慢性肾脏病贫血的个体化治疗

中国血液净化2008年9月第7卷第9期 Chinese Journal of Blood Purification, September 12, 2008, Vol.7, No.9·512· ·贫血治疗·济脉欣· 慢性肾脏病贫血的个体化治疗 蔡 砺 左 力 中图分类号：R692 文献标识码：A 作者单位： 100034 北京，北京大学第一医院肾内科 通信作者： 左力 100034 北京，北京大学第一医院肾内科 Email:zuoli@bjmu.edu.cn 从群体的观点出发，各种基于大量的临床研究 制定的临床实践指南无疑为广大的医疗工作者提供 了非常好的临床工作参照和循证医学依据。在慢性 肾脏病贫血的治疗领域，美国的NKF-K/DOQI[1]及欧 洲的EBPG[2]慢性肾脏病贫血治疗的临床实践指南对 日常的临床决策具有极重要的指导意义。但仅仅依 据指南是否足够？一位新近发展为慢性肾脏病贫血 的青年男性患者和一位患有多年糖尿病肾病并发多 系统损害同时进行维持性血液透析的老年女性患者 的肾性贫血治疗目标和手段应当相同吗？临床实践 指南针对人群而非个体的特点无法满意地回答类似 问题。也正因为此，参与制定EBPG指南的Iain C. Macdougall[3,12]同样也在倡导对于各种临床实践指南 的新的通行的认识“指南面对的是人群，而医生面 对的是患者；一个标准不可能适用于所有人”。当 把指南应用到每一位特定的患者身上时，患者的个 体特点是需要综合考虑和权衡的。也只有这样才能 优化治疗措施，改善患者预后。 1 慢性肾脏病贫血的理想治疗目标及其影响因素 慢性肾脏病贫血的理想治疗目标不应该仅仅是 “逐步提高血红蛋白水平使之达到避免输血的最低 浓度”[4]-这只是需要实现的最低治疗目标。我们 同样希望通过纠正贫血提高患者的生活质量，减少 并发症及死亡风险，同时还要尽量避免贫血治疗的 副作用，尽可能降低患者的经济负担以实现治疗收 益/经济消耗比例的最大化。但慢性肾脏病贫血的 患者群体数量庞大，高度异质，众多的因素都会对 贫血治疗产生重要的影响(见表1)[5]。而对这些因 素的评估和处理就体现在针对每位患者具体地制定 和实施个体化治疗的过程中。 2 ESAs的效能问题 个体化地治疗慢性肾脏病贫血不仅要达到血红 蛋白(Hb)的靶浓度(目前Hb靶浓度仍然是备受争议的 领域，尽管已拥有了为数众多的指南及指南修订更 新)，而且还应注重目标Hb浓度实现的过程是否实 现了抗贫血药物的最大效能，比如是否能用较少的 红细胞生成刺激剂(Erythropoiesis-stimulating agents, ESAs)达到治疗目标。 Yi Zhang等人[6]研究了ESAs中的epoetin(即最 早被开发出来的促红细胞生成素，已在国内广泛应 用多年)的用量与维持性血液透析患者病死率的关 系，发现epoetin的用量是血液透析患者全因病死率 的独立预测因素，全因病死率随该药用量的增加而 升高。导致epoetin用量增加最常见的原因是患者对 epoetin的反应不足，而反应不足则与诸如铁缺乏、 炎症/感染、失血、营养不良等等列在表1当中的很 多因素相关。所以在慢性肾脏病贫血治疗之初就应 当针对影响贫血治疗效果的相关因素进行全面的分 析评估，尽可能地纠正能够被纠正的影响因素，以 使患者能对治疗产生良好的反应。而当患者对标准 的抗贫血治疗反应不足时，应仔细分析是否有遗留 的影响因素未能纠正。不辨析原因，单纯靠一味地 加大epoetin的用量来克服反应低下并不能改善患者 表1 影响慢性肾脏病贫血治疗的因素 患者自身影响因素 间发影响因素 治疗相关影响因素 性别，年龄 铁缺乏 治疗模式选择 慢性肾脏病分期 出血/溶血 血液透析 肾脏病原发病 营养不良 腹膜透析 慢性炎症状态 维生素缺乏 肾移植 继发甲状旁腺功能亢进 药物治疗 透析充分性 慢性病毒感染/携带状态 血管紧张素转化酶抑制剂 透析膜生物相容性 并发症 霉酚酸酯(骁悉)等 透析用水质量 糖尿病并发症 急性感染 铁剂治疗方案 心血管系统并发症等 一过性炎症状态 红细胞生成刺激剂 合并疾病 住院 治疗方案 血液系统疾病 铝中毒 实验室检查抽血 恶性肿瘤等 其他 血液透析失血 红细胞生存周期 血管通路 治疗依从性 其他 其他 中国血液净化2008年9月第7卷第9期 Chinese Journal of Blood Purification, September 12, 2008, Vol.7, No.9 ·513· 的预后。 而且ESAs的用量问题也成为更新的NKF-K/DOQI 指南受到争议的原因之一[3,7]。