外用皮质类固醇复方制剂的应用

[转贴]外用皮质类固醇复方制剂的应用 林麟 单位：中国医学科学院皮肤病研究所 摘　要： 皮质类固醇激素制剂广泛用于皮肤科的治疗，尤其是皮炎湿疹的治疗。由于皮质类固醇激素品种多，外用的副作用较多，继发感染是常见的不良反应。细菌、真菌或病毒感染影响皮炎湿疹的治疗，细菌与皮炎湿疹的免疫学关系密切，因此在使用皮质类固醇制剂外用的同时，联用抗生素药物可减少感染病原的作用，降低皮质类固醇的不良反应，提高疗效。然而，对皮质类固醇与抗生素的配伍组成复方制剂，应注意科学的选择和使用，方能发挥最好的疗效。外用皮质类固醇具有很强的局部抗炎、抗过敏、抗水肿作用，皮质类固醇制剂是皮肤科最常用的药物之一。外用皮质类固醇的皮肤科适应症有许多，如湿疹、各类皮炎、银屑病和血管炎等。众所周知，不正确外用皮质类固醇将发生明显的不良反应，如局部细菌、真菌、病毒感染，皮肤萎缩变薄，毛细血管扩张，多毛，色素异常等等。根据我们近年的研究，在外用皮质类固醇治疗皮炎湿疹中，可以明显增加细菌的感染率，影响治疗。细菌的存在，尤其是金黄色葡萄球菌(金葡菌)与皮炎湿疹的关系密切[1]。 课前问答 　　 长期在面部使用皮炎平是否合适？ 　　A:可以。 　　B: 不可以。 　外用皮质类固醇具有很强的局部抗炎、抗过敏、抗水肿作用，皮质类固醇制剂是皮肤科最常用的药物之一。外用皮质类固醇的皮肤科适应证有许多，如湿疹、各类皮炎、银屑病和血管炎等。 　众所周知，不正确外用皮质类固醇将发生明显的不良反应，如局部细菌、真菌、病毒感染，皮肤萎缩变薄，毛细血管扩张，多毛，色素异常等等。根据我们近年的研究，在外用皮质类固醇治疗皮炎湿疹中，可以明显增加细菌的感染率，影响治疗。细菌的存在，尤其是金黄色葡萄球菌(金葡菌)与皮炎湿疹的关系密切[1]。 一、金葡菌与特应性皮炎（AD）发病相关 　金葡菌为体表的暂住菌，在正常人皮肤上的检出率和密度甚低，既是正常菌群之一，也是致病菌。而AD皮损中其阳性率则很高，有时甚至为皮损中唯一的细菌。金葡菌的存在虽然并不引起化脓性病变，但它的致病意义受到关注。 　Leyden等于1974年对50例慢性斑块性AD患者，20例急性渗出性AD患者皮损做了金葡菌定量培养，前者90%的皮损中分离出金葡菌，其密度高达1×106 个菌落/ cm2，所有渗出性AD皮损均分离出金葡菌，平均密度为14×106个菌落/ cm2。并发现不仅AD皮损处，皮损周围外观正常皮肤也可分离出金葡菌，其密度显著高于健康人皮肤。金葡菌在皮肤上的密度与皮损某些表现(红斑、渗液、结痂、表皮剥脱) 的轻重有关，与脱屑、苔藓化无关。病情较重的AD患者皮损局部金葡菌定殖的密度较病情轻者高[2]。临床研究显示皮质类固醇激素合并抗生素治疗AD 疗效较单用皮质类固醇更为显著[3]。国内陈爱民等做了外观无感染的湿疹皮损与外观正常皮肤金葡菌分离与培养，并与银屑病、神经性皮炎做对照，结果湿疹皮损和湿疹患者的外观正常皮肤金葡菌阳性率(分别为66.67%和26.83%)均较对照组(11.11%)明显高[4]。 　最近，我们为了探讨湿疹皮炎中金葡菌及其它葡萄球菌定殖或感染，对149例湿疹皮炎类皮肤病患者的皮损进行细菌分离。结果149例患者有121例查出细菌，共有135株菌，其中金葡菌58株(42.96%)[1]。 二.金葡菌超抗原毒素在AD发病中的作用 　金葡菌在皮疹中的检出率明显增高，是否与皮炎湿疹的发病有关？如有关，其关系如何？AD的病理改变是皮炎湿疹的典型，现以AD为例加以阐述。 　Leung等[5]和Mcfadden 等研究了金葡菌在AD发病中的作用机理，发现多数AD患者(约65%)皮损局部的金葡菌可分泌具有超抗原特性的外毒素。主要包括: 　金黄色葡萄球菌肠毒素A （SEA）；金黄色葡萄球菌肠毒素B（SEB）；中毒性休克综合征毒素-Ⅰ(TSST-Ⅰ)。 　