特发性肺动脉高压的药物治疗

肺动脉高压药物治疗 2006.8.No.53中国处方药 11 特发性肺动脉高压的药物治疗 北京同仁医院心内科 邓可武副教授 中国医学科学院阜外心血管病医院 荆志成副教授 传统治疗 IPAH的传统治疗主要包括地高辛、利尿剂、吸 氧和华法林抗凝等。它们的作用机理、给药途径、副 作用（见1）。传统治疗无论在最新药物治疗时代 之前还是之后都是治疗IPAH的重要手段。另外呼吸 道感染可能会给患者带来灾难性后果，必须常规预 防流感和肺炎球菌性肺炎，一旦发生应积极治疗。由 于患者体力活动受限，生活方式及经济来源发生变 化，来自家庭和社会的压力等各种原因都会给患者 沉重的心理压力，心理干预显得尤为重要。医生的 关爱、家庭的亲情和患者的信心是治疗成功的关键。 特殊治疗 1.钙离子拮抗剂(CCB) 急性血管扩张试验是评估IPAH是否适合CCB治 疗的重要检查。阳性判断：肺动脉压力至少下 降10 mmHg并降至等于或少于40 mmHg，心输出量不 变或者增加。 只有急性血管扩张试验敏感的IPAH患者（约10%） 才能服用钙离子拮抗剂。对急性血管扩张试验不敏感 的IPAH患者(＞80%)使用CCB可能无效甚至有害。 对不合并右心功能衰竭且急性血管扩张试验敏 感的IPAH患者，首选CCB治疗。最常用的CCB是硝 苯地平和地尔硫卓（合心爽）。原则上心率较快患者 选择地尔硫卓，首先从小剂量60 mg tid开始，数 周内增加到最大耐受剂量，一般有效剂量约为240～ 720 mg/d。心率较慢患者建议选择硝苯地平，首先从 小剂量10 mg tid开始,数周内增加到最大耐受剂 量，一般有效剂量约为120～240 mg/d。剂量应该 遵循个体化原则。应注意部分患者长期服用CCB就 不再敏感，只有长期敏感患者的生存率可得到明 [中图分类号] R543.2 [文献标识码] A [文章编号] 1671-945X(2006)08-0011-05 特发性肺动脉高压(Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension, IPAH)是一恶性肺血管病，主要表现为不明原因的肌型小肺动脉丛样病变，肺动脉 阻力进行性增加。如未正规治疗，患者一般在出现症状 2～3年内死于右心衰竭。近来， 随着前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂等药物的出现，IPAH的治疗有了长足的进步， 患者预后进一步改善 [1]。本文将对IPAH的药物治疗进行阐述。 Drug Therapy for Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension 传统治疗无论在最新药物治疗时代之前还 是之后都是治疗IPAH的重要手段。 2006.8.No.53中国处方药 12 PECIAL REPORT 特别策划s 显改善。 2.内皮素受体拮抗剂 内皮素受体拮抗剂-1（ET-1）在IPAH的发病 机制中起重要作用，证据[2]有IPAH患者ET-1水平 升高，肺内ET-1生成增加和（或）清除减少，这 些异常改变与IPAH患者血流动力学损害有关。用 ET受体拮抗剂封闭ET受体，抑制ET-1导致的血 管收缩和促进细胞增殖，是治疗IPAH的合理靶点。 2.1 波生坦(bosentan) 波生坦(bosentan)是一种非选择性、具有 双重抑制内皮素受体(ETA和ETB)活性的内 皮素受体拮抗剂，能显著改善IPAH患 者6分钟步行距离和血流动力学， 且口服方便，是一种有前途的治 疗方法[3]。2003年ACCP肺动脉高 压内科治疗指南将其列入心功能 Ⅲ级患者的一线治疗，该药物将 在我国上市。 