慢性鼻窦炎并发嗅觉功能障碍的中西医研究进展

111111111111111111 中医耳鼻喉科学研究杂志 ２００9 ／ 01 鼻—鼻窦炎性病变是引起嗅觉障碍的最常见 原因之一。 基础研究表明，鼻窦慢性炎症可对嗅觉 功能产生直接或间接的不良影响。 （一）分类 慢性鼻窦炎嗅觉障碍按照受损性质分来，可分 为两种，一种是器质性嗅觉障碍:①传导性（又称呼 吸性嗅觉障碍）：病变多发生于鼻腔，由于含有嗅素 的气流受阻或方向改变不能到达嗅区，致使不能感 受嗅素的气味或者嗅觉敏感度下降。 ②感觉神经 性：嗅黏膜和嗅神经系统等感觉和中枢传导结构损 伤引起的嗅觉障碍。 虽有气流到达嗅区，但不能感 受或者敏感度降低。 ③混合性：上述两种成分都有 嗅觉障碍，另一种是精神性嗅觉异常（嗅神经症）： 嗅觉传导、感受系统正常，而由于各种精神性疾病 造成的嗅觉障碍。 包括：①嗅觉过敏（对嗅素刺激特 别敏感）；②嗅觉倒错（主观歪曲气味的一种症状）； ③恶嗅觉（自觉鼻内有一股恶臭气味）。 按照受损程 度分类，也可分为两种，一种为嗅觉丧失（anosmia）； ①全嗅觉丧失（不能察觉任何气味）；②部分嗅觉丧 失（可察觉部分气味）；③特殊嗅觉丧失（部分丧失 的一种，仅一种或有限的几种气味感觉减退）。 （二）病因学研究进展 嗅觉功能障碍是慢性鼻窦炎患者的主要症状 之一，对嗅觉功能的量化是鼻科临床的需要。 影响 嗅觉的相关因素较多， 目前其病因机制仍未明了， 除由于阻塞造成的呼吸性嗅功能障碍外，嗅黏膜和 嗅神经末梢的病变引起的感觉性嗅功能障碍，以及 黏膜病变的范围、程度和病程对嗅觉的恢复都有重 要影响。 有学者指出，嗅觉黏膜的病理学改变是造 成嗅觉障碍的主要原因，在炎症性疾病的迁延过程 中，嗅感觉细胞减少、嗅上皮萎缩变薄以及呼吸上 皮组织转化或嗅腺(Bowman gland)减少与黏液腺性 组织转化，均会造成嗅觉功能障碍。 慢性鼻窦炎所致的嗅觉减退或丧失，有研究结 果揭示氧自由基的代谢混乱是其发生的一个重要 环节。 慢性鼻窦炎失嗅症患者体内产生过多氧自由 基，一方面直接作用于嗅细胞，产生细胞损害；另一 方面可致嗅区微循环发生变化， 使嗅细胞缺血缺 氧，产生代谢障碍，而进一步加剧损害，最终导致嗅 觉下降。 其原理是慢性鼻窦炎引起血中 NO 浓度升 高，即在鼻窦炎症的作用下 NO的稳定性下降，灭活 增快。 由于灭活的加快，身体代偿性促进 NO 分泌， 因而测得的 NO 代谢产物增加。 NO 代谢失调的结 果一方面改变 NO的相对水平， 引起内皮依赖性血 管舒张障碍； 另一方面体内 NO 与过氧化物反应产 生对血管内壁有毒性作用的 ONOO-堆积，引起血管 内皮损伤。由于抗氧化系统过氧化物歧化酶(SOD)含 量的降低， 导致氧化与抗氧化之间的动态平衡失 调，同时因为抗氧化能力的降低，不能及时有效的 清除氧自由基， 而引发氧自由基产生的一级反应， 减少羟自由基的产生， 以及产生的脂质过氧化物 (LPOs)未能进一步还原，以减少由脂质过氧化物引 发的二级反应，最终导致 LPOs 的增加，后者对细胞 膜有损伤作用。 慢性鼻窦炎失嗅症患者在治疗鼻窦 炎的同时，使用氧自由基清除剂维生素 E、维生素 C 和谷胱甘肽过氧化物酶、SOD 等， 可减轻嗅粘膜局 部病变程度。 保护嗅细胞免受氧自由基的损伤。 