糖尿病并发症研究进展

! 病理学研究 肾小球系膜的变化是 !"发病机制研究的重点，最近研究 明肾小球内皮细胞或足突状细胞的破坏可能是 !"进展的重 要因素。#$%&’等研究提示足突细胞缺失是 !"进展的早期变 化。()’’%*)$等检测发现，+,!小鼠肾肥大期的磷脂酰肌醇-（./-） 激酶、蛋白激酶 #（.0#）和 1$23,435型丝裂原活化蛋白（67.）激 酶活性增强，从而刺激蛋白质合成，与肾肥大有关。 " 临床研究 在临床工作中，常见到 897,: 与血清蛋白糖基化指标 ———果糖胺等血糖控制指标结果不一致（不平行相关），对 此，美国罗伯特·可恩分别测定 ,;<例糖尿病患者 897,:和 果糖胺，并计算同一患者中两者的差值，命名为“糖基化差”， 单位同于 897,:，其数值分布范围较大（ = -> 5? @ A B> B?， 平均 <><-? C <>,,?）。结果提示“糖基化差”不依赖于血红 蛋白和血清蛋白的非酶糖基化转换率，有较好的稳定性和重 复性。而与 897,:或果糖胺相比，“糖基化差”与 !"相关性 更明显，可作为反映 !"进展的简便实用的临床评估指标。 另外，晚昼血压比值（"4! #.）增高与肾小球滤过率增加、肾 内 7’D!反应性相关，血管紧张素转换酶抑制剂（7E1/）利于 改善 "4! #.比值、降低肾小球滤过率。早期无并发症糖尿 病患者 "4! #.比值升高预示肾小球高滤过和 F7G反应性增 强，!"危险性增加。 糖尿病慢性控制和并发症试验（!EE+）研究，胰岛 素强化治疗虽对高血压和肾小球滤过率无影响，但明显延迟 肾病发病和延缓病程进展。继 !EE+之后的糖尿病并发症 干预治疗流行病学跟踪研究（1!/E）显示，强化组与常规组相 比 897,:降低 ,> H?，微量白蛋白尿减少 -H?，强化组进展 为早期肾病比例 I>5?，常规组为 ,5> J?。!EE+显示，强化 胰岛素治疗使临床白蛋白尿发生率降低 B;?；1!/E结果进 一步表明，强化组仅 <> ;?发展成临床白蛋白尿期，而常规 组为 B>I?，校正后强化治疗可使临床期肾病危险性减少 KJ?。1!/E终点，强化组与常规组相比高血压病发率、肌酐 清除率、需透析或移植率均无显著性差异。糖尿病患者强化 胰岛素治疗对减少尿白蛋白、延缓 !"进展有持续益处。 越来越多的研究提示糖尿病两大主要并发症———动脉粥 样硬化和 !"存在共同的病理基础，氧化低密度脂蛋白（LM3 N!N）在其发病机制中起了重要作用，N!N免疫复合物（N!N3 /E）刺激单核巨噬细胞向泡沫细胞转化，而后者是动脉粥样硬 化和肾小球动脉硬化的关键。!&’%)O等观察结果显示 LMN!N 抗体与尿白蛋白排泄率（P71F）无相关性，而 N!N与抗体形成 高亲和力复合物可能加速了 !"的病理进程。 （收稿日期：5<<, = 5 文献标识码：7 文章编号：,<<- = BI-B（5<<5）<, = <7=?’! 活化可能与 &, 视网膜内皮细胞和周细胞凋亡有关，抗氧化治疗可抑制 &, 介导的 <7=>7=?’!活化，因而可能通过减少视网膜微血管细胞 死亡而防止 &6的发生、发展。在胰岛素生长因子（*1$）’( 促进牛视网膜内皮细胞葡萄糖转运过程中，丝裂原活化蛋白 激酶（,").）、)*!.、).- 都是必须的，但是在 *1$’( 刺激的 ,").活化中，).- 活化并不是必须的，提示 )*!.