅胶 均为青岛海洋化工厂生产 ;现色分别用 ZF紫外灯 , 碘缸 ,硫酸乙醇溶液。 1. 2　22氯苯基 222噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐 ( 4 ) 的合成 在 1 000 mL的三口瓶中加入 22氯苯甘氨酸甲酯 盐酸盐 11718 g(015 mol)和二氯甲烷 500 mL,在强烈 搅拌下冷却至 0 ℃,并慢慢加入碳酸钠 53 g ( 015 mol)与 400 mL水配成的溶液 ,使 22氯苯甘氨酸甲酯 盐酸盐全溶 ,水相 pH = 10～12。在分液漏斗中分出下 层有机相 ,并用 300 mL二氯甲烷再萃取水相 1次 ,合 并有机相。有机相用 300 mL水洗涤 1次 ,分出有机 相 ,用 30 g硫酸镁干燥 ,有机相过滤后 ,旋蒸去除溶剂 乙醚 ,得 22氯苯甘氨酸甲酯游离碱 99 g。 将 22氯苯甘氨酸甲酯游离碱 99 g(015 mol)溶解在 600 mL乙酸乙酯中 ,并加入三乙胺 70 mL (015 mol) ,搅 拌下 ,慢慢加入噻吩乙醇对甲苯磺酸酯 141 g(015 mol) 的二氯甲烷 (300 mL)溶液 ,回流下搅拌 5 h后 ,冷却 ,加 入 800 mL水淬灭反应 ,分层 ,有机层用食盐水洗涤 ,干 燥浓缩后得 22氯苯基 222噻吩乙胺基乙酸甲酯 ,将该粗 产品溶解在 500 mL乙酸乙酯中 ,搅拌下冷却到 0 ℃, 慢慢通入氯化氢气体约 30 m in,快速过滤得 22氯苯基 2 22噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐 ,并用新鲜的乙酸乙酯 ·2221· 精 细 化 工 　F INE CHEM ICALS　　　　　　　　　　　　　　第 23卷　 100 mL洗涤 1次 ,得产品 93 g,收率 6013%; 1 HNMR (CD3OD, 300 MHz) ,δ: 7165～ 7151 (m, 4H) , 7130 ( t, J = 315 Hz, 1H) , 6198 ( t, J =315 Hz, 2H) , 5175 ( s, 1H) , 3185 ( s, 3H ) , 3184 ～3112 (m, 4H ) ; 13 CNMR ( CD3OD, 75 MHz) ,δ: 16713, 13512, 13216, 13115, 13019, 13012, 12815, 12710, 12618, 12513, 12418, 6519, 5313, 5016, 5015, 2118; IR ( KBr) ,ν/ cm - 1 : 2 986, 2 686, 2 592, 1 750, 1 436, 1 328, 1 238, 1 038, 852, 755, 695;MS(70 eV) ,m / Z (% ) : 310 (M + +1 100)。 1. 3　氯吡格雷游离碱 5的合成 向 1 000 mL三口瓶中加入 22氯苯基 222噻吩乙 胺基乙酸甲酯盐酸盐 6911 g(012 mol)和 300 mL乙 醚 ,强烈搅拌下冷却至 0 ℃,并慢慢加入碳酸钠 32 g (013 mol)与 200 mL水配成的溶液 ,使 22氯苯基 222 噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐全溶 ,水相 pH = 10～ 12。在分液漏斗中分出下层有机相 ,并用 300 mL乙 醚再萃取水相 1次 ,合并有机相 ,用 100 mL水洗涤 1次 ,分出有机相 ,用 30 g硫酸镁干燥 ,有机相过滤 后 ,旋蒸去除溶剂乙醚 ,得 22氯苯基 222噻吩乙胺基 乙酸甲酯游离碱 61 g。 