药物化学5-肾上腺素能药物

null传出神经系统 传出神经系统 传出神经系统药物的作用环节肾上腺素能药物 adrenergic drugs 肾上腺素能药物 adrenergic drugs 第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢及作用 第二节 肾上腺素受体激动剂 第三节 肾上腺素受体拮抗剂去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成 去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成 NE的生物合成、贮存、释放和摄取 NE的生物合成、贮存、释放和摄取 NE的代谢NE的代谢肾上腺素受体肾上腺素受体肾上腺素受体分为两大类 a受体： a1（a1A，a1B，a1D） a2（a2A，a2B，a2C） b受体： b1， b2， b3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同 M受体激活后的信号转导 M受体激活后的信号转导 null肾上腺素受体亚型 第二节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists第二节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。 直接作用药 间接作用药 混合作用药adrenergic receptor agonistsadrenergic receptor agonistsa1受体激动剂：升高血压和抗休克 a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症 -受体激动剂 -受体激动剂-和b-受体激动剂 1-和2-受体激动剂 1-受体激动剂 2-受体激动剂 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。 -和b-受体激动剂 -和b-受体激动剂肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱 Ephedrine 苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 多巴胺 Dopamine 1-和2-受体激动剂1-和2-受体激动剂去甲肾上腺素 Norepinephrine 间羟胺 Metaraminol 四氢唑啉 Tetrahydrozoline 噻洛唑啉 Xylometazoline 1-受体激动剂 1-受体激动剂去氧肾上腺素 Phenylephrine 甲氧明 Methoxamine 昔奈福林 Synephrine 去甲苯福林 Norfenefrine 2-受体激动剂2-受体激动剂羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周） 可乐定 Clonidine（中枢） 甲基多巴 Methyldopa（中枢） 胍法新 Guanfacine（中枢） -受体激动剂-受体激动剂代谢稳定性 易氧化性 手性药物 构型 制备 肾上腺素 麻黄碱null肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱 Ephedrine Epinephrine的代谢 Epinephrine的代谢 Epinephrine的易氧化性Epinephrine的易氧化性加热时间、pH、温度及抗氧剂对Epinephrine氧化速度的影响 加热时间、pH、温度及抗氧剂对Epinephrine氧化速度的影响 Epinephrine的前药Epinephrine的前药地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼 b-碳的构型翻转 b-碳的构型翻转 b-碳以R-构型为活性体肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式Epinephrine的合成：手性拆分Epinephrine的合成：手性拆分Ephedrine的特点Ephedrine的特点属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。口服有效。 a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有两个手性中心Ephedrine的立体异构体Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。 b-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。 Ephedrine的制备Ephedrine的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。b-受体激动剂b-受体激动剂b1-和b2-受体激动剂：副反应大 b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药。 b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。b1-受体激动剂： 多巴酚丁胺 Dobutamine b1-受体激动剂： 多巴酚丁胺 Dobutamine S(-)：1、b1-受体激动剂 R(+)：1-受体阻断剂，弱b1-受体激动活性 外消旋体：b1-激动效应。 Dobutamine易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服。 主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭 b2-受体激动剂b2-受体激动剂N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。 b2-受体激动剂b2-受体激动剂沙丁胺醇 Salbutamol 马布特罗 Mabuterol 瑞普特罗 Reproterol 利托君 Ritodrine b2-受体激动剂前药b2-受体激动剂前药比托特罗 Bitolterol可尔特罗 ColterolN上取代基对a-和b-受体效应的影响 N上取代基对a-和b-受体效应的影响 苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 第三节 肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonists第三节 肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonists非选择性-受体拮抗剂 选择性1-受体拮抗剂 非选择性b-受体拮抗剂 选择性b1-受体拮抗剂 非选择性-受体拮抗剂非选择性-受体拮抗剂酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明 Phenoxybenzamine选择性1-受体拮抗剂 选择性1-受体拮抗剂 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。哌唑嗪 Prazosin特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪 Doxazosin非选择性b-受体拮抗剂非选择性b-受体拮抗剂芳氧基丙醇胺类基本结构 对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等 ），因同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。 非选择性 b-受体拮抗剂非选择性 b-受体拮抗剂普萘洛尔 Propranolol 噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔 Metipranolol 非选择性b-受体拮抗剂前药非选择性b-受体拮抗剂前药波吲洛尔 Bopindolol 长效 选择性b1-受体拮抗剂选择性b1-受体拮抗剂苯环4位取代，N上异丙基 美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔 Atenolol 比索洛尔 Bisoprolol 超短效b1-受体拮抗剂超短效b1-受体拮抗剂利用软药原理，在分子中引入代谢时易变的基团 艾司洛尔 Esmolol b-受体拮抗剂的结构特点b-受体拮抗剂的结构特点芳氧基丙醇胺的基本结构与b-受体激动剂的苯乙醇胺一致具苯乙醇胺基本结构的b-受体拮抗剂 具苯乙醇胺基本结构的b-受体拮抗剂 索他洛尔 Sotalol拉贝洛尔 Labetalolb-受体拮抗剂的结构特点b-受体拮抗剂的结构特点对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通常对b1-受体具有较好的选择性。 b碳原子的手性要求与b-受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺类为R-构型。 氨基上取代基亦与b-受体激动剂相似，常为仲胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。 b-受体拮抗剂的构效关系b-受体拮抗剂的构效关系本章要求本章要求掌握 去甲肾上腺素的生物合成及代谢 肾上腺素受体的分类及其功能 肾上腺素受体激动剂的类型及构效关系 肾上腺素、沙丁胺醇、普萘洛尔的结构、性质、作用特点及用途。本章要求本章要求熟悉 肾上腺素受体拮抗剂的结构特点。 麻黄碱、特拉唑嗪的结构及应用特点。 了解 比索洛尔、艾司洛尔的结构及作用特点。