了解什么是超抗原特性 　Strange等将SEB 以斑贴试验(浓度10mg/cm2)作用于10例正常健康志愿者与6例轻型AD 患者的无皮损区皮肤，结果24小时均出现明显的红斑，第三天出现硬结等湿疹样皮疹。皮损持续时间长，消退缓慢。证实SEB在炎症性皮肤病中可使炎症加重和持续。 　金葡菌和某些链球菌株的超抗原可使直接结合于抗原递呈细胞的多克隆T细胞活化。这些超抗原也是AD、接触性皮炎和银屑病突发加重的原因。 　金葡菌超抗原毒素可能通过以下几个方面诱发或加重AD皮损： 　首先，毒素可能直接刺激郎格汉细胞、巨噬细胞、皮肤树突状细胞或角质形成细胞，使其分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1α（IL-1α）等，从而诱导皮肤炎症反应。 　其次，与其它超抗原一样，金葡菌超抗原毒素可通过结合T细胞受体Vβ，刺激T细胞增殖，进一步诱导细胞因子的释放，从而介导和维持炎症[6]。 　Saloga等将SEB 作用于BALB/c鼠皮肤表面或做皮内注射，结果导致显著的炎症反应；同样的方法SEB 不能诱导T细胞缺乏的SCID鼠皮肤的炎症反应，证明此超抗原毒素介导的皮肤炎症是T细胞依赖性的。超抗原毒素通过上调表达淋巴细胞相关抗原的T淋巴细胞，促进记忆性T淋巴细胞向AD皮损处游走并被激活，从而诱发和加重皮损的炎症[7]。 研究发现, 皮损局部激活的T细胞可通过释放细胞因子等途径吸引单核-巨噬细胞。AD皮损处单核-巨噬细胞表达高水平的粒细胞单核-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）mRNA与白介素-10（IL-10）mRNA [8]。GM-CSF可吸引嗜酸性粒细胞，延长单核-巨噬细胞寿命，而IL-10 可减少IFN-γ的产生。所以，此两种细胞因子的过度表达对慢性AD中Th-2型细胞因子的产生和维持可能很重要。 　另一项研究中，用流式细胞仪和凝胶电泳检测AD患者与正常人外周血单核-巨噬细胞的凋亡情况，发现TSST-Ⅰ可致AD患者单核细胞的凋亡减少。培养的AD和正常人单核-巨噬细胞中加入TSST-Ⅰ，可使GM-CSF 的产生增多。研究者认为，TSST-Ⅰ可能是通过GM-CSF 的产生使AD患者单核细胞的凋亡减少，从而使炎症加重并持续[9]。 　金葡菌超抗原毒素诱发和加重AD的另一条重要的途径是通过激活B淋巴细胞引起炎症与免疫反应。B淋巴细胞激活与否与超抗原的浓度密切相关，低浓度的金葡菌超抗原毒素可致多克隆的B细胞活化，而高浓度的超抗原毒素则诱导B细胞凋亡和通过诱导Fas表达而抑制B淋巴细胞的激活[10]。 Leung 等研究了AD患者血清对患者皮损处金葡菌超抗原毒素TSST-Ⅰ、SEB、SEA的免疫反应，发现57%的AD患者血清中存在一种或一种以上针对上述超抗原的特异性IgE型抗体。体外试验时，将具有特异性IgE抗体 AD患者的嗜碱粒细胞与相应的特异性毒素共同孵育时，发生嗜碱粒细胞脱颗粒。而正常对照者和不具有毒素特异性IgE抗体的AD患者行上述试验时，不发生嗜碱粒细胞脱颗粒[5]。故推测在体内，当超抗原毒素通过损伤的表皮后，可致AD患者产生特异性IgE抗体并导致肥大细胞脱颗粒。最近Hofer等在一项研究中，将花粉过敏患者外周血单一核细胞（PBMC）与IL-4及0.01pg/ml的TSST-1一起孵育，结果表明TSST-Ⅰ能增加IL-4诱导的IgE抗体的产生。在对细胞表面分子B7(包括B7.1、B7.2)的研究中，将5例特应性患者与4例非特应性对照者PBMC与TSST-1一起培养48小时，收获后用藻红蛋白连接抗B7.1、B7.2抗体，染色后通过流式细胞仪检测。结果表明TSST-1可使特应性患者及非特应性对照者B细胞表面B7.2分子表达显著增加，而不影响B7.1分子的表达。B7.2分子能促进Th-2细胞的活化。并可促进过敏原的递呈，从而刺激过敏原特异性IgE的产生[11]。 　AD可产生抗金葡菌IgE抗体和细胞免疫反应。