用无水甲酸 300 g加热至 60～65 ℃溶解 715 g 多聚甲醛 ,然后冷却至室温 ,加入 22氯苯基 222噻吩 乙胺基乙酸甲酯 6118 g(012 mol) ,将反应体系加热 至 45～50 ℃反应 2 h, 反应结束后 ,减压回收甲酸 约 200 g,用水冷却到内温至 35～40 ℃,加入冰水 500 g,用乙醚 (300 mL ×2)萃取 ,合并有机相 ,并用 200 mL水洗涤 1次 ,有机相常压回收乙醚 ,得氯吡格 雷游离碱 5814 g,收率 91%; HPLC: 9819% ; 1 HNMR (CD3 Cl, 300 MHz) ,δ: 7172 ( d, J = 514 Hz, 1H) , 7143 ( d, J = 616 Hz, 1H) , 7133～7127 (m, 2H ) , 7107 ( d, J = 316 Hz, 1H) , 6168 ( d, 316 Hz, 1H ) , 4193 ( s, 1H ) , 3173 ( s, 3H) , 3170 ( dd, J1 = 1018 Hz, J2 = 2512 Hz, 2H) , 2190 ( s, 4H ) ; MS (70 eV ) , m / Z ( % ) : 322 (M + + 1 100)。 1. 4　Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐 1的合成 在 1 000 mL 三口瓶中 ,加入氯吡格雷游离碱 3211 g(011 mol) ,用 500 mL的溶剂 (溶剂的种类参照 表 1)溶解 ,冷却至一定温度 (具体温度参见表 2)后 , 滴加浓硫酸 918 g (011 mol) ,析出白色晶体 ,然后自 然升至室温 ,继续搅拌数小时 (具体反应时间参照表 3) ,过滤并洗涤得氯吡格雷硫酸氢盐 ,烘干称重得成 品 3819 g,收率 9218%; HPLC: 9913%;熔点 181 ℃ (初熔 ) ; [α]25D + 57 ( c 1, CH3OH ) ; 1 HNMR (CD3OD, 300 MHz) ,δ: 7171～7157 (m, 4H ) , 7140 ( d, J = 512 Hz, 1H) , 6183 (d, J = 512 Hz, 1H ) , 5186 ( s, 1H ) , 4134 (dd, J1 = 1417 Hz, J2 = 60 Hz, 2H) , 3187 ( s, 3H) , 3187 ～3186 (m, 1H ) , 3179 ～3175 (m, 1H ) , 3134～3127 (m, 2H) ; 13 CNMR (CD3OD, 75 MHz) ,δ: 16713, 13512, 13216, 13115, 13019, 13012, 12815, 12710, 12618, 12514, 12418; IR ( KB r) ,ν/ cm - 1 : 2 987, 2 621, 1 754, 1 174, 1 068, 841, 716, 584, 531, 479, 461, 428; MS (70 eV) , m / Z (% ) : 322 (M + + 1 100 ) ; X2Ray [ d ( 10 - 10 m ) / (% ) ]: 9160 ( 100% ) , 3149 ( 5818% ) , 3183 ( 5210% ) , 3180 ( 4215% ) , 4131 ( 3910% ) , 8131 ( 3712% ) , 4180 ( 2515% ) , 3186 ( 1911% ) , 5180 (1618% ) , 4196 (1618% )。 1. 5　Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐合成 在 1 000 mL 三口瓶中 ,加入氯吡格雷游离碱 3211 g (011 mol) ,用 200 mL溶剂 (溶剂种类参照表 1)溶解 ,冷却至一定温度 (具体温度参见表 2)后 ,滴 加浓硫酸 918 g (011 mol) ,析出白色晶体 ,自然升至 室温 ,继续搅拌数小时 (具体反应时间参照表 3) ,过 滤并洗涤 ,得氯吡格雷硫酸氢盐 ,烘干称重得成品 3114 g,收率 7510%; HPLC: 9915%;熔点 175～176 ℃; [α]25D + 5719 ( c 110, CH3OH ) ; 1 HNMR (CD3OD, 300 MHz) ,δ: 7171～7157 (m, 4H ) , 7140 ( d, J = 512 Hz, 