第24章骨骼肌的化学

nullnull骨骼肌的化学 The Chemistry of Skeletal Muscle第二十四章null肌肉的分类 骨骼肌心肌平滑肌随意肌：如骨骼肌不随意肌：如心肌和平滑肌 按舒缩活动是否受意识支配而运动： 根据肌肉的形态特征和运动方式：(skeletal muscle） (cardiac muscle)(smooth muscle)nullnull第一节 骨骼肌的特殊组织结构 Special Structure of Skeletal Muscle一、骨骼肌的基本组成成分是肌纤维一、骨骼肌的基本组成成分是肌纤维 粗肌丝 （thick filament） 细肌丝 （thin filament） 肌原纤维 （myofibril） 肌纤维 （myofiber） 骨骼肌 （skeletal muscle）null肌节(sarcomere)：相邻两条Z线之间的一段肌原纤维称为肌节。肌节是肌原纤维结构和功能的基本单位，是骨骼肌纤维收缩和舒张运动的结构基础。二、肌管系统包括横管系统和纵管系统二、肌管系统包括横管系统和纵管系统⒈横小管(transverse tubule, T管)：传导兴奋至肌肉深部 ⒉纵小管(longitudinal tubule, L管)：末梢膨大为终池，能储存、释放、回收钙 3. 横管和终池构成三联管(triad)结构，是骨骼肌兴奋-收缩耦联的关键部位。第二节 骨骼肌收缩的分子机制 The Molecular Mechanism of Skeletal Muscle Contraction第二节 骨骼肌收缩的分子机制 The Molecular Mechanism of Skeletal Muscle Contraction一、骨骼肌的收缩系统具有特殊组成分子结构肌肉细胞中的粗肌丝与细肌丝一、骨骼肌的收缩系统具有特殊组成分子结构（一）粗肌丝是由肌球蛋白组成的（一）粗肌丝是由肌球蛋白组成的肌球蛋白由两条重链和四条轻链组成null肌球蛋白的头部具有ATP酶活性 null 肌球蛋白反向聚合形成粗肌丝（二）细肌丝主要由肌动蛋白、原肌球和肌钙蛋白组成（二）细肌丝主要由肌动蛋白、原肌球和肌钙蛋白组成肌动蛋白分子内部有ATP, ADP, Ca2+等的结合位点G-肌动蛋白以相同的方式首尾连接形成螺旋状纤维nullG-肌动蛋白以相同的方式首尾连接形成螺旋状纤维结构细肌丝的组装细肌丝的组装由F-肌动蛋白、原肌球蛋白和3个肌钙蛋白亚基（TpC、TpI和TpT）构成null（三）肌联蛋白和其他辅助蛋白在肌肉结构与功能中具有重要意义（三）肌联蛋白和其他辅助蛋白在肌肉结构与功能中具有重要意义1．肌联蛋白(connectin或titin)构建的网格支架可固定粗肌丝及细肌丝。 2．伴肌动蛋白(nebulin)参与调节肌动蛋白纤维的组装。 3．α-辅肌动蛋白(α-actinin)参与肌丝排列固定及肌节连接。 4．β-辅肌动蛋白(β-actinin)控制F-肌动蛋白长度。 5．桥粒蛋白(desmin，又称结蛋白)的作用是连接相邻肌节。 6．钙调磷酸酶(calcineurin)调控基因转录。 7．非核DNA结合蛋白调节Ca2+ 摄入与释放 8．C-蛋白(C-proteins)加固肌球蛋白。二、“滑动肌丝模型”学说是目前肌肉收缩机制理论的基础二、“滑动肌丝模型”学说是目前肌肉收缩机制理论的基础（一）肌球蛋白头部的构象变化导致肌肉收缩 粗肌丝和细肌丝之间的相对滑动引起肌肉的收缩null肌球蛋白头部水解ATP生成ADP＋Pi。 含有ADP＋Pi的肌球蛋白头部自由转动以与F-肌动蛋白接触和结合,并与后者纵轴成一90度的角度。 促进ADP＋Pi从肌动蛋白-肌球蛋白复合物上释放。 另一ATP分子结合于肌球蛋白头部，再形成肌动蛋白-肌球蛋白-ATP复合物。 肌球蛋白（ATP）头部从F-肌动蛋白上脱下，这一步骨骼肌舒张的关键。骨骼肌收缩与舒张的每个循环包括5个生化反应步骤：null 滑动肌丝循环（二）Ca2+在肌肉收缩与舒张的调控中具有中心作用 （二）Ca2+在肌肉收缩与舒张的调控中具有中心作用 肌肉收缩中原肌球蛋白和肌钙蛋白的位移 TpC与Ca2+ 结合启动原肌球蛋白和肌钙蛋白的位移 nullnull肌肉收缩肌肉收缩钙泵（Ca2+-ATP酶） 钙泵（Ca2+-ATP酶） null钙泵工作原理钙离子释放通道钙离子释放通道钙离子释放通道（Ca2+ release channel）是一个配体闸门通道,其配体为 Ryanodine, 故也被称为ryanodine受体（RYR）。