2007年NKF-K/DOQI 将慢性肾脏病贫血治疗的Hb靶浓度变更为110～ 120g/L[8]，同期FDA也更改了ESAs药物治疗 里Hb靶目标[9]。而变更的重要依据之一的CHOIR临 床研究中[10](试验对象为3～4期未行透析治疗的慢 性肾脏病患者)使用了大于一般剂量的epoetin(开始 治疗剂量10 000U/周，最大维持剂量20 000U/周， 中位数剂量11 000/周)，而且在应用了这么大的剂 量的前提下患者的Hb也只达到了12.8g/L的中位数 浓度而未能达到试验预先设定的靶浓度135g/L。是 什么导致了患者对epoetin的反应低下，试验结果中 并未说明。而以这样的“反应特别”的临床试验结果 作为制定临床实践指南的依据引起争议就不足为怪 了。Adeera Levin[7]评论CHOIR研究时称也可以认 为是epoetin的大剂量本身而非血红蛋白的高浓度导 致了死亡风险及心血管不良事件的增加；当然也可 能高Hgb浓度的确对已有心血管并发症特别是缺血性 心脏病患者的预后有不良影响，但CHOIR研究的缺陷 不足以支持这样的结论。Macdougall指出大剂量使 用epoetin本身是否有害并不清楚，也没有合理的生 物学解释，但只关注治疗所要达到的Hb浓度而忽视 所使用的epoetin剂量则是一种短视行为[11]。这样 的问题和争论不仅可以让我们更加全面、科学地重 新审视和更好地应用临床实践指南，也为制定个体 化的治疗方案提供了一种思路：充分地发挥药物的 效能，以尽可能少的药物实现最佳的治疗收益和最 低的治疗风险。 3 个体化的治疗考虑 个体化治疗不是意味着毫无参照标准地脱离临 床实践指南，而是在临床实践指南的基础之上针对 患者的个体特征对治疗方案做出有依据的最优化的 调整。也许正是由于为每个独特的患者“量体裁 衣”的特点，使得临床试验存在很多难点，在 个体化治疗慢性肾脏病贫血的理念[12,16]提出好些年 后的今天仍非常缺乏相关的临床试验资料，现有的 个体化治疗探讨基本源于横断面调查、回顾性研 究、专家观点或共识。这些观点不是执行标准，但 是可以为我们个体化地治疗每一位患者提供有益的 参考。 3.1 Hb靶浓度的个体化考虑 Hb的靶浓度确定仍是基于临床实践指南框架下 的选择，因为指南中的靶浓度的确定过程本身即反 映了风险与收益之间的平衡和妥协[13]。指南的目的 是为大多数患者提供安全有效的治疗建议和治疗目 标。而安全性是任何临床决策都必须首先考虑的前 提。下面根据专家共识和观点提出的Hb靶浓度的 “高”与“低”都是在临床实践指南给出的建议范围 内的细微调整。 Macdougall[12]提出在选择Hb靶浓度时需要考虑 的因素如表2。 表2提供了在所列影响因素下选择Hb靶浓度的 表2 可能影响Hgb靶浓度选择的因素 影响因素 可能的Hgb靶浓度选择 较高的Hgb靶浓度 常规的Hgb靶浓度 年龄 青年 老年 性别 男性 女性 全职工作 是 否 体力活动 是 否 慢性肾功能不全/肾性贫血的持续时间 短 长 开始治疗时的Hgb浓度 低 非常低 使用epoetin治疗的时间长短 长 短 透析治疗或终末期肾病前期 终末期肾病前期 透析治疗 血液透析或腹膜透析 腹膜透析 血液透析 合并症/并发症 COPD 心脏病 脑血管病 糖尿病 不稳定血管通路 注：①较高的Hb靶浓度均未超过欧洲EBPG指南给出的未进行透析的 CKD患者Hb靶浓度的高限140g/L；②合并COPD时Hb靶浓度在 欧洲1999年的专家共识[14]里被经验性地定为110g/L。③按照现 有的 NFK-K/DOQI指南标准，在合并心脑血管病、糖尿病等高危 患者中Hb靶浓度110～120g/L是安全有效的选择 倾向性建议，并没有对各项影响因素进行细化、量 化，因而只供参考和借鉴，临床实践中需要结合患者 具体情况做出选择。在Norman Muirhead[15]的一篇 探讨肾性贫血个体化治疗的病案分析中，一位由慢 性肾炎发展成为ESRD进行维持血液透析、同时合并 冠心病的老年男性在其Hb浓度由依靠epoetin长期 维持的130g/L以上降至接近120g/L后，心绞痛症状 复发加重，通过分析原因增加铁剂用量使Hb恢复到 原有水平后其心绞痛症状则完全消失。这个病例的 处理过程体现了个体化的治疗思路。在具体应用指 南的过程中如若患者的个体需求与指南不完全相符 时，需要权衡风险与收益，做出最有利于患者的选 择。 