1H) , 6183 ( d, J = 512 Hz, 1H ) , 5186 ( s, 1H ) , 4134 ( dd, J1 = 1417 Hz, J2 = 60 Hz, 2H) , 3187 ( s, 3H) , 3187 ～3186 (m, 1H) , 3179～3175 (m, 1H) , 3134～3127 (m, 2H ) ; 13 CNMR ( CD3OD, 75 MHz) ,δ: 16713, 13512, 13216, 13115, 13019, 13012, 12815, 12710, 12618, 12514, 12418; IR ( KB r) ,ν/ cm - 1 : 3 430, 2 957, 2 532, 1 753, 1 440, 1 321, 1 245, 1 180, 1 062, 869, 772, 753, 590, 568, 475; MS ( 70 eV ) , m / Z ( % ) : 322 (M + + 1 100) ; X2Ray [ d ( 10 - 10 m ) / (% ) ]: 4111 ( 100% ) , 3140 ( 9017% ) , 6187 ( 5915% ) , 3143 ( 5912% ) , 3188 ( 56120% ) , 5104 ( 5516% ) , 4181 ( 5112% ) , 3136 ( 4418% ) , 3175 ( 4413% ) , 4107 ( 4313% ) , 3197 ( 3911 ) , 3157 ( 3215% ) , 5170 ( 2815% ) , 3107 (2715% )。 经红外与粉末 X衍射鉴定 ,为 Ⅱ型产物。 1. 6　Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐转晶成 Ⅱ型 在 250 mL三口瓶中 ,加入 2018 g氯吡格雷硫 酸氢盐 , 200 mL 丙酮 ,控温 25～30 ℃,搅拌 ,加入 0101 g Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐晶种 ,并继续搅拌 3 h,过滤并烘干可得氯吡格雷硫酸氢盐 1918 g,得率 9512% ,熔点 175～177 ℃。 经红外与 X衍射鉴定 ,为纯的 Ⅱ型产物。 1. 7　Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐转晶成 Ⅰ型 将 Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐 4119 g ( 011 mol)与 300 mL乙醚加入到 500 mL三口瓶中 ,在搅拌和水 冷却下 ,加入碳酸钠 16 g(0115 mol)与 150 mL水配 ·3221·第 12期 潘仙华 ,等 : Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换 成的溶液 ,搅拌使 Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐全溶 ,水相 pH = 10～12,在分液漏斗中分出上层有机相 ,并用 300 mL乙醚再萃取水相 1次 ,合并有机相 ,用 100 mL水洗涤 1次 ,再用 30 g硫酸镁干燥 30 m in,过滤 后 ,旋蒸去除乙醚 ,得氯吡格雷游离碱 3012 g。 在1 000 mL三口瓶中 ,加入氯吡格雷游离碱 3212 g(011 mol) ,用 500 mL溶剂 (溶剂种类参照表 1)溶解 , 冷却至一定温度 (具体温度参见表 2)后 ,滴加浓硫酸 918 g(011 mol) ,析出白色晶体 ,然后自然升至室温 ,继 续搅拌数小时 (具体反应时间参照表 3) ,过滤并洗涤 得氯吡格雷硫酸氢盐 ,烘干称重得成品 3513 g,收率 8914% , HPLC: 9818% ,熔点 181 ℃ (初熔 )。 经红外与 X衍射鉴定为纯的 Ⅰ型产物。 2　结果与讨论 2. 