去氧孕烯炔雌醇片 美欣乐

1 核准日期：2007,4,3 去氧孕烯炔雌醇片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名：去氧孕烯炔雌醇片 英文名：Desogestrel and Ethinylestradiol Tablets 汉语拼音：Quyangyunxi Quecichun Pian 【成份】 本品为复方口服制剂，其组分为去氧孕烯 0.15mg 和炔雌醇 20μg。 【性状】 本品为白色片。 【适应症】 避孕和月经周期调控。 【规格】 去氧孕烯 0.15mg 和炔雌醇 20μg。 【用法用量】 口服，一次 1 片，一天 1 次，连服 21 天，然后停药 7 天，从停药第 8 天开始服用下一盒药。最好每天在 同一时间服用。在停药期，通常在服用最后一片药物之后 2－3 天开始出现撤退性出血，且可能持续到服 用下一盒药时还未结束。 如何开始服用第一盒去氧孕烯炔雌醇片 从未服过激素类避孕药：在自然月经的第一天（月经来潮的第一天）开始服用本品。也可以从月经来潮的 第 2－5 天开始服用，但建议您在第一个服药周期的最初 7 天，同时采用屏障避孕法（如安全套）。 从其他复合口服避孕药改服本品时：最好在服完原避孕药最后一片活性片的次日开始服用本品（无停药 期），但不能晚于原避孕药最后一天停药期（或原避孕药最后一片非活性片）的次日。 从单一孕激素避孕药（口服、注射或皮下埋植）或释放孕激素的宫内节育器改服本品时：可随时改服本 品，但在服用本品的最初 7 天建议加用屏障避孕法。如果原避孕药为埋植剂或宫内节育器，应在取出埋 植剂或宫内节育器的当天开始服用本品。 妊娠早期（妊娠＜12 周）流产后：可在流产当日立即服用，不必加用其它避孕方法。 2 分娩或妊娠中期（妊娠＞12 周）流产后：哺乳期妇女请参阅【孕妇及哺乳期妇女用药】；分娩或妊娠中 期流产后，建议在第 21-28 天开始服用。若在此之后开始服用，建议在服药最初 7 天内加用屏障避孕法。 如果在服用本品前已发生性生活，应先排除妊娠，否则应等到首次月经恢复时再开始服用。 漏服的处理 与常规服药时间相比，如果推迟 12 小时以内服药，避孕效果并不会降低，应立即补服然后在常规时间服 用下一片。 与常规服药时间相比，如果推迟 12 小时以上服药，避孕效果可能会降低。 因为漏服的处理方法遵循以下两个基本原则： 1.停药期绝对不能超过 7 天。 2.连续 7 天服药对充分抑制下丘脑－垂体－卵巢轴是必需的。 因此补服方法如下： • 漏服发生在第一周 若发现漏服，应立即补服，可能需要同时服用两片。然后在常规服药时间继续服用剩余的药片。在随后 7 天（包括漏服的当天），应加用屏障避孕法如避孕套。若在漏服前 7 天内发生无防护的性生活，应考虑 有妊娠的可能。漏服的片数越多及漏服的时间越接近停药期，妊娠发生的可能性越大。 • 漏服发生在第二周 若发现漏服，应立即补服，可能需要同时服用两片。然后在常规服药时间继续服用剩余的药片。如果在 首次漏服前 7 天服用方法正确，就不必加用其它避孕措施。但如果漏服前 7 天服用方法不正确或漏服≥2 片，建议在随后 7 天加用屏障避孕法。 • 漏服发生在第三周 只要在首次漏服前 7 天服用方法正确，采用下面任意一种方法即可。否则，建议在采用第一种方法的同 时，在随后 7 天加用屏障避孕法。 1.若发现漏服，应立即补服，可能需要同时服用两片。然后在常规服药时间继续服用剩余的药片。之 后，应立即开始服用下一盒，无停药期。在服完第二盒前可能没有撤退性出血，但在服药期间可能发生 点滴出血或突破性出血。 