@).- 和 ,").通过各自独立的途径活化 *1$’(受体下游。在脂肪酸 存在的情况下，高血糖通过减少糖和脂肪酸的氧化及升高神 经酰胺水平促进视网膜周细胞凋亡，并且脂肪酸代谢和周细 胞凋亡都可被活化腺苷酸激酶（",).）抑制。与对照组相 比，合并增殖性视网膜病变（)&6）的 &,患者，玻璃体内游离 *1$’(相对较低，且在生理条件下，游离 *1$’( 具有重要作 用，这与 *1$’( 促进 &6 进展的观点不一致。在 &6 中， ).-!((激活的糖基化酶———!’(，A’半乳糖基转移酶的磷酸 化（活化）使白细胞’内皮细胞粘附、毛细血管阻塞增加，是一 种新的调节机制。 微动脉瘤计数是评价 &6进展的简单、敏感的方法，应 用此法对 B.)&%的研究结果进行评估表明，严格控制血压 可延缓 &6的发生和进展。在 &,大鼠视网膜，即使存在持 续高血糖和体重减轻，应用 &9%（(’!）*1$’(治疗也可以防止 *1$’(、*1$’(受体 *和血管内皮生长因子（C91$）免疫活性升 高。在 &,视网膜微血管病变，钠氢交换子（0D9’(）可能参 与一些引起功能改变的肽类的调节，0D9’(阻滞剂可能是一 种新的辅助治疗用药。选择性的腺苷受体（"+/"EF6）拮抗 剂可抑制腺苷类似物（09-"）刺激的增殖、细胞外信号相关 激酶（96.）活化、迁移和毛细血管形成，可能是阻断视网膜 血管生成的新途径，从而为与新生血管相关的疾病如 &6和 早发的 &6的治疗提供一种新方法。 % "#神经病变 日本 *GF等研究表明，在体外实验中，外周胰岛素抵抗因 素肿瘤坏死因子（#0$）’#和游离脂肪酸（$$"）可直接抑制感 觉神经合成@释放伤害感觉的神经肽，提示 #0$#和 $$"可能 对神经系统具有直接的细胞毒性作用，可能是 &,外周神经 病变的病因之一。在神经退行性病变中，兴奋毒素作用近来 认为是诱导程序化死亡（)-&）的机制之一，在雪旺氏细胞中 抑制 0’乙酰’#酸性二肽酶（0""H"&酶），通过特异性促代谢 谷氨酸受体（I1JK6）上调 0’乙酰’天冬氨酰’谷氨酸（0""1）， 可缓解（减轻）背根神经节（&61）神经元的 )-&。 美国 13JJ?=>3?等研究显示，伴有痛性神经病变和心血管 自主神经病变的 #+&,患者的总抗氧化参数（#6")）（血浆氧 化应激缓冲能力指数）降低，提示其抗氧化防护能力受损。 对链脲佐菌素诱导 &,大鼠的研究显示，每种抗氧化治疗均 可显著改善 &,诱导的神经内膜血流（9/$）、乙酰胆碱介导 的血管舒张及运动神经的传导速度（,0-C），也可降低小动 脉过氧化物的生成，但未改变山梨醇水平升高的状况。提示 &,诱导的血管性过氧化物生成是 &,血管神经并发症的部 分原因。 对 + (LM例 &,患者的研究显示，使用 6%#$（6NE?J’%?3OO?P 音叉）或 0#（0?KPFG2?=3FI?G?P）试验检测出震动感觉阈（C)#） 异常的比例相当，提示在临床上使用 6%#$检测 C)#是方便、 价廉且可靠的方法，可应用于 &,足部溃疡风险患者的早期 筛查。对进入意大利 9B65&*"/)-% 研究的 ( Q!8 例 #(&, 患者研究证实，%?II?R=’S?3R=G?3R 单纤维丝（%?II?R=’S?3R’ =G?3R ,$）是可以广泛用于筛查 &,神经病变的一次性、价廉 的工具。