先天性马蹄内翻足病因学研究进展

实用骨科杂志 第 14卷，第 7期，2008年 7月 文章 编号 ：1OO8—5572(2OO8)07—0409—03 先天性马蹄内翻足病因学研究进展 吴志斌 ，杜世新 (广东省普宁华侨 医院骨科，广东 普宁 515300) 中图分类 号 ：R682．1 7 文献 标识码 ：A 先天性马蹄内翻足(congenital clubfoot，CCF)是较常见 的一种先天畸形，发病率0．1 。本病既可双侧发病，也可单 侧发病。双侧发病占5O 略多，单侧发病时右侧多于左侧。男 女均可发病，男多于女，男女比例约为2：1。畸形包括前足内 收、跟骨内翻和踝关节马蹄三部分，同时都合并胫骨内旋。自 Scape于 1803年首次研究CCF的病因以来，病因目前还不 清楚，因研究的角度、对象、取材以及采用的技术、方法的不 同，得出的病因也不同，出现了多种学说观点。 1 遗传因素 流行病学的调查研究提示我们，遗传因素在CCF的发 病中起重要作用。目前已公认，CCF的发生是遗传因素与环 境因素共同作用的结果『1]。先天性马蹄内翻足的遗传模式被 称作复合性遗传，其特点包括：a)多基因遗传；b)非遗传因子 如环境毒物、病毒等作用；c)有一个因素性的基因，但受到其 他因素如基因、环境的调控；d)虽然引起畸形的原因不同，但 表型相似『2]。Dobbs等『3 指出家族性马蹄足患儿中，屈肌异 常在一级亲属中的出现概率增大，提示了遗传因素在CCF 的发病中起重要作用。 近几年有关胚胎发育的基因调控研究已经取得了初步 进展，现发现转录因子 Hox(homeobox，Hox)基因可能为 CCF的相关基因。Hox基因家族是成簇存在的同源异型盒基 因，具有一段长约180 bp的同源序列。Hox基因是高表达的 DNA序列，在肢体发生中发挥着控制性的影响作用 ]。Hox 基因在肢体发生中的基本作用是：a)调节软骨细胞增殖分化 的速率和时机；b)调节未分化间充质的增殖；C)参与问充质 凝集成原生质的原基；d)参与软骨细胞的组建。每一簇Hox 基因在调控前后轴方向上的表达，Hox主要是分布于远近轴 方向上 ]。王大佳等 埘 32个单纯性马蹄内翻足核心家系 进行连锁不平衡分析，发现Hox D基因簇内的Hox4Ep多态 位点存在传递不平衡，提示Hox D基因簇内可能存在单纯性 马蹄内翻足的易感基因。王莉莉等『7]研究证明了HoxD12、 HoxD13可能是单纯性马蹄内翻足重要的易感基因，提示 HoxD12、HoxD13基因在胚胎肢体发育中起作用。HoxD基 因表达于整个胚胎期和新生儿期，并且实验证明，Hox D9不 仅调节正常关节的早期形成，而且参与出生后关节疾病的病 理过程。所以作者推测，Hox基因不仅在胚胎形成过程中调 节后肢发育，导致CCF畸形，而且在出生以后将继续表达， 使CCF的病理改变陆续出现并逐渐加重。 TBX基因是一个进化上高度保守的基因家族，编码含 有特征性DNA结合域的转录因子。目前发现TBX基因与胚 胎发育的时空表达模式有关 ]。大量研究表明TBX2—5是脊 椎动物肢体发育的重要调控基因，其功能的改变将导致肢体 发育畸形_9]。Davenport等n 曾建立纯合性TBX3基因突变 鼠模型，结果导致鼠肢体发育畸形。而且，近年来越来越多的 研究资料表明人TBX3基因突变导致的尺骨乳腺综合征均 伴有肢体发育畸形，这些实例提示TBX3基因与人类肢体畸 形的发生有关。因此推测，CCF的发生也可能是肢体发育过 程中TBX3基因调控异常所致。