2.也可建议立即停服本品。然后停药 7 天（包括漏服天数），再继续服用下一盒。 如果发生漏服，且在第一个常规停药期无撤退性出血，则应考虑妊娠的可能。 呕吐的处理办法 如果服药后 3－4 个小时内发生呕吐，药物吸收可能不完全，在这种情况下，需补服一片。 如何改变月经周期或推迟月经 为推迟月经，服完一盒后应继续服用下一盒，无停药期。根据拟定月经来潮时间，可在其 2-5 天前停药， 一般月经将大约在拟定时间来潮。停药 7 天后继续服用下一盒。在服用第二盒药物期间，可能会有突破 性出血或点滴出血。 为改变月经周期，可以随意缩短停药期。停药期越短，无撤退性出血的可能性越大，且在第二个服药期 可能会有突破性出血或点滴出血。 3 【不良反应】 严重不良反应参见【注意事项】警告部分。 服用复合口服避孕药的妇女可能出现如下不良反应： 乳房触痛、乳房疼痛、乳汁分泌，头疼、偏头痛，性欲改变，抑郁，戴隐形眼镜不适，恶心、呕吐，阴道 分泌物改变，各种皮肤病，体液潴留，体重改变，过敏等。 【禁忌】 如有下列情况之一，应禁服本品；如服用本品后出现下列情况之一，应立即停服本品。 ①血栓（静脉或动脉）发生或有血栓病史（如深部静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞、脑血管病变）。 ②血栓先兆史或有血栓先兆存在（如短暂性缺血、心绞痛）。 ③伴血管损害的糖尿病及伴有局部神经病灶的偏头痛。NA ④伴有高甘油三酯血症的胰腺炎。 ⑤存在血栓高危因素（见注意事项）。 ⑥严重的肝病或既往病史，肝功能尚未恢复。肝脏肿瘤（良性或恶性）或既往病史。 ⑦已知或怀疑有性激素依赖的生殖器官或乳腺恶性肿瘤。 ⑧原因不明的阴道出血。 ⑨已知或怀疑妊娠。 ⑩对本品有效成份或赋形剂过敏者。 【注意事项】 警告 如果有下列情况/危险因素存在，应在服药前，评估服用本品的利弊，并与服用者进行讨论。如出现下列 情况/危险因素或有加重、恶化的表现，服用者应咨询医生，由医生决定是否停止服用本品。 1、循环系统疾病 ⑴流行病学调查已提示，服用复合口服避孕药与血栓和栓塞性疾病（如心肌梗塞、中风、深部静脉血栓 以及肺栓塞等）的发病风险升高有相关性。服用复合口服避孕药时，这些疾病偶见发生。 ⑵服用口服避孕药与静脉血栓栓塞（VTE）的风险升高相关，VTE 可表现为深部静脉栓塞和/或肺栓塞。 既往服用过口服避孕药的妇女多在再次服药的第一年期间发生 VTE。服用含低剂量雌激素（<50μg 炔雌 醇）的口服避孕药时，VTE 的年发生率最高可达万分之 4。而未曾服用口服避孕药的妇女其 VTE 的年发 生率为万分之 0.5－3。实际上，服用复合口服避孕药时 VTE 的发生率低于与妊娠相关的 VTE 年发生率 （万分之 6）。 ⑶有极少关于服用复合口服避孕药时发生在其它部位（如肝、肠系膜、肾、脑或视网膜）的动脉和静脉 血栓报道，但是否与服用复合口服避孕药有关，尚未确定。 ⑷静脉或动脉血栓/栓塞性疾病或脑血管疾病的症状包括：单侧腿部疼痛和/或肿胀；胸部突然发生剧烈疼 痛，可放射到左上肩；突然呼吸困难；突然咳嗽；任何不寻常、剧烈、持续的头疼；突然部分或完全视 力丧失；复视；言语不清或失语症；眩晕；伴有或不伴有癫痫发作的虚脱；突然影响躯体一侧或某一部 分的无力或麻木；运动障碍；急腹症。 4 ⑸血栓栓塞（静脉和/或动脉）的发生风险伴随以下情况而增加： • 年龄； • 吸烟（吸烟越重，年龄越大，发生风险越大，尤其是那些年龄在 35 岁以上的妇女）； • 有家族史（如兄弟姐妹或父母早期患过静脉或动脉血管栓塞）。