有关研究显示，波生坦可以 改善临床症状和血流动力学参 数，延缓甚至逆转肺血管重构和右 心室肥厚，并且不具有内在触发机 制。研究表明口服波生坦(62.5 mg bid, 4周后 改为125 mg bid,至少12周)治疗后，IPAH患者的 6分钟步行距离和心指数均增加,心输出量和肺血 管阻力明显下降，平均肺动脉压、肺毛细血管楔 压、平均右房压与安慰剂组相比均有下降。尽管 研究证实波生坦250 mg bid和125 mg bid均能 产生显著的治疗效果，且前者对运动耐量的改善 程度比后者更明显[4]，但目前尚不能肯定波生坦 的疗效具有剂量依赖性，两种不同剂量治疗16周 后，观察到的6分钟步行距离改善差值没有显著的 统计学意义。波生坦通过肝脏代谢,可能会引起肝 转氨酶升高,且肝功能异常呈剂量依赖性，大剂量 组（250 mg bid）的发生率比小剂量组（125 mg bid）高，分别为14%和5%。目前推荐的波生坦合 理有效剂量为125 mg bid。妊娠时服用会引起胎 儿畸形，并且不能与格列本脲（优降糖）或者环孢 素同时服用。北美于2001年、欧洲于2002年分别 批准口服波生坦125 mg bid用于治疗IPAH,但每 月必须监测肝功能。 2.2 西他生坦（sitaxsentan）和安贝生坦 （ambrisentan） 西他生坦和安贝生坦均是口服长效、强效的 内皮素受体拮抗剂，口服生物利用度高，选择性 拮抗ETA受体的作用大约是拮抗ETB受体的6 000 倍。这两种药物均可有效降低肺动脉压力，几无 体循环或者心率方面的不良作用。因为在我国尚 无可用剂型，此处不再赘述。 在IPAH治疗方面，选择同时阻滞ETA和ETB受 体还是单独阻滞ETA受体的药物还存在争 议。有些专家认为选择性ETA受体拮抗 剂可能对IPAH的治疗更有益，因为 可保留ETB受体的舒张血管和清除 ET作用。 3.前列环素及其类似物 研究表明，IPAH患者体内 前列环素缺乏而血栓素过多[5]。 前列环素缺乏是肺动脉高压发 病机制中的重要环节之一。 3.1 依前列醇（Flolan） 与常规治疗比较，持续静脉 输入依前列醇不仅能够提高重度IPAH患者的生存 率，同时还能改善临床症状和血流动力学状态。目 前仍然是治疗效果最好的前列环素类药物，长期 静脉输入依前列醇可改善IPAH、硬皮病相关性PAH 患者的运动耐量和血流动力学状态。 依前列醇的应用比较复杂，需要持续静脉输 入。常温下性质不稳定，输注前需要低温保存；血 液半衰期很短(<6 min);酸性条件下不稳定，因此 不能口服。应用依前列醇治疗时一般从小剂量开 始（1～2 ng·kg-1·min-1），随后根据药物的副作 用和患者的耐受性，以1～2 ng·kg-1·min-1的速 度逐渐上调药物剂量。许多患者的稳态剂量在 20～40 ng·kg-1·min-1之间。但由于个体差异较 大，稳态剂量的变化范围也很大。一旦患者达到 稳态剂量就不应再继续上调。 依前列醇常见的副作用有头痛、颜面潮红、下 颌疼痛、腹泻、恶心、皮肤出血性疱疹和肌肉骨骼 疼痛（主要累及下肢和双足）等。这些副作用似乎 肺动脉高压药物治疗 2006.8.No.53中国处方药 13 是剂量依赖性的，往往在药物慎 重减量时减弱或消失。药物过量 可引起严重副作用。长期静脉输入 依前列醇的其他并发症包括与插管 有关的感染（可能表现为穿刺部位 局限性感染、脉管炎、蜂窝组织炎 或脓毒败血症等）、与置管有关的 静脉血栓形成、血小板减少和腹 水。中心静脉置管偶尔可导致气胸 或血胸。 静脉应用依前列醇应避免突 然停药导致患者肺动脉高压危象， 表现为临床症状迅速恶化甚至死 亡。对于高度依赖依前列醇的重 度IPAH患者，即使停药较短时间 （20～30 min）也能导致病情恶 化。因此建议患者在随身携带备 用输液泵的同时，还应携带一个 装有预混药物的备用盒。