研究结果发现慢性鼻窦炎嗅觉障碍病人嗅粘 膜的上皮层、固有层中的腺体中 iNOS(一氧化氮诱 导酶)阳性，一些散在的炎症细胞也有表达，iNOS 表 达的强度随慢性鼻窦炎的病变程度而增强，与嗅觉 障碍程度呈正相关， 提示低浓度的 NO 具有松弛血 管平滑肌、调节血液循环、抑制血小板聚集、神经信 号传导等作用；而高浓度的 NO则具有细胞毒性，对 粘膜中嗅细胞、支持细胞、微绒毛细胞产生毒害作 用，使细胞内膜状结构脂质过氧化，导致一系列超 微结构改变，如嗅细胞顶部嗅毛脱落，嗅泡肿胀变 形，线粒体肿胀、内质网扩张等，继而胞体萎缩，细 胞器减少，核固缩支持细胞和基底细胞亦出现退行 性变。 嗅觉纤维受累及，从而影响嗅觉信号向中枢 的传递。正常浓度的 NO可使细胞中 cGMP增加，参 与嗅细胞信号传导，但 iNOs 产生的高浓度的 NO 是 慢性鼻窦炎并发嗅觉功能障碍的中西医研究进展 郭强中 1 夏纪严 1 1.广东省中医院耳鼻咽喉科（510120） 中医耳鼻喉科学研究杂志 ２００9 年第 8 卷 1 期 1 月 111111111111111111111号 基础研究 28· · 否会使 cGNp减少，导致嗅觉下降甚至丧失，国内外 还未见这方面的报道。 高海燕等采用免疫组化技术检测其嗅黏膜嗅 觉标记蛋白(olfacory marker protein，OMP)的表达和 分布。 OMP阳性细胞多位于嗅粘膜的上部，即嗅细 胞和微绒毛细胞，通过 OMP 免疫组化染色发现，在 正常嗅黏膜中，OMP 存在于嗅黏膜上皮层和微绒毛 细胞中，嗅细胞胞核和胞质阳性反应。 慢性鼻—鼻 窦炎嗅觉障碍者，主观嗅觉障碍程度越严重，嗅细 胞 0MP染色的数量越少，那些仅能在嗅黏膜中看到 极个别的 OMP 阳性的嗅细胞。 说明慢性鼻一鼻窦 炎患者嗅觉障碍的原因之一是嗅黏膜上的嗅细胞 的数量减少、嗅黏膜萎缩或退化引起，当嗅素到达 嗅区时，能和嗅素产生结合的嗅细胞的数量不能达 到引起嗅觉的最小刺激(嗅阈)，而产生嗅觉障碍。 程雷等发现嗅上皮粘液的组成成分在维持嗅 裂的微环境方面发挥着关键性作用，其对确保正常 的嗅觉传导极为重要。 当嗅裂发生炎症时，粘膜固 有层内的炎性浸润细胞释放出大量化学递质，引起 嗅上皮和呼吸上皮粘液分泌异常，使嗅裂周围的环 境平衡遭到破坏，进而可损害嗅细胞、神经纤维、血 管及结缔组织，导致嗅觉功能障碍的产生。 新近的研究还发现，人鼻粘膜上的嗅觉结合蛋 白 (odorant binding proteins，OBPs)在嗅觉的最初形 成阶段具有重要的生物学作用。 OBPs 是一种小分 子量的可溶性蛋白质，主要分布于鼻粘膜上皮下粘 液分泌腺内。 嗅上皮表面粘液层内的 OBPs 可提高 粘液中嗅分子的浓度， 促进其与嗅觉受体(odorant receptors，ORs) 结合， 从而加强受体细胞的信息传 递；另一方面，OBPs 可清除粘液层中过剩的高浓度 物质发挥清道夫样作用， 防止 ORs 处于饱和状态。 因此， 鼻粘膜炎症导致的 OBPs 量和质的变化可对 嗅觉传导产生不良影响。 有学者统计， 嗅觉障碍患者中 45．6％患有慢性 鼻窦炎，而慢性鼻窦炎患者中 66．0%存在嗅觉障碍， 由此可见鼻部疾病与嗅觉障碍的相关性是很高的。 人类嗅上皮局限于嗅裂区，面积约 1cm，由假复层 柱状上皮构成，其嗅觉感受细胞为原始型双极神经 元，统计发现嗅黏膜的病理学改变是造成嗅觉障碍 的主要原因。 近年来，随着嗅觉障碍病理组织学研 究的深入发展，为嗅觉障碍的研究提供了新的理论 依据。 王娜亚等观察慢性鼻窦炎嗅觉障碍患者嗅上 皮的超微结构后发现：嗅上皮轻、中度萎缩主要表 现为支持细胞上部的细胞器和膜限制性的电子致 密囊泡明显减少或消失， 同时伴基底细胞退行性 变；重度萎缩表现为细胞结构不清，多为双层细胞 结构，细胞核染色质呈斑块状凝聚、核空泡化或核 固缩；细胞质内均出现内质网扩张，线粒体肿胀；而 呼吸上皮组织转化区域嗅上皮细胞呈岛状分布。 