如果怀疑有遗传倾向，应在决定服用任 何一种复合口服避孕药前咨询专家； • 肥胖（体重指数超过 30Kg/m2）； • 异常脂蛋白血症； • 高血压； • 偏头痛； • 心脏瓣膜病； • 心房纤维性颤动； • 长期卧床不动，大手术、任何下肢手术或大外伤时，建议停服复合口服避孕药（至少从择期手术前 4 周 开始停服本品），而且要等到运动力完全恢复 2 周后才可以重新开始服药。 • 关于静脉曲张和血栓性静脉炎对静脉血栓形成的可能作用尚不确定。 • 产褥期血栓栓塞发生的风险可能会增加。 • 其它一些与循环系统受损相关的疾病，包括糖尿病、系统性红斑狼疮、溶血性尿毒症、慢性炎症性肠病 （节段性回肠炎或溃疡性结肠炎）和镰形细胞病。 • 服用复合型避孕药期间，如果偏头痛发生频率增加或病情加重（可能是脑血管疾病的先兆）应立即停 药。 • 可提示有遗传性或获得性静脉和动脉血栓倾向的生化因子，包括激活蛋白 C（APC）抵抗，高半胱胺 酸、抗凝血酶缺乏、蛋白 C 缺乏、蛋白 S 缺乏、抗磷脂抗体。 • 在权衡利弊时，医生应考虑治疗这些疾病可降低血栓的发生风险，而且与妊娠相关的血栓风险要高于 服用含低剂量雌激素（<50μg 炔雌醇）的复合口服避孕药。 2、肿瘤 • 在一些流行病学研究中，有报道长期服用复合口服避孕药的妇女患宫颈癌的风险升高，但有多少应归 因于性行为和其它因素如人乳头状病毒（HPV）等的混合作用仍存在争论。 • 对 54 份流行病学研究进行分析，认为目前服用复合口服避孕药的妇女，其乳腺癌诊出率的相对风 险（RR=1.24）会轻微增加。停服复合口服避孕药 10 年内此风险会逐步消失。因为乳腺癌在 40 岁以下的 妇女中罕见，与乳腺癌的总体风险相比，从目前和最近服药者中被诊断出的乳腺癌数目很少，但这些研 究并未提供结论性证据。乳腺癌发病风险的升高也可能是由于服用复合口服避孕药的妇女乳腺癌诊断较 早所致，也可能是由于复合口服避孕药的生物学效应或二者兼而有之。但与未曾服药的妇女相比，曾服 药妇女乳腺癌的临床级别在临床上更低些。 • 偶发良性肝肿瘤；也有罕见报道服用复合口服避孕药的妇女出现恶性肝肿瘤。在个别病例中，这些肿 瘤可导致有生命危险的腹腔内出血。如果服用复合口服避孕药的妇女出现严重的上腹疼痛，肝肿大或有 腹腔内出血的迹象，应在鉴别诊断时考虑肝肿瘤。 3、其它情况 5 ① 患高甘油三酯血症或有家族史的妇女在服用复合口服避孕药时，其患胰腺炎的风险可能会增加。 ② 尽管有报道称许多服用复合口服避孕药的妇女其血压可能会有小幅升高，但临床上相关的血压升高却 很罕见。如果在服用复合口服避孕药期间发现临床高血压持续发展，为谨慎起见，应停服复合口服避孕 药，治疗高血压。如果经抗高血压治疗后，血压在正常范围内，即可重新开始服用避孕药。 ③ 已有报道下列情况可在妊娠和服用避孕药期间出现或恶化，但缺乏与服用复合口服避孕药相关的有力 证据：与胆汁淤积相关的黄疸和/或瘙痒；胆结石形成；卟啉症；系统性红斑狼疮；溶血性尿毒症； Sydenham’s 舞蹈病；疱疹；耳硬化症相关的听力丧失。 ④ 若出现急性或慢性肝功能紊乱也应停药，直至肝功能指标恢复正常。如果首次妊娠或以前服用性激素 期间出现过胆汁淤积性黄疸，在服用本品期间黄疸复发，应停本品。 ⑤ 尽管复合型口服避孕药可能对外周血胰岛素抵抗和葡萄糖耐量有影响，但无证据表明服用复合型口服 避孕药的糖尿病患者需改变治疗。但是在服用复合型口服避孕药期间，糖尿病患者应注意观察临床 变化。 周期调控 服用所有避孕药都有可能出现不规则出血（点滴或突破性出血），特别是在服药的前几个月。