RYR1:　存在于骨骼肌 RYR2:　分布于心肌和脑nullRYR为同源四聚体，其羧基端为跨膜区，构成钙通道。蛋白的其他部分突出于肌浆中，将肌质网与横小管膜连接起来。钙离子释放通道的编码基因突变: 人类恶性高热 （三）骨骼肌收缩的直接能量来源是ATP （三）骨骼肌收缩的直接能量来源是ATP 获能方式: 红纤维或慢速骨骼肌（slow skeletal muscle）主要通过氧化磷酸化作用产生大量ATP以供肌肉收缩所需； 白纤维或快速骨骼肌（fast skeletal muscle）则以糖的无氧酵解作为提供ATP的主要代谢途径。肌组织的能源物质: 葡萄糖、脂酸、乳酸、丙酮酸、酮体及氨基酸等。 与ATP生成有关的特殊化学物质: 　　　　肌红蛋白、肌酸、磷酸肌酸及肌酸磷酸激酶等。null2．磷酸肌酸是肌肉高能磷酸基的缓冲剂 CPK1．肌红蛋白(myoglobin，Mb)是肌肉储氧和运氧载体nullBB（CPK1）：主要存在于脑、肾、胃、肺、小肠、脊髓、膀胱和甲状腺中； MB（CPK2）：主要存在于心肌、膈肌及舌中； MM（CPK3）：主要存在于肌肉组织（包括心肌）中。磷酸肌酸激酶（CPK）CPK及同功酶ＢＭＢＢＭＭnull糖原的分解代谢 高能磷酸基转移 蛋白质或氨基酸代谢 “葡萄糖-丙氨酸循环” “支链氨基酸-丙氨酸循环” 脂酸氧化 乳酸循环3．物质代谢是肌肉收缩的最基本的能源 第三节 骨骼肌发育的调节机制 The Regulatary Mechanism of Skeletal Muscle Development第三节 骨骼肌发育的调节机制 The Regulatary Mechanism of Skeletal Muscle Development一、肌肉的发育分化受生肌调节因子调节一、肌肉的发育分化受生肌调节因子调节1．肌肉特异的转录因子MyoD家族 属于碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix, bHLH)蛋白质家族 肌源性的bHLH蛋白又称生肌调节因子(myogenic regulatory factor，MRF) 在脊椎动物中已经发现了以下4个MRF成员： MyoD1、Myf-5、生肌蛋白(myo-genin)和MRF4。null2．肌细胞增强子因子2(myocyte enhancer factor, MEF2):3．MEF2可与生肌蛋白、MyoD协同作用促进骨骼肌特异基因的表达 属于MADS盒蛋白。 MEF2有4个成员： MEF2A、MEF2B、MEF2C、MEF2D 它们都可以与CTA(A/T)4TAG的DNA序列结合，激活基因的表达。二、锌指蛋白调节肌肉发育二、锌指蛋白调节肌肉发育（一）阴阳1（Ying Yang1，YY1）抑制α肌动蛋白基因的表达 YY1属C2H2型结合DNA的锌指蛋白，通过将血清反应因子(serum response factor, SRF)从它的α肌动蛋白基因启动子结合元件中排除而发挥作用。（二）ZEB是肌肉分化的负调节因子 （二）ZEB是肌肉分化的负调节因子 ZEB: 结合E盒的锌指因子（zinc finger E box binding factor） ZEB在未分化的体节和生皮肌节中的肌肉前身细胞中表达，它在MRF出现以前有活性。 ZEB通过和辅抑制因子C端结合蛋白(C terminal binding protein, CtBP)相互作用来抑制转录。（三）β-烯醇化酶抑制因子下调β-烯醇化酶的表达（三）β-烯醇化酶抑制因子下调β-烯醇化酶的表达人β-烯醇化酶基因中含有一个肌肉特异的增强子。 A/T富含盒 G富含盒 在胚胎的肌肉中， β-烯醇化酶抑制因子(BERF-1)抑制该增强子的活性。 在肌肉分化过程中，BERF-1受到下行调节，从而解除其对β-烯醇化酶的转录抑制。（四）LIM蛋白在生肌过程中具有转录激活和构建双重功能（四）LIM蛋白在生肌过程中具有转录激活和构建双重功能LIM结构域由两个相邻的串联锌指结构通过疏水作用形成，富含半胱氨酸和组氨酸。它存在于一类与细胞同一性、分化和生长控制有关的蛋白质亚族中。 在骨骼肌的发育过程中，肌肉LIM蛋白(muscle LIM protein，MLP)的出现与肌细胞的分化相一致，并在肌纤维的形成过程中逐渐积累，在成体骨骼肌中受到下行调节。 MLP在生肌过程中具有多重功能：MLP在生肌过程中具有多重功能：MLP作为α-辅肌动蛋白和血影蛋白的连接分子，介导肌原纤维与膜骨架的联系； MLP可增强MRF-E转录复合物的反式激活作用； MLP可降低起始分化所需要的MyoD的阈值。