原发性抗磷脂综合征

原发性抗磷脂综合征 原发性抗磷脂综合征 【概述】 抗磷脂综合征（Anti-phospholipid syndrome, APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为现，血清中存在抗磷脂抗体（aPL），上述症状可以单独或多个共同存在。 APS可分为原发性抗磷脂综合征（PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS），SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。此外，还有一种少见的恶性抗磷脂综合征（Catastrophic APS），表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。PAPS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女发病比率为1:9，女性中位年龄为30岁。 【临床表现】 一、动、静脉血栓形成 APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及（见表1）。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生中风或心肌梗死应排除PAPS可能。 二、产科 胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体（aCL）的滴度无关。APS孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少，即HELLP（Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low platelets）综合症。 三、血小板减少 血小板减少是APS的另一重要表现。 四、其他 80%的病人有网状青斑，心脏瓣膜病变是后出现的临床表现，严重的需要做瓣膜置换术。此外可有神经精神症状，包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林-巴利综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。 表1 APS的血栓临床表现 累及血管 临床表现 静脉 肢体 深静脉血栓 脑 中枢静脉窦血栓 肝脏 小静脉 肝肿大；转氨酶升高 大静脉 Budd-Chiari综合征 肾脏 肾静脉血栓 肾上腺 中央静脉血栓；出血、梗死，Addison’s病 肺 肺血管栓塞；毛细血管炎；肺出血；肺动脉高压 大静脉 上/下腔静脉综合征 皮肤 网状青紫；皮下结节 眼 视网膜静脉血栓 动脉 肢体 缺血性坏死 脑 大血管 中风；短暂性脑缺血发作；Sneddon’s综合征 小血管 急性缺血性脑病；多发性脑梗死性痴呆 心脏 大血管 心肌梗死；静脉搭桥后再狭窄 小血管 急性 循环衰竭；心脏停搏 慢性 心肌肥厚；心律失常；心动过缓 肾脏 大血管 肾动脉血栓；肾梗死 小血管 肾血栓性微血管病 肝脏 肝梗死 主动脉 主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 附壁血栓 皮肤 指端坏疽 眼 视网膜动脉和小动脉血栓 【实验室检查】 一、aPL的血清学检查 1、​ 狼疮抗凝物(LA) LA是一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物（Xa、Ⅴa、Ca2+、及磷脂）以及Tenase复合体（因子Ⅸa、Ⅷa、Ca及磷脂），在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间。因此检测LA是一种功能试验，有凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血活酶时间（APTT）、白陶土凝集时间（KCT）和蛇毒试验（dRVVT）。其中以KCT和dRVVT较敏感。 2、​ aCL 目前化的检测是用酶联免疫吸附（ELISA）法，持续中高滴度的IgG/IgM型aCL与血栓密切相关，IgG型aCL与中晚期流产相关。aCL分为两类，一类是非2-GP1依赖性抗体，多见于感染性疾病；另外一类是2-GP1依赖性抗体，多见于自身免疫病。 3、​ 抗2-GPⅠ抗体 抗2-GP1抗体具有LA活性，用ELISA法检测，与血栓的相关性比抗心磷脂抗体强，假阳性低，诊断PAPS的敏感性与抗心磷脂抗体相仿。 5、其他 如血、尿常规、血沉、肾功能和肌酐清除率等生化检查，此外抗核抗体、抗可溶性核抗原（ENA）抗体和其他自身抗体检查排除别的结缔组织病。 二、其它检查 1、​ 超声检查 血管多普勒超声有助于外周动静脉血栓的诊断；M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测；B超还可监测妊娠中晚期胎盘功能和胎儿状况。 2、​ 影像学检查 影像学检查对血栓评估最有意义，动静脉血管造影可显示阻塞部位，MRI有助于明确血栓大小和梗死灶范围。 3、​ 组织活检 皮肤、胎盘和其它组织活检表现为血管内栓塞形成，一般无淋巴细胞或白细胞浸润，同样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。 【诊断要点】 PAPS的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还必须排除其它自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。至今国际上无统一的诊断标准。 1．诊断标准 目前诊断PAPS最常用的分类标准见表2。一般认为抗2-GPⅠ抗体比1988年Asherson提出的抗心磷脂抗体特异性高，故有中、高滴度抗2-GPⅠ抗体阳性的病人应高度警惕PAPS。 表2 原发性APS的分类标准（Asherson,1988年） 1．临床表现 静脉血栓 动脉血栓 习惯性流产 血小板减少 2．实验室检查 IgG-aCL（中、高水平） IgM-aCL（中、高水平） 狼疮抗凝物(LA)阳性 确诊条件 （1）、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标； （2）、aPL须2次阳性，时间间隔>3月； （3）、建议作5年以上的随访，以排除继发于SLE或其他自身免疫病。 引自Asherson RA.primary,secondary and other variants of the antiphospholipid syndrome.Lupus 1994;3:293-298. 2．鉴别诊断： 单从临床表现或实验室检查很难确诊PAPS。一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者，并有以下情况应考虑PAPS可能：①无法解释的动脉或静脉血栓；②发生在不常见部位的血栓（如肾或肾上腺）；③年轻人发生的血栓；④反复发生的血栓；⑤反复发作的血小板减少；⑥发生在妊娠中晚期的流产。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。 