因此只有 在服药 3 个月以后对不规则出血的评估才有意义。 如果周期正常以后出现不规则出血或持续存在不规则出血的情况，应考虑存在非激素的原因，并采取刮 宫术等诊断措施以排除恶性肿瘤或妊娠。 按照说明书服药，一些妇女在停药期间可能不出现撤退性出血，但一般不会发生妊娠。如果未正确服药 后在停药期无撤退性出血，或者正确服药时连续两个周期无撤退性出血，这时必须先排除妊娠，再继续 服用复合口服避孕药。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期间不应服用本品。如果服药期间发现已妊娠，应停止服用本品。大量流行病学研究显示，妇女在 怀孕前服用避孕药不会增加婴儿出生缺陷的发生风险；在妊娠早期不慎服用复合口服避孕药也不会有致 畸作用；其它参见【禁忌】。 复合口服避孕药可减少乳汁分泌量、改变乳汁成份，从而影响泌乳过程。因此，哺乳期妇女在婴儿完全 断奶前不要服用避孕药。少量甾体避孕药和/或其代谢物可随乳汁一起分泌，但无证据表明这会对婴儿的 健康不利。 【儿童用药】尚不明确。 【老年用药】尚不明确。 【药物相互作用】 6 避孕药与某些药物之间的相互作用可导致突破性出血和/或避孕失败。可诱导肝药酶的药物与避孕药相互 作用，可能导致性激素清除增加。这些药物包括：乙内酰脲、巴比妥盐、去氧苯巴比妥、酰胺米嗪、利 福平、奥卡西平、托吡酯、非氨酯和灰黄霉素也可能有此作用。 另有报道显示，如同时服用氨苄西林和四环素等抗生素，可降低雌激素的肝肠循环作用，引起炔雌醇血 药浓度降低，从而导致避孕失败。如果需要服用上述药物，则应在服用抗生素的同时及停用抗生素的 7 天内，加用屏障避孕法。在服用利福平期间及其停药后 28 天内，妇女需在服用避孕药的同时加用屏障避 孕法。 如果在服完本品一盒后仍需服用上述药物，则无停药期，须立即开始服用下一盒。 妇女服用上述肝药酶诱导剂进行长期治疗时，专家建议增加本品剂量。如果高剂量服用本品效果不理想 或似乎不满意，例如有不规则出血的情况发生，建议采取其他避孕措施。 【药物过量】 未见报道服用本品过量后对身体产生毒性作用。服用本品过量后可能的症状有：恶心，呕吐，在年轻妇 女中有轻微阴道出血。无解毒药，应进一步对症治疗。 【临床试验】 一项已经完成了的 8 个中心参加的多中心的临床试验，提供了包含 10,672 位妇女的 73,477 个以上周期的 数据。本品的高效性表现在只报道了 10 例妊娠：其中 9 例是由于漏服了数天的药片，只有 1 例是在根据 说明服用了全部药片的情况下发生的。周期调控很好；与所有的口服避孕药一样，第一个服药周期突破 性出血和点滴出血的发生率最高，到了第 6 个服药周期其发生率通常<5%或<7％。80％以上的妇女有规 律的月经周期。副作用极少：在 6 个服药周期中较常见的不良反应为头痛、恶心、乳房触痛，发生率分 别小于 2％、6％和 6％。体重和血压的改变没有统计学意义。 另一项在挪威、瑞典和丹麦进行的历时 1 年以上，在第 3，6，12 个月进行跟踪的双盲、随机、多中心研 究中，比较含有 150μg 去氧孕烯，但是分别含有 20μg 炔雌醇（本品）或 30μg 炔雌醇（妈富隆®）的两种 口服避孕药的可靠性、周期调控和耐受性。受试者为需要口服避孕药的 1000 名 18-40 岁的妇女。主要监 测的结果是避孕可靠性、药物耐受性，对周期调控，血压，体重和血红蛋白的影响。