灾难性抗磷脂抗体综合征的诊断与治疗

中华 临床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志 · 综 迷 灾难性抗磷脂抗体综合征的诊断与治疗 别志欣 , 曾学军 、 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院普通内科 , 北京 摘要 灾难性抗磷脂抗体综合征发生于抗磷脂抗体阳性的患者 , 多继发于原发性抗磷脂抗体综合征 、 系统性 红斑狼疮等 。 起病多有明确诱因 , 如感染 、 创伤 、 抗凝异常等 。 临床现为小血管血栓形成导致多器官功能障碍及 系统性炎症反应综合征 。 近年通过早期诊断 , 采取有效治疗 , 包括抗凝 、 糖皮质激素 、 血浆里换 、 静脉丙种球蛋白 注射等 , 使死亡率显著下降 。 关抽词 灾难性抗磷脂抗体综合征 抗磷脂抗体 血栓形成 系统性炎症反应综合征 中圈分类号 留 文橄标识码 文章摘号 一 硼 砚 恤 加成 址 一石 , 一 份 珑 司 , 械 罗 叩 回 , 哪 几 械 】 , 叱 , 访 胖 , , 卿 呵 俪 叮 而 尔 吧 , 叮 , 卿 , , 罗 , , 币 叮 加 叮 如 妇 知 浏比 而 闭 尽 卯 洲 嘟 知叨协 , 的 , 一 抗磷脂抗体综合征 户 , 是 抗 磷 脂 抗 体 , 阳性 , 以血管内血栓形成 、 产科异常和血小 板减少为特征的免疫性疾病 。 〔‘〕于 年 描述 了 具有灾难性临床表现 的特殊类型一灾难 性抗磷脂抗体综 合征 , , 其特点为多发小血管内血栓形 成 , 短期内进展为多器官功能障碍综合征 飞 , , 坏死组织释放 炎症 因子 引起 系统性 炎症 反 应 综 合征 而。 叮 , , 。 其起 病 隐 匿 , 进展迅速 , 死亡率高 , 年命名为 ’ 综合征 。 通信作者 电话 传真 压 , 电子邮件 晰 朽 中 华 临 床 免疫 和 变 态 反 应 杂 志 临床表现 发病率低 , 仅见于不到 的 患者 , 其相关 资料 多来 自 国 际 登 记 系统 坷 刃 的统计 。 至 年 月的 例 玲 患者 中 , 女性 例 、 男性 例 , 平均 年龄 岁 一 岁 。 同典型 的反复 、 单 一部位 、 中大血管血栓形成为主要临床表现不同 , 中 大血管血栓形成仅见于 的 患者 , 玲 主要表现为多发小血管内血栓形成导致 , 以 及坏死组织释放炎症因子引起 。 可以单 器官症状起病 , 但常短时间内出现 个或 个以上 器官栓塞表现 。 , 」总结 例 患者的 脏器受累情况为 肾脏 , 主要为肾功能衰竭 , 可伴蛋白尿 、 高血压 、 血尿 肺脏 , 主要为急性 呼吸窘迫综合征 叮 晚 山旧 , , 表现为 的患者死亡率为 , 其他 表现有肺栓塞 、 弥漫性肺泡出血等 中枢神经系统 , 多为脑梗死性卒中 , 其他表现有癫痛 、 大脑 静脉血栓 、 脑 出血 和短暂性脑缺血 发作等 皮肤 , 有网状青斑 、 皮肤溃疡 、 指端坏死 、 紫瘫 、 皮肤坏死和甲下线状出血等 心脏 , 表现为心 肌梗死 、 非感染性瓣膜受累 、 心肌功能障碍 , 重者 可引起心力衰竭 、 心源性休克 消化系统受累有肝 脏 、 胃肠道 、 脾脏 , 可 出现腹痛 、 消化道出血 、 黄疽等 。 肾上腺 , 可为艾迪生病 等 此外视网膜动静脉 、 骨髓 、 子宫 卵巢 、 辜丸 、 甲状腺均可受累 。 