Downey 等 (1996)研究发现黏膜病变范围和鼻窦炎 分期是慢性鼻窦炎嗅觉障碍恢复的可靠预后指标。 临床上鼻或鼻窦疾病引起的嗅觉障碍多为混合性 障碍，嗅觉影响程度与病变范围及病理损害程度密 切相关。 鼻部病变对嗅黏膜的损害是确实的，其病 理研究对嗅觉障碍的病因及治疗有指导作用。 鼻窦炎是引起嗅觉障碍的最常见原因，约 30％ 嗅觉障碍由鼻窦炎引发。 已有资料显示，急性鼻窦 炎动物模型嗅上皮中有显著的凋亡细胞存在。 而国 内研究表明，慢性鼻窦炎嗅觉障碍患者嗅上皮中嗅 觉神经元减少以及再生能力减弱与嗅觉障碍的程 度关系密切。 细胞凋亡是一种主动的，程序性的，细胞固有 的生物学过程。 其发生由细胞内部的基因控制。 近 10年来，国外学者发现在嗅黏膜上皮以及嗅球中嗅 觉神经元亦有细胞凋亡现象。 多数哺乳动物的嗅觉 感觉神经元只能存活约 1 个月。 研究表明，神经元 很短的生命周期归结于凋亡(apoptosis)，几乎很少归 结于坏死。 嗅觉神经元凋亡研究的经典模型试验证 实，在去除一侧嗅球后，同侧鼻腔的嗅上皮中嗅觉 神经元会减少，后来证实是嗅觉神经元细胞凋亡的 结果。 去除嗅球后嗅上皮中嗅觉神经元营养因子缺 乏，作为死亡信号，引起细胞膜以及线粒体膜内外 一系列生化改变，经由一定的凋亡通路，最终导致 神经元凋亡，最后支持细胞作为噬菌体吞噬凋亡小 体。 凋亡是嗅觉神经元生理及病理情况下普遍存 在的细胞死亡方式，其同嗅觉神经元的发生发育以 及嗅觉障碍密切相关。 到底慢性鼻窦炎嗅觉障碍患 者嗅觉神经元减少是因细胞坏死，抑或因细胞凋亡 还有待于进一步深入研究。 基础研究 ������������������������ 中医耳鼻喉科学研究杂志 ２００9 年第 8 卷 1 期 1 月号 中医耳鼻喉科学研究杂志 ２００9 ／ 0 ����������������������������������1 29· · ································· 中医耳鼻喉科学研究杂志 ２００9 ／ 01 (三)诊治进展 慢性鼻窦炎的临床诊断并不困难，但对嗅裂的 检查有时在鼻内窥镜下也非易事，尤其对嗅裂后部 的观察， 需在粘膜充分表面麻醉和收缩下进行。 Seiden 等回顾性分析了 60 例传导性嗅觉损失(con- ductivee olfactoryLoss,COL），其中 5l％的患者在前鼻 镜下无法明确病因诊断，即使通过鼻内窥镜检查仍 有 9％的患者漏诊。 因此，为了获得更多有诊断意义 的体征，应重视影像学检查。 CT、MRI扫描在判断鼻 腔鼻窦病变的同时，可以获得嗅裂微小病变的有关 信息，具有重要的临床价值。 与嗅觉障碍的病因诊断一样，对嗅觉功能的判 断也至关重要。 遗憾的是，国际化的客观性嗅 觉功能检查法至今尚未确立。 目前嗅觉功能检查主 要分为两种， 一种是主观测试 (心理物理测试 法)：用含不同种类和不同浓度嗅物质的液体、嗅棒， 请患者鉴别，得到相应的资料，对嗅觉功能作出判 断。 主观测试方法可以部分判断嗅觉障碍的性质和 大致程度，但不能客观定性和准确定量，也不能确 定病变的部位，实际应用中灵敏度较差。 另一种是 客观测试法， 目前主要是关于嗅性相关电位的研 究，它包括：1．电刺激诱发的嗅性诱发电位。 日本学 者、北京协和医院和北京同仁医院先后用电刺激记 录动物的嗅性诱发电位，Ishimaru 等报告了电刺激 诱发的人嗅性诱发电位；2． 