((个临床中心研究显示，&,多神经病变的患者最 可靠的神经传导速度测试（诊断的敏感性及可重复性）是腓 神经和胫神经。 8’羟色胺 +（8’D#+）拮抗剂 "#(T(8，可纠正实验性 &,大 鼠的神经血流和运动、感觉传导速度缺陷。在 &,大鼠，新 的羟甲戊二酰单酰辅酶 "（D,1’-F"）还原酶抑制剂，6F=KU’ 7=G7G3R，具有广泛的改善神经血管功能的作用，可增加感觉、 运动神经传导速度，改善神经介导的血管舒张障碍，且可能 不依赖于其降低血脂作用。英国 -FGG?P研究显示，羟自由基 !8国外医学内分泌学分册 +TT+年 (月第 ++卷第 (期 清除剂二甲基硫脲（!"#$）效果显著优于亲脂性自由基清除 剂 %&’(或亲水性自由基清除剂 %&’)，提示了羟自由基在实验 性 !"大鼠神经血管功能缺陷发生中的重要性，开发有效的 羟自由基清除剂可能是 !"神经病变和血管病变的潜在治 疗途径。临床研究表明，对于 !"神经病变患者，应用 *+,-./ 0.1&2 344 5-67可减缓疼痛，减少疼痛对睡眠的影响，且安全 有效。 ! "#肾病（"$） 详见《糖尿病肾病研究进展》一文。 % "#足&"#下肢病变 8 .的跟踪研究表明，足部溃疡的预测因素是体重、体重 指数、糖化血红蛋白 9:;、足部溃疡史、自主神经功能异常、 压力感受阈、震动感受阈、运动神经传导速度和温度感受阈， 截肢的预测因素是足部溃疡史、压力感受阈、震动感受阈和 运动神经传导速度以及单独具有温度感受阈的改变。因此， 大、小神经纤维功能检测都是足部溃疡和截肢的有效预测因 子。足部压力增高可以预测 !"神经性的足部溃疡，由足底 厚度预测足底压力，敏感性为 <3= > ?3=，特异性为 @A= > BC=。普遍认为爪形足是足内部肌肉萎缩所造成的，而运用 磁共振成像技术研究表明，足内肌肉萎缩与外周神经病变高 度一致，但和爪形足无明显相关，认为可能有其他的机制造 成这种畸形。另有研究显示，运动神经病变与足部畸形的严 重程度强烈相关，但与足部溃疡史无明显相关，肌肉强度（萎 缩）和足部畸形无明显相关，说明去神经状态是 !"患者足 部畸形的内在原因。 足底压力增高的糖尿病足高危患者，足部注射液体硅可 减轻足部压力。应用一种自体血小板凝胶（包括血小板膜、 活化的因子和纤维基质结构）治疗难治性糖尿病足底表面损 伤，可明显缩小伤口面积，提高治愈率。一项多中心、随机对 照的临床研究表明，在糖尿病足部溃疡治疗中，以透明质酸 为基础的皮肤和表皮自体移植效果较好。 ’ 低血糖 在 !"大鼠，肾上腺素对于反复发生的低血糖的反向调 节能力下降是由交感神经/肾上腺髓质系统改变引起的，而 与下丘脑/垂体/肾上腺轴无关。与清醒时相比，睡眠时发生 低血糖反向调节的血糖阈值降低，这可能增加 !"患者睡眠 时发生严重低血糖的危险。小剂量的乙醇可通过减少葡萄 糖生成，延迟儿茶酚胺反应，降低释放儿茶酚胺的血糖阈值， 选择性地延缓 #A!"患者从低血糖状态恢复，说明非中毒剂 量的乙醇对于 #A!"患者可能有独特的代谢影响，从而引起 严重的低血糖。与可溶性人胰岛素相比，在应用胰岛素强化 治疗的 #:!"患者，快速作用的胰岛素类似物可使严重夜间 低血糖发生风险下降 A8日在美国宾夕法尼亚州首府费城召 开了美国糖尿病协会第 8:届年会，围绕瘦素及瘦素抵抗进 行了一系列的讨论。 ( 关于瘦素合成与分泌的新发现 瘦素也称 G0蛋白，是由 G0基因（位于人染色体