可能的 月陀 符合 、 、 , 仅 个器官 、 系统受累 符合 、 、 , 无 间隔 周 以上 的两次抗磷 脂抗体阳性 符合第 、 、 , 无小血管内血 栓形成的病理证据 符合第 、 、 , 第三 器官 、 系统受累发生在抗凝治疗后 周 一 月的时 间内 。 早期诊断 诊断 年第十届 国 际抗磷脂 抗 体会议 制定 了 玲 初步分类标准川 个以上器官 、 系统受 累 同时多系统受累或相继在 周以内出现 病理证实小血管内血栓形成 抗磷脂抗体 阳性 狼疮抗凝物 、 抗心磷脂抗体间隔 周以上两 次阳性 。 确诊的 符合上述 条标准 。 起病隐匿 , 儿 。 〕提出 “ 血栓风暴 ” 假说 先发血凝块持续产生凝血酶促进凝血 , 而纤 溶酶原激活物抑制剂增加和蛋白 、 蛋白 、 抗凝 血酶 等抗凝物消耗导致纤溶停滞 , 从而出现持续 血栓形成的恶性循环 。 一旦病情进展 , 急速发生致 命性的 。 因此 , 早期识别 、 早期诊断对于有 效治疗 、 降低死亡率至关重要 。 第一 , 要识别 的高危人群 , 多数 为继发性 , 起病有明确诱因 。 , 〕统计的 例 患者中 , 原发病以原发性抗磷脂抗体综合 征 印 , ” , , 拓 例 , 、 系统性 红 斑 狼 疮 而 尔 , 比 , 例 , 以及狼疮样疾 病 “ 一 ” , 例 , 最为常见 。 巧 例 患者起病有明确诱因 , 最常见的是 感染 例 , 其次为创伤 例 、 抗凝异常 例 、 恶性疾病 例 , 、 产科异常 例 、 狼疮复发 例 、 其 他 例 , 如疫苗接种 、 口服避孕药等 。 某 些 玲 患者具有多重诱因 , 如肿瘤合并感染 、 因 手术操作调整抗凝等 。 第二 , 当上 述 高危人 群 出现 血 小板减 少 、 血栓形成 、 全身多脏器多系统受累表现时 , 应 考虑 可能 。 研 阳性对确诊具有重要意义 , 通 常检测 薛 型 、 型 抗 心磷脂抗体 网 , 和狼疮抗凝物 列 , 。 急性期广泛血栓形成 , 可 因消耗而呈 阴性 , 应在疾病恢复期复查 。 部分 患者仅有抗 糖蛋 白抗体或 醉 型 阳性 , 因 此 , 必要时应进行抗 糖蛋白抗体及 醉 型 抗体的检测 。 肠 灾难性抗磷脂抗体综合征的诊断与治疗 第三 , 同具有相似临床表现的疾病相鉴别 。 微 血管病性抗磷脂抗体综合征为 相关的血栓性微 血管病 , 包括血栓性血小板 减少性紫瘫 。 , 、 溶血尿毒综合 征 一 而 , 、 , 叮 , , 综合征 以 及 无 大 血 管受累 的 。 等 统计的 例 阳性的血栓性微血管 病患者 , 具体分类为 、 、 、 综合征 。 神经 系统症状 和 血 小板减少 突 出 , 周 围血涂片破 碎红 细胞 。 其特异性检查为 因子切割蛋 白酶 巧一 活性严重下降 , 巧一 活性小 于 诊断 竹甲 高度特异 。 同 在临床上 及病理上有相似之处 , 肾脏受累导致急性肾功能衰 竭是其突出特点 。 但非志贺毒素相关 常有感 染 、 药物及妊娠等诱因 , 可发生于各个年龄 , 无季节 性及前驱腹泻史 , 临床表现除急性肾功能衰竭外 , 伴有呼吸窘迫 、 神经 系统症状及 昏迷 〕。 综合征可 以为 的首发表现 , 等 川统计 例 合并 综合征 , 例 以 综合征为首发症状 , 当患者出现恶性高血 压 、 器官梗死如肝梗死 、 骨坏死等 , 以及产后病情进 行性加重时 , 提示与 的重叠 。 