化学气体刺激诱发人的 嗅性相关电位(OLfactory event related potentials，O- ERP)，OERP 系由气味剂(odrants)刺激嗅黏膜，应用 计算机迭加技术，在头皮特定部位记录到的特异性 脑电位。 迄今为止，化学刺激诱发 OERP 的研究还 处于初期阶段，主要是在实验研究过程中，尚未普 遍用于临床。 与主观测试法相比，能比较客观和精 确地提供定量资料； 对嗅觉障碍的定性也会有帮 助；刺激剂问解决后，就可解决对何种刺激气味 更敏感或减退的测试；将来各个波的中枢来源确定 后，有助于病变部位的确定。 总的来说，对于慢性鼻窦炎引起的嗅觉障碍目 前尚无行之有效的治疗方法。 目前的治疗主要包括 下列几方面：①针对病因的治疗。 ②药物：抗生素， 抗组胺药，局部用减充血剂，皮质类固醇。 病程短者 系统用皮质类固醇有效。 鼻窦手术，尤其是筛窦手 术和功能性鼻内镜手术，药物要用至手术后。 各种 维生素和矿物质被推荐用来治疗嗅觉缺失，可惜少 有成功的。 维生素 A和 Zn都未显效。 ③手术治疗： 去除影响嗅气味传输的病灶。 ④康复训练：包括心 理和物理两方面，荷兰学者 Hilgers等用训练产生鼻 气流的方法(polite yawning)使 4l 例全喉切除术患者 中的 19例获得了嗅觉功能。 失嗅症，古时中医称之“鼻聋”，因鼻居面中，是 清阳交会之处，血脉多聚之所，气体出入之门户，司 嗅觉，属肺系，其通过经络相连与脏腑密切相关，如 五脏病变则可直接或间接导致鼻之功能失调，嗅觉 失灵。 按照前文的分类，器质性的嗅觉障碍中医主 要辨为四型： ①心肺两虚邪滞经脉 鼻为肺之外窍，“肺气通 于鼻，肺和则鼻能知香臭矣”。 心藏神，主血脉，为君 主之官，嗅觉功能亦在心主宰之下。 正如《难经》所 云： “心主嗅，故令鼻知香臭。 若肺怯气虚，腠理不 固，风邪乘虚侵袭，肺气不得宣通，而鼻为之不利； 余毒滞留清窍，必然殃及经脉，心之气血阻滞，不能 上达心神，嗅觉功能失灵，香臭自不能辨。 ②心火偏胜肺肾阴虚 因精神紧张、 情志不遂 致郁火内生，而五志之火偏旺于心，心火上炎即可 烁灼五液，而肾水为一身阴液之根本，肺肾阴津相 互滋生，心火克伐肺津，肺金无以生肾水，肺肾之阴 皆亏，鼻窍失于濡养，则失司闻之职。 ③脾失健运清阳不升 饮食不节、 劳累过度或 年高气衰致中土虚弱，运化不健，升降火调，清阳不 升，精散不能上输鼻窍，浊阴上蒙，鼻窍必然失清失 空，故不闻香臭。 ④气滞血瘀脉络失畅 罹患鼻疾邪毒未清，日 久生瘀，瘀毒互结，阻滞于鼻；或外伤清窍，损及经 脉，气血瘀滞，窍络失畅，鼻之功能受损，则嗅力丧 失。 其辨证论治如下： ①心肺两虚症见嗅觉失灵， 或伴声低气短、汗 出乏力、头晕心悸、易患感冒。 检查：鼻窍肌膜色泽 淡白，舌质淡红，苔薄白，脉细弱或浮缓无力。 治宜 补益心肺、祛邪通窍，方用八珍汤加味，药用黄芪、 党参、当归、熟地、百合、苍耳子、辛荑、菖蒲、远志、 五味子。 如复感邪毒，先治其标，虚人外感风寒，用 中医耳鼻喉科学研究杂志 ２００9 年第 8 卷 1 期 1 月 ·····················号 基础研究 30· · 液循环和组织细胞的恢复, 可用于高 黏血状态的治疗和预防。 ” [3]因此，在临床上耳聋的 治疗除了采用血管扩张剂、 降低血液黏稠度药物、 神经营养药物能量制剂和高压氧仓外, 针刺的治疗 亦不失为一种行之有效的独特方法。 根据“暴聋属实,渐聋属虚”的辨证要点，突发性 耳聋多为实证，针刺以泻法为主，在腧穴的选取上 采用远近结合的原则，局部取治聋 1、治聋 2、耳门、 听会穴，泻法强刺激，可疏耳部瘀滞之经气，有行气 活血，宣通耳络，清宣开窍的作用。 