1　Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备 由于 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成文献相对较 少 ,作者在文献 [ 1～3 ]对氯吡格雷游离碱合成的基 础上 ,重点对成盐反应进行了考察 ,分别从反应溶 剂、反应温度及反应时间等方面进行筛选 ,得到了最 佳反应条件。 2. 1. 1　反应溶剂的选择 不同溶剂对氯吡格雷硫酸氢盐晶型的形成有很 大影响 ,选择一种合适的溶剂对成盐反应很重要 ,目 前 ,文献报道的合成 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的溶剂 一般局限在乙酸酯类 ,如乙酸乙酯等。 在得到游离碱 5后 ,作者选用文献未曾报道的 一些酮类化合物作溶剂 ,在文献 [ 1～3 ]基础上 ,在 - 9～ - 10 ℃下 ,慢慢加入硫酸 ,反应 12 h后再进 行后处理 ,所得结果见表 1。首先 ,以丙酮、丁酮为 溶剂 ,得到产品晶型为 Ⅱ型 ( Entries 1～2) ;改用 22 戊酮、32戊酮、42甲基 222戊酮、甲基叔丁酮时 ,得到的 产品晶型为预期的 Ⅰ型 ( Entries 3～6) ;用环状的酮 类溶剂时 ,得到产品晶型为 Ⅰ型、Ⅱ型的混合物 ( Entries 7～8)。因此成盐反应溶剂可以选择 22戊 酮、32戊酮、42甲基 222戊酮、甲基叔丁酮等。 表 1　反应溶剂的选择 Table 1　Choice of solvent for reaction 溶剂　　 晶型 收率 /% 1 丙酮 Ⅱ型 80 2 丁酮 Ⅱ型 80 3 22戊酮 Ⅰ型 82 4 32戊酮 Ⅰ型 85 5 42甲基 222戊酮 Ⅰ型 82 6 甲基叔丁酮 Ⅰ型 85 7 环戊酮 Ⅰ型、Ⅱ型 79 8 环己酮 Ⅰ型、Ⅱ型 80 2. 1. 2　反应温度的选择 根据表 1所得结果 ,以 32戊酮为溶剂 ,对反应温 度进行了考察 ,结果见表 2。 表 2　反应温度的选择 Table 2　Choice of reaction temperature θ/℃ 晶型 收率 /% 1 5～6 Ⅱ型 80 2 0～1 Ⅱ型 82 3 - 5～ - 6 Ⅰ型和Ⅱ型的混合物 81 4 - 10～ - 11 Ⅰ型 85 5 - 11～ - 16 Ⅰ型 87 6 - 16～ - 21 Ⅰ型和Ⅱ型的混合物 80 在相同反应时间内 ,同样的反应原料用量 ,同一 种溶剂 ,反应温度在 0～6 ℃时 ,得到产品晶型为 Ⅱ 型 ( Entries 1～2) ;当反应体系温度为 - 5～ - 6 ℃或 - 16～ - 21℃时 ,得到产品晶型为 Ⅰ型和 Ⅱ型的混 合物 ( Entries 3, 6) ;当反应温度在 - 10～ - 16 ℃时 , 得到产品晶型为 Ⅰ型。因此可以确定最佳反应温度 为 - 10 ℃～ - 16 ℃。 2. 1. 3　反应时间的选择 在确定了反应溶剂和反应温度后 ,对反应时间 进行了初步筛选。成盐反应时间过短 ,反应不完全 ; 过长 ,导致 Ⅰ型产品慢慢变成 Ⅱ型产品。32戊酮为 反应溶剂 ,在 - 10～ - 15 ℃下反应 ,结果见表 3。 表 3　反应时间的选择 Table 3　Choice of reaction time t / h 晶型 收率 /% 1 5～6 产物黏稠 42 2 10～11 Ⅰ型 85 3 15～16 Ⅰ型 88 4 20～25 Ⅰ型、Ⅱ型 86. 0 当反应 5～6 h时 , 反应不完全 ,得不到产品 ( Entry 1) ;当反应 10～16 h时 ,得到的产品为 Ⅰ型 ( Entries 2～3) ;如果再延长反应的时间 ,则反应体 系中 Ⅰ型产品会慢慢转化为 Ⅱ型产品 ( Entry 4)。 以 32戊酮等为溶剂 ,在 - 10～ - 16 ℃下反应 10 ～16 h后 ,可以顺利制得 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐。 2. 