等 〔 总结 例 患者 , 例 有 的实 验室检查特点 , 如凝血酶原时间延长 、 纤维蛋白原 下降 、 纤维蛋白原 纤维蛋 白降解产物升高 、 一 二 聚体 一 阳性 , 但 无 常见的出血 表现 。 总之 , 当 、 玲 患者合并感染 、 手术操 作以及改变抗凝时 , 需提高警惕 , 当出现多系统受 累表现时 , 则高度怀疑 。 治 疗 治疗 目标为清除诱发因素 、 抑制血栓形成 、 抑制细胞 因子 生成 。 依据 国际 指南共识 , 治疗分为 大部分 。 预防性治疗 针对其感染 、 创伤等诱因 , 需采取预防 , 积极合理的抗生素控制感染 , 对感染 、 坏死组织行 清创术甚至截肢术 , 而以 等 ” 报道两例 患 者进行坏死下肢截肢后获得了完全缓解 。 避免手术 、 介人 操 作及 血 管 内操作 , 等 〔 对 例 患者进行了 个月的随访 , 血栓形成复发 巧 例 , 其中 例同手术操作相关 。 特异性治疗 一线治疗 一旦 怀疑 , 即应开始抗凝及 糖皮质激素治疗 。 肝素除发挥抗凝 、 溶解血栓作用外 , 尚有抑制 护 同靶抗原结合 、 吸附 、 抑制补体的激活的 作用 。 等 〕对 例 患者进行的治 疗 一 预后关系的回顾性指出 , 就单一治疗方案的 疗效而言 , 含抗凝剂 , 组恢复率 , 不含抗凝剂组恢复率 以 , 为提高恢复率的唯一单一方案 。 对于因 阳性而导致基础活化部分凝血活酶 时间升高者 , 可监测抗 因子活性 以调整肝素剂 量 。 肝素抗凝过程中 , 继发肝素诱导的血小板减少 时停用肝素及低分子肝素 , 如需继续抗凝 , 可使用 达那肝素 、 重组水蛙素 、 阿加曲班 。 病情稳定后继 续 口服华法林抗凝 , 调整国际标准化比值 让 , 于 一 。 等〔’ 〕 及 等 〔 进行的随机双盲实验证实中等强度 抗凝 一 能有效地 长期预 防静脉血栓再 发 , 高强度抗凝 一 在抗凝效果方面并无优 势 , 低强度抗凝 一 也不能减少重要脏 器出血的风险 。 使用激素主要 目的为抑制广泛组织坏死引起的 细胞 因子过度释放 , 减少 、 脑病的发生 。 病 情危重时 , 推荐甲基强的松龙冲击治疗 , 岁 , 天 , 后续皮质激素 一 ’ , 并根据治疗 反应调整剂量 。 使用激素前应除外感染 , 如果提示 诱因的感染 , 则需经验性广谱抗生素抗感染 及病灶控制 。 二线治疗 一线治疗过程中病情进展 , 如持续 血栓形成以及重要脏器受累 、 器官衰竭时 , 需及早 考虑使用二线治疗 。 丙种球蛋白可封闭 、 清除抗体 , 调节补体 , 抑制 细胞因子过度生成 。 长期疗效可降低 滴度 ’日〕。 中华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志 推荐 静脉 丙 种 球 蛋 白注 射 。 砂 , 剂量 毗 · , 疗程 一 天 。 幼 缺乏患者使用 禁忌 , 因其可诱发严重 过敏反应 。 急性肾功能不全为 · 少见但严重的 并发症 , 其危险因素为含蔗糖制剂 、 高渗制剂 、 糖 尿病 、 肾损药物及基础肾功能不全 , 因此避免含蔗 糖制剂及避免高渗制剂 ’〕。 快速大剂量翰注 可 诱发血栓形成 , 尤其是有其他易栓因素存在者〔洲 。 血浆置换 , 清除抗磷脂 抗体 、 细胞因子如肿瘤坏死因子 一 及其他炎症介 质 , 是 相关的血栓性微血管病性溶血性贫血的 一线治疗 。 新鲜冰冻血浆含有天然抗凝物 , 尤其是 抗凝血酶班及蛋 白 , 推荐用于 。 