结果见下表： 观察周期数 4543 4688 妊娠数 0 2 体重增加 0.21Kg 0.57Kg 平均血压 收缩压 -0.66mmHg -0.62mmHg 舒张压* -0.86mmHg -0.01mmHg 不良反应（受试者数） 恶心、腹泻、呕吐 22 16 头痛 28 17 眩晕 6 0 情绪改变 28 15 月经痛 17 12 延长的撤退性出血 25 13 7 不规则出血 48 30 体重增加 15 6 *经统计学检验：p<0.05 服用本品的总共 4543 个周期和服用妈富隆®组的 4688 个周期中由于方法失败的妊娠数分别为：0 和 2。 一年多的研究中随机的 2/3 周期中，不规则出血（突破性出血或点滴出血）较妈富隆®多见。服用本品平 均血压轻度下降（约 1 mm Hg），而妈富隆®组 12 个月后平均体重增加约 0.5Kg。出血以外的副作用极 少，服用本品头晕和情绪改变最常见。研究结果表明两种口服避孕药具有很高的避孕可靠性和很好的耐 受性，虽然本品周期调控相对妈富隆®组较差，但从低雌激素含量可能增加的安全指数考虑，许多妇女能 够接受不规则出血带来的一些额外不适。 在中国开展的随机、对照、多中心临床试验中(临床批件号：2003L00023)，对本品 (含 20μg 的炔雌醇和 150μg 的去氧孕烯)以及复方孕二烯酮片 (含 30μg 的炔雌醇和 75μg 的孕二烯酮)的避孕有效性、安全性和 耐受性进行了研究评价。本研究中服用本品有 108 名 18－40 岁的健康、有生育能力的妇女完成了 672 个 服药周期，复方孕二烯酮片组有 105 名 18-40 岁的健康、有生育能力的妇女完成了 663 个服药周期。研究 结果如下表： 指标 去氧孕烯炔雌醇片 复方孕二烯酮片 受试者病例数（完成试验者） 108 105 观察周期数 672 663 妊娠数 0 0 体重增加 <1Kg <1Kg 不良反应 恶心 6.25% 8.45% 头痛、头晕* 1.64% 9.05% 乳胀* 13% 7.24% 出血/滴血发生率 10.57% 7.84% *经统计学检验，p< 0.001 两组均无 1 例妊娠，避孕效果相似。在安全性方面，两组均未发生严重的不良反应，对体重无明显的影 响。两组的不良反应发生率也无明显差异。其中，服用本品的出血/滴血发生较复方孕二烯酮片组多，而 复方孕二烯酮片组的头痛头晕发生较本品多，这与以往文献报道一致。按不良反应发生与服药周期的关 系分析，两组恶心、乳胀和头痛头晕等不良反应发生的时间以用药的第一周期较多，以后明显减少。用 药周期数计算不良反应发生率，除恶心症状外，两组头痛头晕率和乳胀发生率均有统计学显著差异（见 上表）。两组不良反应的差异可能是由于本品的炔雌醇的含量比复方孕二烯酮片的少 10ug。两组发生的 出血和滴血主要在第一周期，去氧孕烯炔雌醇片多于复方孕二烯酮片组，第二周期开始两组出血和滴血 的发生率已无统计学差异。本实验证明，本品有很好的避孕有效性、安全性以及可接受性。 【药理毒理】 药理作用： 本品为甾体激素类口服避孕药，通过多种途径发挥避孕效果，但主要通过抑制排卵和改变宫颈粘液性状 发挥作用。服用本品，可使月经周期变得规则，缓解痛经，而且可减少经量，从而降低缺铁性贫血的发 生率。此外，有证据表明本品可降低子宫内膜癌和卵巢癌的发生率。老一代的含高剂量炔雌醇(50μg)的 8 复合口服避孕药可降低卵巢囊肿、盆腔炎、异位妊娠、子宫内膜癌及卵巢癌发生率，本品是否也具有上 述作用尚待进一步研究。 非临床毒理研究： 对本品的长期服用毒性、遗传毒性、致癌性和生殖毒性的研究表明，本品对人体无特异危险性。但应注 意性激素类避孕药可能促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。 