长期应 用依前列醇需要在临床经验丰富 的医师和护士指导下进行。 3.2 曲前列环素 曲前列环素是一种三苯环的 前列环素类似物，半衰期长达3个 小时，常温下性质稳定，可以采 用皮下注射。持续皮下注射可以 减少患者的临床事件，改善运动 耐量及血流动力学参数。持续皮 下注射治疗起始剂量为 1 . 2 5 ng·kg-1·min-1,逐渐增加至最大 剂量22.5 ng·kg-1·min-1。最大 运动耐量的改善更多见于能够耐 受剂量13.8 ng·kg-1·min-1的患 者。由于曲前列环素半衰期较长， 如果导管移位或输液泵功能失调 导致给药中断，很少引起十分严 重的后果。 同依前列醇一样，曲前列环 素常见的副作用有头痛、腹泻、面 色潮红、下颌疼痛和脚痛，也可 发生皮下给药部位疼痛，偶尔疼 痛可十分剧烈并可出现红斑和硬 结。最常选择的注射部位是腹部 皮下脂肪多的部位，也可选择臀 部或大腿外侧以及上臂内侧。 3.3 吸入伊洛前列素 吸入用伊洛前列素( i l o - prost)是一种化学性质稳定的前 列环素类似物，其活性成分伊洛 前列素是一种对前列环素受体有 高度亲和力的内源性前列环素类 似物。与内源性前列环素的结构 略有不同，主要是分子结构碳16 上有一个甲基，而碳18和碳19 之间是三键连接。2004年12月 美国（FDA）批准吸入用伊洛前 列素治疗NYHA为Ⅲ级和Ⅳ级的 IPAH患者。2006年4月中旬在 中国正式上市，目前的适应证 是：中度的原发性肺动脉高压 （特发性肺动脉高压以及家族性 肺动脉高压）。 伊洛前列素可通过静脉注射 或雾化吸入治疗IPAH，以吸入疗 法较受欢迎。吸入伊洛前列素作 用时间短,半衰期为20～25 min, 但吸入伊洛前列素后所产生的效 应时间超过了其本身在血浆中的 半衰期。根据国外进行的大规模 Ⅲ期临床AIR试验结果，每天雾化 吸入中位数是6～9次;研究开始 前8天为吸入伊洛前列素的剂量 调整期，以确定患者的最佳耐受 剂量。使用喷射雾化器，理论上每 次吸入的时间大约5～10 min,所 需时间的长短往往与患者的呼吸 状况有关;患者一般仅需在白天吸 入伊洛前列素，夜间通常不需吸 入，一方面避免打扰患者睡眠；另 一方面夜间睡眠时患者的运动量 也相应减少。对于那些需要吸入 量较多的患者，推荐睡前、早上起 床前或者起床时吸入。研究证实 NYHA功能分级Ⅲ～Ⅳ的IPAH和结 缔组织病相关性肺动脉高压、不 能手术的CTEPH患者，吸入伊洛前 列素2.5 μg～5 μg/次, 6～9 次/d(最大剂量45 μg/d,平均剂 量30 μg /d)，患者症状、血流 动力学参数和6分钟步行距离明 显改善[6,7]。 伊洛前列素主要的不良反应 有咳嗽、头痛和下颌痛等。总之该 药的安全性和耐受性均较好。由 于IPAH病情往往进行性发展，因 而需要终生治疗。突然终止吸入 一氧化氮（NO）及静脉输入依前列 醇所引起的肺动脉高压危象，均 未在终止吸入伊洛前列素的患者 中出现，但仍应保持警惕。 4.磷酸二酯酶抑制剂 3型磷酸二酯酶抑制剂(PDEs) 在治疗哮喘（如茶碱类药物）和心 肌收缩功能障碍（如氨力农和米 力农）方面有重要作用，但对肺循 环影响较小。相反，5型PDEs抑 制剂却能够增加IPAH患者肺血管 对内源性或吸入N O的敏感性。 PDE5主要在肺脏和阴茎中表达， 并且长期肺动脉高压时PDE5基因 与常规治疗比较，持续静脉输入依前列醇不仅 能够提高重度IPAH患者的生存率，同时还能改善 临床症状和血流动力学状态。目前仍然是治疗效果 最好的前列环素类药物。 2006.8.No.53中国处方药 14 PECIAL REPORT 特别策划s 表1.肺动脉高压的传统疗法和特殊疗法 作用机理 解除缺氧导致 的血管收缩？ 减轻容量负荷 预防血栓形成， 抗血管增殖？ 