等 〕 推荐 巧 作为治疗性 的 或 类适应证 。 至 《拓 年 月的 例 患者大多接受了 联合治疗 , 糖皮质激素 。 。 , 为最常见的联合方案 , 其次为 和 或 。 比较 的 年前及 阅 年 的 病 例 , 死 亡 率 由 下 降 至 , 原因可能与 和 或 方案使 用率增高有关 的 年前 , 的 一 年 , 二 。 三 线治疗 三 线治疗方 案理 论 上 在难治性 的治疗中可发挥作用 。 常用的环磷酞胺未显 示提高恢复率 。 利妥昔单抗 、 前列环素 、 蝮蛇抗 栓酶 、 去纤昔等多用于个例报道 , 尚缺乏相关临床 试验证实其疗效 。 非特异性治疗 多数 患者因 而收住 病房 。 需 各系统支持治疗 , 急性 肾衰患者进行血液透析 , 患者进行机械通气 , 循环衰竭患者给予血管 活性药物 。 腹部受累 基础病 比 为高死亡率相关的 唯一 因素 同 血栓形成反复发作不同 , 复发少见 , 例 患者中仅 例复发 。 综上 , 多数 患者有 比 、 以 、 血栓形 成等基础病以及感染 、 创伤等诱因 , 对于此类患 者 , 当出现血小板下降 、 多器官受累表现时 , 应普 惕 巧 , 阳性有助于 邢 诊断 。 早期诊断 、 及时有效治疗如抗凝 、 等能显著改善患者预后 。 参 考 文 献 预 后 随着对 认识的加深 , 更多的患者得到了早 期诊断及有效的治疗 , 死亡率显著下降 , , 〕 统计的 例 患者 , 死亡率 科 心肺受 累 为最 主要死亡原 因 , 其次为脑部受累 、 感染 、 多器官衰竭 及 仆 坛 户 户 如 〔〕 , , 一 , , , ‘ 以 加 叮 哈。 俪 助 花 以洲 , , 【 、 比 即 哪 一 石卜记 灿 ’ 叮 【 」咖 盯 , , 一 , 【 , , , 过 咖加 哪 扣如 , 拓 , 一 , , , 咖 , 己 如 。 砌 吧 , 访 切 , 刀 加 肠 , , 作 【 」 儿 仆功浏比 刀 二 山功耐阴拍 玩罗 山 耐阴 〔 , , 时 一 〕 肚 。曲肥扭 。 朋 此户 山旧皿 拓 “ 一 玲 ” 帅 曲 玲 而 助颐叩 山 哪 “ 玲 ” , 巧 , 吞 【 , , , , 竹口浏比石 而 助甲叩 如 即 佣 助 卜记 」 , 仪娜 , 压 , , 川玩石 , ‘ 以 仙 朽 功 巧 以眼尹。伴 。 山即记 花 鱿 户沈访 少 倒比 功耐阴 卿 切 【 耐 , , 的 压 【 〕 而 , 而 吐 面 · 知 盯 , 仪场 , 一 【 」 试州 , 助妞 , , 灾难性抗磷脂抗体综合征的诊断与治疗 ”如 卿 【尸 山 【 几以 , 以刀 , 一 【 , , , ‘ 以 而 , 过 卿 而 朋 肠 助 , 的 , 【 而 , 反叮 , , 心 如 ” 比而 衍 因旧 阮汕 石 助 , , 一 【 , , , ‘ 以 肠 ” 毗 加 巨 ” 门 【 助 , , 吞 玩 , ‘ 一 犯 沐 , 以拓 , 一 耐 , , 以 , 呷 肛 衅 功浏阮 衍 沁 洲」 〔 砂 , , 一 【 」 , 飞 , , 以 呷 一 耐丽 一 耐曰 一 卿 概 肠旧 犯浏比 , , 石 【 」肠 一 , 卫 。 」 , , 一 〔 」 , , , , 耐 。 衍 拍 唱且曲 】 , 衍 一 , 肠丽 』 【 , 抖 , 伪 , 诫眯倒比 , 衍 网 〕 卿 , , 一 〕 , , 曲 。 · ”山旧毗 物 , , 一 一 · 收稿