他汀的肾脏保护作用

null他汀对心血管病患者的肾脏保护作用 ——肾科医生的视角他汀对心血管病患者的肾脏保护作用 ——肾科医生的视角肾科看到的慢性肾病 (CKD)——冰山一角肾科看到的慢性肾病 (CKD)——冰山一角 透析和移植隐匿性 CKDCKD患者在增加 人口老龄化 糖尿病 心血管疾病防治CKD不仅仅是肾科医生的工作防治CKD不仅仅是肾科医生的工作Xie Y & Chen X; Am J Nephrol 2008;28:1–7防治CKD已不仅仅是肾科医生的工作， 而是扩展到整个内科领域。关注肾功能，保护肾脏 ——从冠心病等高危患者开始关注肾功能，保护肾脏 ——从冠心病等高危患者开始CHD患者是CKD的高危人群CKD与心血管疾病有共同的发病“通路”CKD与心血管疾病有共同的发病“通路”动脉粥样硬化是CKD的重要发病机制之一 Circulation 2006;114;2850-2870CHD患者常合并CKDCHD患者常合并CKDShepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 合并CKD (N=3,107)不合并CKD (N=6,894) 运用简化 MDRD方程对所有患者计算估算肾小球滤过率（eGRF），eGFR< 60 ml/min/1.73 m2视为CKD患者ACS-PCI术后患者 肾功能不全发生率高达60%以上ACS-PCI术后患者 肾功能不全发生率高达60%以上霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629肾功能不全 （以MDRD方程估算GRF）肾功能正常62.6％37.4％ 回顾性分析，入选3,589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRF）常用的肾功能监测手段常用的肾功能监测手段血清肌酐 (SCr) 24小时肌酐清除率 核素 (DTPA)GFR 基于SCr的公式法 Cockcraft-Gault公式 (140-age) x 体重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl) MDRD公式 1.86 x Scr-1.164 x 年龄-0.203 x 0.74(女性)Circulation 2006;114:1083-1087; 许多CKD患者未被正确检出 eGFR是更敏感的肾功能评估指标许多CKD患者未被正确检出 eGFR是更敏感的肾功能评估指标估算 GFR(ml/min)估算 GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年龄Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20及早发现CKD，临床中需早期通过估算 肾小球滤过率(eGRF)评估肾功能及早发现CKD，临床中需早期通过估算 肾小球滤过率(eGRF)评估肾功能霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-62962.6％4.01％肾功能不全 （通过测定血清肌酐）62.6%肾功能不全 （通过eGRF）4.01%目前临床中常通过测定血清肌酐评估肾功能，这使肾功能不全的临床检出率极低。美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐 对成人心血管病患者，应使用MDRD公式计算eGFR作为评估CKD的指标。若eGFR<60ml/min/1.73 m2，则视为异常。(Level of Evidence: IB)Circulation 2006;114:1083-1087; 关注肾功能，保护肾脏 ——从冠心病等高危患者开始关注肾功能，保护肾脏 ——从冠心病等高危患者开始CHD患者是CKD的高危人群为何要尽早发现CHD患者是否合并CKD？TNT-亚组分析：基线CHD合并CKD患者 发生首次主要心血管事件的风险升高35%TNT-亚组分析：基线CHD合并CKD患者 发生首次主要心血管事件的风险升高35% 0 1 2 3 4 5 6 时间 (年)0.200.100.050发生主要心血管事件的患者比例 *0.15CKD 患者 (n=3,107)eGFR正常患者 (n=6,549)*冠心病死亡、非手术相关性非致死性心梗 心脏 骤停复苏、致死或非致死性卒中Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. 35%P<.0001肾功能不全增加 ACS患者院内死亡和院内出血事件肾功能不全增加 ACS患者院内死亡和院内出血事件院内死亡率院内出血事件发生率P=0.0013P=0.0509院内死亡率(%)院内出血率(%)来自“关爱于心，关注于行”项目调研结果蛋白尿与PCI术后患者死亡风险增加密切相关蛋白尿与PCI术后患者死亡风险增加密切相关Mercado N, et al. Am J Cardiol 2008;102:1151–1155入选5,835名PCI术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相关性，共随访210天/7个月。蛋白尿无蛋白尿死亡风险增加183% (P<0.001)尽早发现CKD 优化临床干预 保护肾功能尽早发现CKD 优化临床干预 保护肾功能 对CHD合并CKD的患者，不恰当的临床干预会增加心血管并发症，同时加速CKD进展1 避免使用有潜在肾损害的药物， 造成二次打击； 指导临床调整药物剂量； 尽量选择有肾脏保护作用的药物； 。。。 1. Circulation 2006;114:1083-1087; CKD患者他汀治疗剂量 调整建议CKD患者他汀治疗剂量 调整建议National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.关注肾功能，保护肾脏 ——从冠心病等高危患者开始关注肾功能，保护肾脏 ——从冠心病等高危患者开始CHD患者是CKD的高危人群为何要尽早发现CHD患者是否合并CKD？