2　Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备 由于 Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐比 Ⅰ型更加稳定 , 因此 ,在制备 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐中 ,作者得到了 制备 Ⅱ型产物的工艺条件 ,结果如表 1～3所示。 2. 3　Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的表征与区别 2. 3. 1　Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐熔点的区别 Ⅰ、Ⅱ型由于晶型不同 ,分子间的相互作用力不 同 ,熔点有明显区别 ,见表 4。Ⅱ型产物有明显的熔 点与熔程 ,其熔点为 175～177 ℃;而 Ⅰ型产物没有 ·4221· 精 细 化 工 　F INE CHEM ICALS　　　　　　　　　　　　　　第 23卷　 明显的熔程 ,只有初熔点 ,其初熔点在 180 ℃以上 , 全熔会随条件而变化 ,最高可达 199 ℃。因此 ,用熔 点的不同 ,可初步鉴定产物为 Ⅰ型或 Ⅱ型氯吡格雷 硫酸氢盐。 表 4　Ⅰ型和 Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的熔点 Table 4　Melt points of form s I and Ⅱ of clop idogrel hydrogen sulfate 溶剂 晶型 熔点 /℃ 1 丙酮 Ⅱ型 176～177 2 丁酮 Ⅰ型 185 3 22戊酮 Ⅰ型 185 4 32戊酮 Ⅰ型 184 5 42甲基 222戊酮 Ⅰ型 183 6 甲基叔丁基酮 Ⅰ型 183 7 环戊酮 Ⅰ型、Ⅱ型 174～183 8 环己酮 Ⅰ型、Ⅱ型 174～183 2. 3. 2　Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐红外光谱的区别 氯吡格雷硫酸氢盐的 Ⅰ、Ⅱ型之间由于晶体结 构不同 ,其分子振动吸收不同 ,两者红外光谱有明显 差异。可以用 Ⅰ型和 Ⅱ型在红外光谱上的明显差 异 ,来鉴定产物晶型 :红外光谱上的特征指纹区如果 在 584 cm - 1处为一平滑而尖锐的中强度吸收峰时 (图 3上 ) ,可以基本确定该产物的晶型为 Ⅰ型 ;如 果在 568 cm - 1和 590 cm - 1处有两个平滑而尖锐的 中强度吸收峰时 (图 3下 ) ,则产物晶型可以确定为 Ⅱ型。这些判断和粉末 X衍射结果完全一致。 图 3　Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的部分红外光谱 Fig. 3　FTIR spectra of form s Ⅰ and Ⅱ of clop idogrel hydrogen sulfate 2. 3. 3　Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐粉末 X衍射光 谱的区别 晶体的 X粉末衍射图谱 ,几乎同人的指纹一 样 ,是特异的 ,它的衍射线的分布位置和强度有特定 规律。通过多次实验以及和谱图对照 ,鉴定出 所合成的氯吡格雷硫酸氢盐的晶型分别为 Ⅰ型和 Ⅱ 型 ,另外 ,还发现了一个简捷方法来判断所得硫酸氢 盐的晶型是纯的 Ⅰ型、Ⅱ型 ,还是Ⅰ、Ⅱ型混合物 : Ⅰ 型和 Ⅱ型产物在 X粉末衍射谱图中 2θ角从 10°～ 16°有明显差别的特征峰 ,尤其是在 12°～13°; Ⅰ型 无明显的吸收峰 ,纯的 Ⅰ型应是平滑的直线 ,而 Ⅱ型 则在 1218°有明显的强吸收峰 ,见图 4。 图 4　氯吡格雷硫酸氢盐的 X衍射谱图 Fig. 4　X2ray spectra of form s I and Ⅱ of clop idogrel hydrogen sulfate 如果在 X衍射谱图中 2θ角在 12°～13°没有任 何吸收 ,则该化合物为纯的 Ⅰ型产物 ;如果在 X衍 射谱图中其他的吸收峰和 Ⅰ型的吸收一样 ,但在 2θ 角 12°～13°区域有吸收 ,则该化合物为 Ⅰ型和 Ⅱ型 的混合物。 2. 