配合电针，可使 耳部肌肉有节律地收缩， 引起耳部血管的收缩，加 快了耳部血液的循环， 使内耳毛细血管通透性增 强，改善局部缺血缺氧状态，促进血液与迷路内耳 淋巴液之间的物质交换及炎症的吸收，为耳神经的 康复提供了物质基础。 中渚、外关、足临泣，疏调少 阳经气，解三焦邪热，开窍益聪。 突发性耳聋治疗越早预后越好，对于发病时间 较久、药物治疗无效的患者，应用针灸治疗仍有提 高或恢复听力的可能。 参考文献 [1]中华医学会耳鼻咽喉科学会.突发性耳聋诊 断依据和疗效分级[S].中华耳鼻喉科杂志，1997,32 (2):72 [2]黄选兆,汪吉宝.实用耳鼻喉科学[M].北京:人 民卫生出版社,1998.1011-1012. [3]针刺可改善突聋者微循环[N].中国医药报 , 2003-08-19 （上接 17页） 温肺止流丹化裁；若为肺经风热，投辛夷清肺饮化 裁。 ②阴虚火旺症见嗅觉减退或丧失， 或伴鼻、咽 干燥、痒咳、心烦、耳鸣、手足心热、少寐多梦。 检查： 鼻窍肌膜干燥、色泽偏红，舌红少苔，脉细数。 治宜 清心通窍、滋补肺肾，方用知柏地黄汤化裁。 药用生 地、竹叶、木通、百合、麦冬、玄参、贝母。 若肝火上炎 加生栀子、丹皮、白芍；若阴虚为甚合大补阴丸化 裁。 ③清阳不升症见嗅觉迟钝或失灵，或伴头重昏 沉、耳闷憋气、倦怠乏力、纳呆、便溏、浮肿。 检查：鼻 窍肌膜肿胀色淡，舌质偏胖、边有齿痕、苔白或腻， 脉濡或沉缓。 治宜益气升阳、健脾通窍，方用补中益 气汤化裁。 药用：升麻、柴胡、葛根、党参、白术、菖 蒲、路路通、藿香、白芷。 如因湿浊内蒸而致，用实脾 饮化裁；若由痰湿内阻所致合二陈汤化裁。 ④气滞血瘀症见嗅觉缺失或完全丧失，或伴时 发鼻塞、耳闷、头痛、眩晕、胸闷不舒。 检查：鼻窍肌 膜暗红或鼻甲肿大，舌质暗红或见瘀点，脉涩或沉 弦。 治以行气活血、化瘀通窍，方用通窍活血汤化 裁。 药用赤芍、当归、桃仁、红花、泽兰、菖蒲、辛夷、 白芷、枳壳、葱茎。 若肝郁气滞合通气散化裁；属气 虚血瘀用补阳还五汤化裁。 此外，还可配合一些外治法，如：①针刺体针主 穴取迎香、印堂、上星、合谷，配穴用列缺、肺俞、内 关、足三里。 每日一次，耳针选穴：神门、内鼻、肺、内 分泌、肾上腺。隔日一次。②蒸气薰鼻用内服药渣再 煎薰鼻，每日 2 次，每次 10 分钟；或用干祖望经验 方水煎薰鼻，药用：白芷、路路通、马兜铃等。 精神性嗅觉障碍则多从肝论治，此类患者女多 于男，发病突然，局部检查无阳性体征。 若采用常规 治法，从肺、脾、肾入手，往往难以取效。 如果从肝论 治，采用疏肝解郁，行气活血之法，用中药与针灸相 配合，效果常常令人满意。 从经脉循行上说，足厥阴 肝径“循喉咙之后，上入颃颡”，颃颡即今所指鼻咽 部。 郁怒难伸，肝失疏泄，反侮肺金，致肺窍失聪，嗅 觉失灵。 循其病因，从肝论治，疏肝解郁，肝气条达， 肺窍通畅，方能取桴鼓相应之效。 方药以柴胡疏肝 散为主，随症加减。 针灸可用体针或耳针，体针取穴 迎香、曲池、太冲，强刺激，不留针，每日 1 次。 耳针 取穴内分泌、肝、鼻，埋针或用王不留行籽贴压，每 日捻压数次。 针药配台，5天一疗程，治疗 l～3疗程。 基础研究 ，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 中医耳鼻喉科学研究杂志 ２００9 年第 8 卷 1 期 1 月号 中医耳鼻喉科学研究杂志 ２００9 ／ 0 ，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，1 31· ·