这些反应继发于金葡菌感染的炎症之后。德国的一项对小儿AD血循环中抗SEA、SEB特异性IgE抗体的作用与流行病学研究中发现，58例患儿中有20例存在超抗原特异性IgE抗体。此20例中45% 存在SEB抗体，10% 为抗 SEA抗体，其余45% 具有此两种特异性抗IgE抗体。存在SEA和(或)SEB特异性IgE抗体的患儿，皮损处金葡菌定殖密度高，病情较重，且对食物及吸入性变应原特异性IgE水平显著升高。研究者得出结论，金葡菌超抗原可加重AD病情，通过检测SEA/SEB特异性抗体有助于判断疾病的严重程度 [3] 。 　除上述超抗原毒素之外，金葡菌可通过α-毒素、金葡菌蛋白A和表皮剥脱毒素，使淋巴细胞及角质形成细胞释放TNF-α，直接使角质形成细胞产生炎症前效应，诱导与维持AD 皮损的炎症。 三.使用复方皮质类固醇制剂治疗对策 　　抗金葡菌治疗对特应性皮炎的临床具有重要作用，对皮炎湿疹的治疗也有重要作用，尤其是临床上常用皮质类固醇治疗这些疾病，更应引起皮肤科临床的关注。目前临床应用中有多种皮质类固醇的复方制剂，药物的应用主要有以下几方面。 　　1．抗细菌药物 　　新霉素是多年来就与各种皮质类固醇组成复方制剂，主要用于治疗皮炎湿疹类疾病，并沿用多年。现仍有多种市售的皮质类固醇复方制剂。然而，新霉素致敏较强，并有刺激性，常常引起接触性皮炎。应尽量少用于面部、皱摺部位、儿童皮肤等。不可大面积使用。近年来细菌耐药问题日趋严重。 与皮质类固醇配伍组成复方制剂的还有其它抗菌剂：洗必泰、短杆菌肽和三氯生。 　　抗菌药与低效或中效皮质类固醇合用，可以达到单独使用高效皮质类固醇同样的效果，且避免了高效皮质类固醇的副作用。因而复方制剂有可能是治疗特应性皮炎的有效方法。 　　2．抗真菌药物 　　在特应性皮炎的患者颈部等暴露部位，糠秕孢子菌的检出率和密度大大增加。特应性皮炎患者的皮肤易受到白念珠、糠秕孢子菌、表皮癣菌等真菌的侵袭，患者皮肤对真菌的过敏反应性提高[19]。故对特应性皮炎患者病情发作期应注意并用抗真菌治疗。一般对于湿疹的局限性损害，真菌感染比较少发生。然而，发生于手、脚或肛周等暴露易感染部位的皮炎湿疹较多使用复方制剂。 　　临床上的常用皮质类固醇复方制剂中，多用制霉菌素、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑与皮质类固醇激素配伍，可达到较好的疗效。 　　3．目前国内市场上可以常用治疗皮炎湿疹类皮肤病外用复方制剂较多。如： 　　复方康纳乐：曲安奈德、制霉菌素、新霉素、短杆菌肽； 　　复方达克宁：曲安奈德、益康唑；荷洛松乳膏：倍他米松、克霉唑； 　　复方适确的：卤美他松、三氯生； 　　皮炎平软膏：地塞米松、薄荷脑、樟脑； 　　皮康霜：曲安奈德、咪康唑、新霉素； 　　皮康王（复方酮康唑乳膏）：酮康唑、氯倍他索、新霉素； 　　顺峰康王（酮康他索乳膏）：酮康唑、氯倍他索。 　　4．除了皮质类固醇与抗菌药组成复方制剂以外，皮质类固醇制剂还可与抗菌药外用制剂联合应用。如与褐霉酸（梭链孢酸）、莫匹罗星、红霉素软膏联合外用。但要注意避免同时混用，以免改变制剂的最佳浓度，影响疗效。应把两种药物间隔开分别外用。 　　当然，细菌、真菌对常用抗菌药物的耐药性增加，还需要动态监测，科学选择合适的抗菌药物，合适的药物浓度，配伍复方制剂，发挥更高的疗效。 　　在某些情况下抗生素与皮质类固醇联合外用较单用皮质类固醇更有效[3]。外用皮质类固醇与抗菌药物合用，疗效可持续更长时间。抗生素在发挥抗微生物作用的同时，也具有抗炎作用，通过抗炎也可减少细菌的粘附位点[13]。 　　总之，皮炎湿疹是一类影响人们生活质量常见疾病，目前虽然有许多方法可以控制病情，缓解症状，但最常用的仍然是皮质类固醇制剂，如何充分的发挥皮质类固醇药物的优势，提高疗效，避免它们的不良反应，是皮肤科长期的研究课题。 思考 　 什么是激素依赖性皮病？怎样处理？