4　Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的相互转变 氯吡格雷硫酸氢盐晶型中 , Ⅱ型比Ⅰ型稳定 ,在 有些溶剂中的溶解度也比 Ⅰ型明显小 ,利用这个特 性 ,可以把 Ⅰ型化合物转变为 Ⅱ型化合物。具体方 法是 :将 Ⅰ型的化合物溶解在乙酸乙酯等溶剂中 ,再 加入少许 Ⅱ型化合物的晶种 ,由于 Ⅰ型的不稳定性 及 Ⅱ型化合物在乙酸乙酯中的溶解度差等因素 ,在 不断搅拌下 ,溶液中就会有大量的 Ⅱ型产物产生 ,直 ·5221·第 12期 潘仙华 ,等 : Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换 到转型完全 ,一般这一转变在 2 h左右就能完成 ,过 滤就可以得到纯的 Ⅱ型产物 ;而要把 Ⅱ型化合物转 变成 Ⅰ型化合物 ,则相对困难一些 ,一般先将 Ⅱ型化 合物转变为氯吡格雷游离碱 ,在极性相对小的溶剂 中 ,适当条件下重新成盐 ,即可得到纯的 Ⅰ型 ,这可 通过上面讨论过的红外光谱和 X粉末衍射的方法 来鉴定。由于 Ⅰ型不稳定 ,成盐条件比 Ⅱ型苛刻。 总之 ,本工作在综合文献报道的基础上 ,对 Ⅰ型 氯吡格雷硫酸氢盐的制备进行了新的尝试 ,以酮为 溶剂 (如戊酮、甲基叔丁基酮等 ) ,在一定条件下制 得 Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐 ,并研究了 Ⅰ型与 Ⅱ型氯 吡格雷硫酸氢盐之间的相互转化。 参考文献 : [ 1 ]　BouissetM, Radison J. 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Pergamon Press: Oxford, 1980.　 金桥工程 　工业有机废水处理三重环流生物三相流化床成套技术 成果简介 :三重环流生物三相流化床废水处理技术是生物膜法的一种工艺 ,通过附载在流化床内多孔载体粒子上的 微生物膜发生一系列复杂的生物氧化反应 ,最终使废水中的有机质得到高效降解。本技术采用三重环流内构件可以明显 降低反应器的能耗、提高溶氧效率、改善反应器的混合特性。由于独特的三相分离区 ,可大大延长生物颗粒的停留时 间 ,实现污泥减量化程度达到 70% ～80% ,废水处理的 COD负荷为 10～12 kg/ m3·d,载体比表面积为 2000～3000 m2 / m 3 ,生物浓度大于 30 g/L,水力停留时间小于 8 h,气水比为 10～15∶1,吨水处理费用为 0. 8～1. 0元。 技术指标或产品性能 :三重环流三相生物流化床反应器中生物载体提供了微生物附栖生长的巨大表面积 ,有效提高 了反应器内的生物浓度 ,流态化操作方式创造了良好的传质条件 ,氧传递效率较传统活性污泥系统提高 15%以上。反应 器占地面积小 ,投资成本低。本工艺技术具有容积负荷高、抗冲击能力强、有机污染物降解效率高等特点 ,系统运行稳定。 适用范围及市场前景 :化工、印染、电镀、制药、垃圾渗滤液等高浓难降解有机废水 ,以及食品加工、酿造等行业排出的 毒性或高浓度有机废水 (液 )的处理。各地多种厂家排出的废水成分复杂 ,难于集中处理。加上用地紧张和能源紧张 ,开 发处理效率高、能耗低的工业废水高新生物处理设备 ,具有广阔的市场前景。我们经过 10多年研究开发出来的高效三重 环流生物三相流化床水处理技术 ,是现有好氧生物技术效率最高的技术之一 ,结构紧凑而且构建容易 ,面向市场将会有很 强的竞争能力。 成果所处研究阶段 :应用研究阶段。 成果鉴定 :省部级鉴定 ,国际先进 ,国内领先。 合作方式 :股权投资、合作开发。 知识产权或已应用情况 :已获得专利 ,专利号 : ZL94247583. 3; ZL8815530。 联系方式 :广州华南理工大学环境科学与工程学院 ( 510640)韦朝海 ,联系电话 : 020 - 87112874, 13302238303, E - mail: cechwei@ scut. edu. cn ·6221· 精 细 化 工 　F INE CHEM ICALS　　　　　　　　　　　　　　第 23卷