他汀的肾脏保护作用荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006–201627项研究，39,704名受试者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他汇总荟萃分析： 他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿荟萃分析： 他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿白蛋白 (g/24h)蛋白 (g/24h)白蛋白/肌酐比 (mg/g)蛋白/肌酐比 (mg/g)汇总J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006–201627项研究，39,704名受试者TNT-肾功能亚组分析：评价阿托伐他汀对大规模人群肾功能的影响TNT-肾功能亚组分析：评价阿托伐他汀对大规模人群肾功能的影响进行肾功能分析的患者群 完整肾功能数据的患者才能入选 针对血肌酐无排除标准 肾病综合征患者除外阿托伐他汀10 mg阿托伐他汀10 mg (n=4,829) eGFR <60 ：1,505 例 eGFR ≥60 ：3,324 例平均随访时间59.5个月 肾功能数据完整患者9,656例阿托伐他汀80 mg (n=4,827) eGFR <60 ：1,602例 eGFR ≥60 ：3,225例基线Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 开放导入期 n=15,464 筛选和洗脱期 n=18,469TNT-肾功能亚组： 阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著TNT-肾功能亚组： 阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著 MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min) P<0.0001( 5.6%)( 8.3%)P<0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468与基线相比的变化阿托伐他汀 10 mg (n=3,977)阿托伐他汀 80 mg (n=3,988)10eGFRShepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-肾功能亚组：临床实践意义?TNT-肾功能亚组：临床实践意义?Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73 m2冠心病患者 eGFR每5 年减少增龄性肾功能减退 (Aging renal hypofunction)正常人，30岁eGFR 140mL/min/1.73m2 80岁eGFR 97 mL/min/1.73m22006年ACC年会TNT-肾功能亚组结果公布， 他汀对改善肾功能的作用进一步引起广泛关注2006年ACC年会TNT-肾功能亚组结果公布， 他汀对改善肾功能的作用进一步引起广泛关注Dr. James Shepherd英国格拉斯哥大学教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者 我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减退的作用，但没有想到的是，阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著！GREACE-肾功能亚组同样证实： 立普妥治疗能显著延缓肾功能减退GREACE-肾功能亚组同样证实： 立普妥治疗能显著延缓肾功能减退VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.未使用他汀 （n=704）其他他汀 （n=97） 立普妥® （n=783）-5.2%12%P<0.0001 vs. 基线P<0.0001 vs. 基线P=0.003 vs. 基线肌酐清除率变化百分比 (％）4.9%129063-3-6阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响 N = 56 例慢性肾病患者 (平均年龄55.6岁) 基线LDL-C 198mg/dL； 基线UPE 2.2g/24h；CrCl 50.4ml/min 1 年优化治疗 ACEI, ARB, 或二者均用  BP <140/90 mm Hg (随访1年 BP: 133/84 mm Hg) 饮食 – 低钠 – 低蛋白 – 低胆固醇 – 低脂肪 优化治疗 不加阿托伐他汀 (n=28)优化治疗 加阿托伐他汀 * (n=28)优化治疗1 年主要终点： 尿蛋白排泄率 (UPE) 改变 肌酐清除率 (CrCl) 改变Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.* 阿托伐他汀最大剂量可增至40 mg，使得LDL-C水平降至 <120 mg/dL 或与基线相比LDL-C下降40%在RAAS作用基础上， 阿托伐他汀显著减少蛋白尿，延缓肾病进展在RAAS作用基础上， 阿托伐他汀显著减少蛋白尿，延缓肾病进展加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率 (UPE) 改变肌酐清除率 (CrCl) 改变他汀具有肾脏保护作用的可能机制他汀具有肾脏保护作用的可能机制 抑制肾小球系膜细胞增殖 Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576 抑制TGF-β生成，并减少细胞外基质 抑制MCP-1生成 (减少巨噬细胞浸润) 减少炎症反应和氧化应激 改善足细胞损伤 对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用 改善肾脏血管疾病同是他汀，对肾脏的影响是否相同？同是他汀，对肾脏的影响是否相同？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他汀）氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀 吡咯环二羟基庚酸芳香基团nullPLANET 1 Prospective evaluation of proteinuria and renal function in diabetic patients with progressive renal disease PLANET 2 Prospective evaluation of proteinuria and renal function in non-diabetic patients with progressive renal disease PLANET研究： 比较瑞舒伐他汀和立普妥®对肾脏影响的差异PLANET研究： 比较瑞舒伐他汀和立普妥®对肾脏影响的差异主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变 次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会 http://www.medscape.com/viewarticle/724583 对尿蛋白排泄的影响：立普妥显著减少蛋白尿 瑞舒伐他汀10/40mg有不良影响的趋势对尿蛋白排泄的影响：立普妥显著减少蛋白尿 瑞舒伐他汀10/40mg有不良影响的趋势-30-20-10010立普妥40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583 尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033仅治疗1年左右的差异对肾功能的影响：立普妥延缓eGFR下降 瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降对肾功能的影响：立普妥延缓eGFR下降 瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583 eGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71 -3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗1年左右的差异PLANET I,II 结果引起广泛关注PLANET I,II 结果引起广泛关注http://www.medscape.com/viewarticle/724583MedScape采访PLANET研究的主要负责人Dick de Zeeuw教授 “保护肾脏和延缓肾功能损害方面， 阿托伐他汀80mg/日明显优于瑞舒伐他汀40mg/日”澳大利亚悉尼大学David Harris教授 “这是一项非常重要的研究, … …应明确告知医生 在给这一类患者应用他汀治疗时要选择阿托伐他汀PLANET I,II 结果提示： 他汀肾脏保护存在“异质性”PLANET I,II 结果提示： 他汀肾脏保护存在“异质性”Dick de Zeeuw进一步指出……他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响…………基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. de Zeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”http://www.medscape.com/viewarticle/724583瑞舒伐他汀的肾脏“问题”一直被关注瑞舒伐他汀的肾脏“问题”一直被关注 致FDA的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发生率是服用其他他汀患者的75倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be Removed From Market. Rate of Kidney Damage in Crestor Patients Is 75 Times Higher Than in Patients Taking Other Cholesterol Drugs, 2004)美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会(7/9/03) “… 瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿的药物，有可能在1年或两年后引起肾小管疾病，可能有2%或4%的患者最终会损害肾小球。 …许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子.”瑞舒伐他汀的化学分类瑞舒伐他汀的化学分类http://bi.adisinsight.com/Login/Login.aspx瑞舒伐他汀化学分类为“Sulfonamides”Sulfonamides“Sulfonamides” 21世纪大英汉词典译为“磺胺类药、磺酰胺类”他汀对肾脏影响的异质性机制？ 分子结构不同可能是重要原因之一他汀对肾脏影响的异质性机制？ 分子结构不同可能是重要原因之一Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍依据说明书：审慎权衡 给患者、给医生提供更多保护依据说明书：审慎权衡 给患者、给医生提供更多保护美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐 所有CHD患者都应该评估是否合并CKD，以此作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。Circulation 2006;114:1083-1087; 瑞舒伐他汀大样本研究： 96周随访中，蛋白尿发生率达5.3%瑞舒伐他汀大样本研究： 96周随访中，蛋白尿发生率达5.3% 入组1,382例严重高胆固醇血症患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d联合其他调脂药，随访96周。Am J Cardiol. 2007;100:1387-13965.3%（96周期间蛋白尿发生率）瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等 肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制”瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等 肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制”FDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀（除外西立伐他汀）FDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀（除外西立伐他汀）瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿/肾病、或肾衰）均显著高于其他他汀（P<0.001） 。 62%瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在≦10mg/日剂量。 Circulation 2005;111;3051-3057指定时间内（2003.10.1-2004.9.30） 向FDA报告的所有不良事件上市后一年 向FDA报告的所有不良事件从保护肾脏的角度 临床实践应选择证据更充分的他汀前ACC主席 James T. Dove从保护肾脏的角度 临床实践应选择证据更充分的他汀总结总结CHD患者应尽早、正确评估是否合并CKD。众多研究显示，阿托伐他汀具有肾脏保护作用 PLANET研究提示，他汀肾脏保护存在异质性。瑞舒伐他汀说明书提示其有严重肾功能损害患者禁忌症，增加肾小管蛋白尿的现象。 他汀对肝酶的影响大都是一过性和可逆的，类磺胺基团药物一旦引发肾小管的损伤，其性质不同于常见肝酶升高。 临床实践中： 应关注不同他汀说明书肾脏影响提示信息的差异 考虑到他汀治疗需维持终身，尤其是合并CKD、糖尿病时，应特别审慎的选择他汀 尽量选择临床使用经验丰富、证据充分、安全性可靠的他汀 null