任舒月等口妇收集CCF家系 进行CCF与PAX5、PAX6和TBX3基因的相关性研究，结 果提示：CCF与PAX5和PAX6基因共同所在的染色体区域 9p13无关联，PAX5和PAX6基因可能不是CCF的易感基 因；CCF与TBX3基因所在的染色体区域 12q24有关联， TBX3基因可能是CCF的易感基因。最近，Heck等口纠发现， CASP10基因与CCF在一定程度上存在联系。 2 组织异常 一 部分学者认为 CCF原发病理改变在跗骨。Fritsch 等『1 3]通过对CCF距骨骨化的不同发育阶段进行比较，发现 本病的骨改变主要发生在距骨，随后跟骨、舟骨等亦发生变 化。Roye等n 学者通过对胚胎期足的动态变化研究指出， 胚胎期胫腓骨远端及其同侧足骨的发育紊乱可能是致畸因 素。杜世新等『1 提出CCF在胚胎发育期即有足的马蹄内翻 且畸形程度随生长发育而逐步加重，距、跟、跗骨在胚胎阶段 即出现发育不良。Gilbert等『】 指出患足跟骨软骨细胞稀少， 软骨导管减少，生长盘没有分化的软骨细胞区；其软骨细胞 基金项 目：广东瑙 医学科研 基金项 目(A2005445) 维普资讯 http://www.cqvip.com ·410· 小而平，细胞外蛋白聚糖含量下降，类似关节软骨，趋向永久 软骨，骨化中心缺少骨针，软骨内骨化停滞。Guo等__1 研究 发现IGF一Ⅱ和IGFBP一6是骨骼发育和成骨细胞增殖的重要 调控因素。有学者认为软组织挛缩可能是CCF的病因。Ip— politoE j最近通过对4例流产胎儿进行解剖学和组织学研 究证实，小腿腓肠肌和结缔组织中纤维组织明显增加，提出 软组织挛缩导致马蹄内翻足畸形的理论。但Khan等__1 利用 透射电镜研究显示患足结缔组织(包括关节囊、筋膜、韧带、 腱鞘)并不存在肌纤维母细胞样细胞或典型的肌纤维母细 胞，所鉴定的两种细胞主要是成纤维细胞和肥大细胞。部分 成纤维细胞含有网状微丝，但缺少微束、基板、质膜及附着斑 而不同于肌纤维母细胞。van der SMjs等__2阳证明马蹄内翻 足踝关节囊胶原分子的羟赖氨酸残基数、毗啶基交联数均与 正常无异，说明胶原分子是正常的，其排列也是正常的。这两 项研究对挛缩学说提出了明确的质疑，最终的结论尚待研 究。 3 神经肌肉异常 有些学者认为先天性马蹄内翻足是胎儿早期肌力不平 衡的结果，而肌力的改变是以神经异常为基础的，骨骼、关节 和软组织挛缩是继发于肌力不平衡的适应性改变。 Ahmed等[2妇应用半定量分析小鼠髋及踝关节神经纤维 降钙素基因相关肽的浓度，指出感觉传人信号的缺乏归结于 先天性马蹄足纤维变性及软组织挛缩。研究发现CCF足小 腿肌肉各肌群运动终板和神经纤维存在着退变和再生，运动 终板存在功能障碍，与一些神经源性疾病中的病理变化相一 致。Santos—Alvarez等[2 在维甲酸诱导胎鼠马蹄内翻足实验 中发现，畸形发生率达 9O ，组织学研究发现胚芽中神经结 构和间充质减少，细胞形态失常，提示胚胎发育过程中神经 分化受阻可能导致下肢畸形。Delgado—Baeza等__2 通过胃管 灌入维甲酸诱导胎鼠马蹄内翻足实验中发现除畸形诱导率 达86．5 外，尚合并颅面骨发育障碍、神经管畸形、手畸形等 其他异常，同时脊髓胸腰段前角神经原减少，有较多前角细 胞凋亡等病理变化，提示CCF畸形的产生与神经和脊髓发 育有关。杜世新等[2 提出维甲酸除诱发CCF外，尚合并脊柱 裂、肛门直肠等畸形。