【药代动力学】 去氧孕烯： 吸收 口服后，去氧孕烯在体内迅速被完全吸收，并转化为 3－酮去氧孕烯。单剂量的血药浓度约在 1.5 小时达到峰值(2ng/ml)，生物利用度为 62－81％。 分布 大部分 3－酮去氧孕烯与血清白蛋白或性激素结合球蛋白(SHBG)结合，其中 40－70％与 SHBG 特 异性结合，游离型仅占总血药浓度的 2－4％。炔雌醇可引起血清 SHBG 浓度的升高，后者可影响血清白 蛋白的分布，使 3－酮去氧孕烯与白蛋白结合减少，与 SHBG 的结合相应增加。去氧孕烯的表观分布容积 为 1.5 L/Kg。每日服用，在服药的后半周期血药浓度升高 2～3 倍并达到稳态血药浓度。 代谢 3－酮去氧孕烯通过经典甾体代谢途径被完全代谢。清除率约为 2ml/(min·kg)，且代谢不受炔雌醇的 影响。 排泄 3－酮去氧孕烯的血清水平以两相形式降低，终末消除相半衰期约为 30 小时。去氧孕烯及其代谢物 以约 6/4 的尿/胆道比排泄。 炔雌醇： 吸收 口服后，炔雌醇迅速被完全吸收。血药浓度约在 1－2 小时内达到峰值(80pg/ml)。由于受共价结合 及首过效应的影响，其绝对生物利用度约为 60％。 分布 炔雌醇非特异性地与血清白蛋白高度结合(约 98.5％)，而且炔雌醇能诱导血清 SHBG 浓度升高。 在 3－4 天后当血药浓度比单次剂量高 30－40％时达到稳态血药浓度，其表观分布容积为 5L/Kg。 代谢 在小肠粘膜和肝脏炔雌醇易发生共价结合。炔雌醇主要经芳香羟化代谢，形成多种羟化和甲基化 的代谢产物，这些代谢产物可以游离型存在，也可与葡糖苷酸和硫酸盐共价结合。代谢清除率约为 5ml/(min·kg)。 排泄 炔雌醇血清水平以两相形式下降，终末半衰期约为 24 小时。未经转化的药物不能排泄；炔雌醇和 其代谢产物以约 4/6 的尿/胆道比排泄；代谢物的排泄半衰期约为 1 天。 妈富隆®（含30μg 炔雌醇和150μg 的去氧孕烯）和本品(含20μg 的炔雌醇和150μg 的去氧孕烯）的药代动 力学比较 服用妈富隆®和本品时，在稳定状态下，乙炔雌二醇的最高水平分别为 136 ± 55 pg/ml 和 75 ± 34 pg/ml，曲线下面积分别为 840 ± 492 pg/ml 和 464 ± 236 pg /ml。服用妈富隆®和本品时 3－酮－去氧孕 烯的的水平是一样的，从服药的第 1 到第 21 天增加约 300％，约为 4.5 ± 1.6 ng/ml。服用妈富隆®时 SHBG 和 CBG 结合球蛋白升高得更多：服用 21 天妈富隆®，SHBG 和 CBG 与服用 21 天本品相比，分别 高 16％和 12％。服用两种药物期间，皮质醇晨高峰没有区别，随后根据生理节律下降的过程中，服用妈 富隆®组下降得较慢。 9 【贮藏】 遮光，密封保存。 【包装】 铝塑板，外罩铝箔袋， 21 片/板/盒 【有效期】 24 个月。 【执行】 进口药品注册标准: JX20010086 【批准文号】 进口药品注册证号：H20070069 【生产企业】 荷兰欧加农公司 N.V. Organon, The Netherlands 南京欧加农制药有限公司上海分公司处 地址：上海市延安东路 550 号海洋大厦 802 室 邮政编码：200001 电话：021-63602033 传真：021-63602017 公司网址: www.organon.com.cn 免费咨询电话：800－820－2098 产品网站：www.mercilon.com.cn 通信联系时请注明批号。