3.2 抗贫血治疗药物应用的个体化考虑 对于每一位慢性肾脏病贫血的患者，临床医生 需要做出一系列的问题判断和选择决策：导致贫血 的原因是否仅有肾性贫血；是否存在铁缺乏；什么 时候开始药物治疗(铁剂，ESAs等)；药物治疗的剂 中国血液净化2008年9月第7卷第9期 Chinese Journal of Blood Purification, September 12, 2008, Vol.7, No.9·514· 量及给药途径；药物治疗的反应如何等等。临床实 践指南对这些问题都给出了相应的建议，而更理想 的治疗是在这些建议的基础上再进一步，把诸如表 1、表2中所列出的每位患者的个体特点纳入考虑范 围，细致分析，综合评估，整体决策。同样由于 缺乏临床试验数据，以下基于横断面调查、回顾性 分析的结论仅供参考。 3.2.1 ESAs用量的个体化考虑 A. Gascón等人[17] 在维持性血液透析(Maintenance Hemodialysis, MHD)患者中进行的一项横断面调查显示在ESAs需要 量上，女性比男性多，年龄低于60岁的比高于60岁 的多，肾衰竭病因为原发性肾小球疾病比其他病因 (包括糖尿病肾病)多。 Onyekachi Ifudu[18]综合回顾性研究的结论总 结分析了年龄、性别、残余肾功能、血管通路、合并 症等因素对ESAs用量的影响。虽然部分对MHD患者 的回顾性分析显示，为达到相同的红细胞压积 (Hct)，年龄低于45岁较高于45岁者需要更大的ESAs 用量，但其研究缺陷在于高于45岁者的基线Hct即 较高，且使用ESAs的时间也较早。Ifudu对一组MHD 患者的回顾性分析未发现年龄影响患者对ESAs的反 应性，也未发现年龄影响到ESAs的用量和治疗所能 达到的Hct水平。性别因素则对ESAs的用量有明显 影响，女性MHD患者要高于男性患者。部分原因可能 是雄激素促进铁从网状内皮细胞释放到骨髓参与红 细胞生成。在慢性肾功能不全进展期，ESAs的需要 量随着残余肾功的恶化而增加。使用人工移植血管 作为血液透析血管通路的患者较使用自体内瘘的患 者需要更大的铁剂及ESAs用量。与一般的推测相反， Frankenfield等人[19]的回顾性分析发现进行MHD的 糖尿病患者较非糖尿病患者需要更少的ESAs用量， 这与A. Gascón的研究发现是能相互印证的。对进 展期慢性肾功能不全患者(未开始透析)的分析显示 糖尿病患者对ESAs的反应性与非糖尿病患者相比并 无差异。曾行肾移植手术但未获成功的患者较从未 进行过肾移植手术患者需要更大剂量的ESAs。炎症 原因可以部分解释保留移植肾患者ESAs用量大的原 因，但切除移植肾后这种相对大的需求仍然持续的 原因并不清楚。合并病毒性肝炎患者需要的ESAs用 量减少，主要是因为由肝脏产生的内源性促红细胞 生成素增加而且经过肝脏降解的促红细胞生成素减 少[18]。 由于相继在乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿 瘤、淋巴癌及宫颈癌等不同肿瘤患者当中进行的临 床试验结果均显示ESAs增加癌症患者的死亡风险， 加快肿瘤生长，FDA[9]在ESAs的药物说明书上增加了 风险警示，提出在肿瘤患者中应用ESAs抗贫血治疗 的Hb靶浓度应低于120g/L。相应的，在慢性肾脏病 贫血合并肿瘤的患者当中应用ESAs时应非常谨慎， 尽量减少药物剂量并仔细观察肿瘤生长趋势。 3.2.2 铁剂治疗的个体化考虑 由于不存在血液透 析治疗过程中的失血，CKD2-4期、腹膜透析、肾 移植患者的铁剂需要量要明显低于血液透析的患 者。对于这些患者可以考虑口服补铁。在口服补铁 达不到预期效果或出现不能耐受的副作用时可改为 静脉补铁。而对于其中绝对铁缺乏的患者(血清铁 蛋白＜100mg/L)则建议静脉补铁，至少在应用ESAs 治疗之初开始静脉补铁[20]。血液透析中以深静脉导 管作为血管通路的患者较自体内瘘者需要更多的铁 剂补充[21]。虽然NKF-K/DOQI指南中否认铁蛋白水 平增高易导致细菌感染，但在静脉铁剂的应用是否 增加细菌感染机会的问题上仍存在争议。Walter H. Horl仍然建议在患者急性细菌感染期间停用静脉铁 剂，对使用永久静脉导管的患者在应用静脉铁剂时 需谨慎；而且由于静脉铁剂对乙型及丙型肝炎的预 后可能产生不良影响，在这类患者中也需谨慎使用， 并注意肝脏病变的发展变化[22]。 个体化的治疗方式对患者而言是最理想的治疗 方式，对医生则提出更高的要求。此篇文章只是起 到抛砖引玉的作用，怎样具体实现慢性肾脏病贫血 的个体化治疗还需要广大的肾脏病医务工作者在实 践当中进一步探索和总结。 参 考 文 献 [1] National Kidney Foundation. 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