其中神经管畸形发生率为l5．5 ，加大 剂量后增至34．5 ，而CCF发生率则高达83．9 。在脊髓中 发现：脊髓前角神经元减少、胶质细胞增多及有较多前角细 胞凋亡等病理改变。Macnicol_2 及杜世新等__2 埘 先天性马 蹄内翻足患儿进行体感诱发电位测定，发现不仅患儿的体感 诱发电位发生改变，而且与畸形的严重程度成正相关。这一 发现亦支持马蹄内翻足神经源性理论，证明先天性马蹄内翻 足有神经肌肉异常。但Herceg等[2 埘 431个肌肉样本的研 Journal of Practical Orthopaedics Vo1．14，No．7，Ju1．2008 究发现，86．3 的肌纤维正常，仅 0．9 的 I型纤维占优，有 12．8 的肌纤维显示萎缩，因此对此观点提出质疑。 4 血管异常 不少学者对CCF病足进行血管造影发现足部均有血管 异常，跗骨窦区血运贫乏，血管排列紊乱，在胎儿早期改变明 显。近来Kanfman等__2。 分别应用绒毛膜绒毛取样的方法，建 立肢体畸形动物模型，其中CCF的发病率最高。研究表明， 此缺陷源于血管，可观察到血管断裂或有缺陷，发生缺血或 血栓形成导致缺氧，影响肢芽的形成。以上作者推测血管畸 形可能是CCF原发病因之一。 5 宫内因素 一 些学者认为CCF是子宫内胚胎发育阻滞的结果。最 早由Hippocrates提出了子宫内压迫学说，认为马蹄内翻足 畸形是由于宫内压迫和羊水过少导致胎儿足被挤压在马蹄 内翻足固定位置引起的。最近研究经腹壁羊膜穿刺术的并发 症时发现，马蹄内翻足的发生与早期(孕ll周前)羊膜穿刺 术有关系。Farrell等__2 报道羊膜穿刺术后马蹄内翻足的发 生率为1．1 ，比正常婴儿的发生率0．1 约高出lo倍，况 且与正常人群中两侧发生概率相同。故Farrell等推测在早 期行羊膜穿刺术时足正处于马蹄内翻足的位置，此时发生羊 水漏阻滞了足的发育，他们在随后的超声检查中并未发现羊 水过少；Farrell等还推测羊水漏改变了宫内压力而改变了足 的发育过程，导致马蹄内翻足畸形。 综上所述，目前CCF的病因研究取得了一定的进展，多 数观点趋向于神经肌肉病变，有关的研究从大体形态到细 胞、分子水平以及显微结构都取得了相当的进展，但神经肌 肉病变是否为长期马蹄内翻足所致继发性病变尚待进一部 研究。至于遗传基因是否为神经肌肉病变的根本原因也还需 继续探讨和研究。 参考文献： [1] 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deformation[J]．J Med Gene，1999，36(11)：843- 846． 收稿 日期 ：2008—01—10 作者 简介：吴志斌 (1973一 )，男，副主任 医师 ，广 东省普 宁华侨 医院骨科 ，515300。 本刊关于开通审稿绿色通道的通知 为了尽快反映我国骨科发展的创新性研究成果，我刊开通 了审稿绿色通道，简化了论文的审稿程序，缩短 了发表周期。凡 符合以下规定的文章，在投稿时请予以注明，我刊将快速审理您的稿件。 符合本刊办刊宗旨的论著论文、基金资助项 目论文、经证实具有国际或国内领先水平需领先发表的前瞻性或创新性论 文、院士及首席科学家项 目课题论文、国家及省部级重点科研课题论文、国家及省部级重点科研项 目中心及其实验室课题论 文、专利技 术项 目论 文，均可纳入本刊 审稿 绿色通道。 维普资讯 http://www.cqvip.com