需要注意的是aPL的出现并不一定发生血栓，约12%的正常老年人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性。梅毒和AIDS、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗体阳性率。一些药物如酚噻嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁, 普耐洛尔和口服避孕药也可以诱导出aPLs；另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗2-GPⅠ抗体阳性。 【治疗及原则】 一、一般原则 对PAPS的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂治疗，除非对SAPS，如SLE或伴有严重血小板减少（<50×109/L）,h或溶血性贫血等特殊情况。抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者，或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。（详见表3） 表3 APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案 临床情况 治疗 无症状 不治疗，或ASA 75mg/d 可疑血栓 ASA 75mg/d 反复静脉血栓 华法令，INR 2.0~3.0，无限期 动脉血栓 INR 3.0，无限期 初次妊娠 不治疗，或ASA 75mg/d 单次流产，<10周 不治疗，或ASA 75mg/d 反复流产，或10周以后流产，无血栓 妊娠全过程及产后6~12周小剂量肝素（5000IU,2次/d） 反复流产，或10周以后流产，血栓形成 妊娠全过程肝素治疗，产后用华法令 网状青斑 不治疗，或ASA 75mg/d 血小板>50×109/L 不治疗 血小板<50×109/L 强的松1~2mg/kg 引自Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome（Kelley风湿病学第6版），略作修改。 注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率 常用的抗凝药物 （1）肝素及低分子量肝素 肝素是未分层的混合物，分子量在3,000~57,000之间，低分子量肝素(LMWH)是指用化学和酶学将肝素裂解并提纯的一组分子量在4,000~6,000的葡胺糖。LMWH与肝素相比有以下特点：①半衰期长，肝素为1小时（0.4~2.5小时），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用强，而抗凝作用弱；③对血小板作用小；④不易引起骨质疏松。 肝素每支12,500IU(100mg)，近年来肝素用量趋小剂量化，成人每日用量<15,000IU，临床上静脉或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射，剂量为2,500~3,000IU，一般每日一次；剂量较大时亦可每12小时一次。 监测肝素治疗的实验室指标，通常用APTT，使肝素剂量控制在正常对照的1.5~2.0倍为宜。肝素过量引起出血，可以用鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋白可中和100IU肝素，鱼精蛋白宜缓慢滴注。 （2）华法令 华法令的抗凝机制是抑制维生素K依赖的凝血因子的合成，因此由华法令过量引起的出血，可以用维生素K拮抗治疗。本药有致畸作用，孕妇禁忌。本药半衰期是33小时，一般要服12~24小时才能起作用，要从小剂量逐渐增加，初期给2.5~5mg/d，维持量因人而异，一般小于7.5~10mg/d，平均4~6mg/d。 华法令用PT监测，用国际标准化比率（international normalized ratio，INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR>3.0出血风险加大，INR>5出血风险极大。 （3）抗血小板药 抗血小板药物能抑制血小板粘附、聚集和释放功能，防止和抑制血栓形成。可以选用①阿司匹林（ASA）抑制TXA2的产生，用法50~300mg/d，或磺吡酮0.2，3次/d；②双嘧达莫抑制Ca2+活性，增高血小板内CAMP的浓度，可与ASA合用，用法25~50mg，3次/d；③噻氯匹定通过ADP受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法0.25，1~2次/d。 （4）羟基氯喹 可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保护aPL病人不发生血栓。副作用有头昏、肝功能损害，心脏传导系统抑制、眼底药物沉着等,但副作用比氯喹轻，发生率低。用法0.2~0.4/d。 二．急性期治疗 急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72小时内手术，动脉血栓在8~12小时内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者，可以溶栓，国内常用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是临床经验提示溶栓药物对APS无助，因为很快能发生再栓塞。 三．慢性期治疗 在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应控制在2.5~3.0，静脉血栓则宜在2.0~3.0。一般认为对经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可加用羟基氯喹。 四．妊娠期治疗 APS孕妇应按以下情况处理：①既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产；通常以小剂量ASA治疗；②既往有妊娠10周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素5,000IU，每天2次，直至分娩前停用；③既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令；④产后治疗，由于产后前3个月发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6~12周；如果可能，在产后2~3周内可以把肝素改用为华法令。 五、血小板减少的治疗 对血小板>50×109/L的轻度血小板减少而不合并血栓的病人，可以观察；对有血栓而血小板<100×109/L病人要谨慎抗凝治疗；血小板<50×109/L禁止抗凝，可以用强的松1~2mg/kg/d，大剂量静脉丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治疗。 六、恶性抗磷脂抗体综合征 本综合征常是骤然起病，一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。