降低细胞内Ca2+浓度， 舒张血管，抗血管增殖？ 升高细胞内 cAMP水平 升高细胞内 cAMP水平 升高细胞内 cAMP水平 升高细胞内 cAMP水平 非选择性ETA/ETB 内皮素拮抗剂 选择性ETA 内皮素拮抗剂 选择性ETA 内皮素拮抗剂 抑制PDE5使 cGMP浓度增加 给药途径 口服 口服 口服 静脉点滴 皮下注射 雾化吸入 或静脉点滴 口服，qid 口服，bid 口服，qd 口服，qd 口服，tid 主要副作用 低血压、 电解质紊乱 出血 头痛， 体循环低血压 前列环素增多、 输液感染/脓毒血症 前列环素增多、85%的患 者注射部位疼痛，8%的患 者因此终止治疗 前列环素增多、干咳、 支气管痉挛 前列环素增多 肝功不正常、 头痛、水肿 肝功不正常、头痛、 恶心、鼻塞 轻度肝功不正常 脸红 注意事项 缺乏随机试验，一般 仅用于缺氧患者。 缺乏随机试验。 经随机试验证实有效。 少数患者有效(＜10%)， 要求使用前做急性药物试验。 延长生存期，长期使用 可能耐药。 北美皮下注射给药， 美国静脉注射给药， 长期使用可能耐药。 美国、欧洲和中国大陆 雾化吸入给药，长期使用 可能耐药。 仅在日本使用，长期使用 可能耐药。 要求常规检测肝功能 目前尚未获准进入临床， 要求常规检测肝功能， 约15%的患者INR升高。 目前尚未获准进入临床， 当前的评价来自2项，安慰 剂对照试验。 美国用于治疗PAH 的表达增加、活性增强。 西地那非是一种高选择性PDE5抑制剂。研究表 明西地那非能够显著降低IPAH患者的平均肺动脉 压（PAPm）[8]。当与吸入NO联合应用时，西地那非 能够增强和延长NO的作用。两者联合应用能够降 低肺血管阻力(PVR)、提高心脏指数，且降低PVR 的作用比单一用药时更强。 但是目前我国还没有批准西地那非治疗肺动脉 高压的适应证，所以目前不推荐在我们国家使用这 一类药物，而且的确需要更多证据来支持这个药物 尽管NO短期使用疗效突出，但 由于使用不方便因而无法长期应用。 疗法 传统疗法 吸氧 利尿 抗凝 钙通道阻滞剂 前列环素类 依前列醇 曲前列环素 吸入伊洛前列素 贝前列素 内皮素受体拮抗剂 波生坦 西他生坦 安贝生坦 5型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 肺动脉高压药物治疗 2006.8.No.53中国处方药 15 效、安全性和费用等问，联合疗法 在成为标准疗法之前还需更多设计 良好的大样本临床研究证实。 基因治疗 由于发现BMPR－Ⅱ基因突变 是导致IPAH的重要病因，基因治 疗近年来备受关注，成为IPAH最 有前途的治疗方法之一。国外很 多医疗中心正在开展这方面的研 究工作。 在肺动脉高压领域的应用。 5.NO和精氨酸 NO具有强大舒张肺血管的作 用，有助于维持血管正常的功能 和结构。NO合成减少是IPAH和新 生儿持续性肺动脉高压的重要发 病机制;NO还有调节成人肺血管 紧张的作用;另外NO还具有抗血 小板活性、抗炎、抗氧化等作用。 吸入性NO治疗IPAH的有效性已得 到证实。因为L－精氨酸是NO合 酶合成NO的底物，所以补充L－ 精氨酸能增加NO的合成，降低肺 动脉压。尽管NO短期使用疗效突 出，但由于使用不方便因而无法 长期应用。NO尤其适合进行急性 药物试验及新生儿持续性肺动脉 高压的治疗。 联合治疗 由于各类药物的作用机制不 同，联合应用不仅可以增强疗效，而 且可以减少单一药物的使用剂量， 降低药物的副作用。但是考虑到疗 参考文献 [1] Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, et al. 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