口服抗凝剂指南(第三版)

国外医学输血及血液学分册2004年第27卷第6期 .心罪岁之 . 口服抗凝剂指南(第三版) 英国血液学委员会血检与止血分会 Walker ID，Machin S，Baglin TP，et al. 吴淑燕 译 王兆钱 审校 英国血液学标准委员会((BCSH )1990年曾修订了 口服抗凝剂指南以反映医学的发展并结合了医学评估 的结果，1993年又发了肝素指南，两份指南包括口 服抗凝剂的适应范围和对抗凝治疗安排的建议。本次 发表的新指南是考虑到需长期抗凝的患者数量迅速扩 展，对其进行安全监控存在着实际困难。在过去5年 中，临床抗凝治疗的患者数量增加了两倍多，并有继续 增多的趋势，相应地就出现了组织上的问题。血液学家 有责任帮助地方确定实验室检测方法与恰当的口服抗 凝剂的治疗剂量，这需要国家和地方参与质量评估计 划以及对临床工作的评估。 INR靶值 国际标准化比率(the international normalized ratio,INR)是为监测口服抗凝治疗推荐使用的报告凝 血酶原时间的指标。INR系统自从被采用后就一直是 调整华法令(warfarin)或其它口服维生素K拮抗剂剂 量的有用方法，使INR控制在治疗范围(INR单位在 2. 0-3. 0)。但实际上很多内科医生和计算机支持系统 都以INR范围中间值(例如2. 0-3. 0范围内的2-5) 为目标来调整抗凝剂的用量。此外，大量调查表明服用 华法令的人群中，只有 50 0 o INRs任何时候都在范围 内，因此更加实用的方法是设定INR靶值，并根据其 变化和患者个体特征，如病因、INRs的稳定性、以往出 血和血栓的情况等来调整剂量。 本指南中我们建议根据患者INR靶值的变动来调 整药量。一般认为INR变动在0.5单位以内是满意的， 0. 5和。.75INR单位的偏差可被用做调查的标准。 静脉血栓栓塞的发生率在每1000次分娩中约为。.90 其中2/3的人有获得性血栓危险因素，如年龄较大、经 产妇、并发有其它病、长期卧床与剖腹产等。30%的人 有遗传性易栓症缺陷，1000^-15%为因子V Leiden o 有I型抗凝血酶缺陷孕妇发生静脉血栓栓塞的危险性 可达35%，而有蛋白C与蛋白S缺陷的孕妇的危险性 相对较低。 2 产后处理 ·有高度或中度血栓栓塞危险的产褥期妇女与有低 度危险的产后妇女可做血栓预防治疗 ·若无过量出血，有中度静脉血栓栓塞危险的妇女 在产后 12小时可给予预防剂量的普通肝素或低 分子量肝素 ·如产妇不愿持续注射肝素，可在产后一、二天给予 口服肝素。当INR连续两日达到2.0-3.0的推 荐范围后撤去肝素 ·对有妊娠相关血栓危险的妇女，产后的抗凝预防 治疗应维持6周 ·肝素不能从乳汁中分泌。华法令与蛋白结合，也很 少从乳汁中分泌。因此产后用肝素或香豆素的妇 女可以哺乳 3 妊娠期静脉血栓栓塞的治疗 有易栓症孕妇的静 脉血栓栓塞的治疗与无易栓症的孕妇相同。在妊娠期 间给予肝素，产后继用抗凝治疗6^-12周。抗凝治疗的 总时间不短于6个月。 激素替代治疗 不久以前人们还普遍认为，激素替代治疗与静脉 血栓危险的增加并无关系，但最近发表的一系列研究 清楚地表明，激素替代治疗可增加静脉血栓的危险。用 激素替代治疗者如有APC抵抗、低蛋白C或低蛋白 S，发生静脉血栓栓塞的危险性比无这些改变者高3. 5 -4.0倍。妇女在用复合口服避孕药或用激素替代治 疗前没有必要做有关易栓症缺陷的检查。但激素替代 治疗对有高危易栓症缺陷(如抗凝血酶缺乏或联合缺 陷)的妇女应视为相对禁忌。在必须做激素替代治疗 时，有人同时预防性用口服抗凝剂，但在无血栓病史的 妇女要慎重考虑出血的危险性。 所有开始用激素替代治疗的妇女都应被告知静脉 血栓栓塞的危险性，都应了解静脉血栓栓塞的症状与 体征，在她们怀疑有血栓后要能迅速地得到诊治。用抗 凝剂的妇女都应被告知出血的危险性，并应定期检查 以监测剂量是否合适。 万方数据 国外医学输血及血液学分册2004年第27卷第6期 抗凝剂适应症 口服抗凝剂适应症及推荐的靶值INRs见表to 非妊娠患者的静脉血栓栓塞 首次肺栓塞或近端静脉血栓形成:INR 2. 5, 6个 月;没有持续危险因子存在的非外科患者小腿静脉血 栓形成:INR 2. 5 , 3个月;手术后小腿静脉血栓形成， 没有持续危险因子:INR 2. 5, 6周，如有持续存在的危 险因子则应继续治疗。停用华法令后若复发则进一步 治疗，INR 2. 5。若治疗造成复发则要求强化用药，INR 3. 5，或更换抗凝剂。 考虑到血栓延伸的可能性或存在手术等促血栓形 成的因素和导致复发的危险因子，需要开始用肝素抗 凝，再用口服抗凝剂治疗至少6周。 表I 口服抗凝剂适应症及靶值INR和等级建议 适应症 靶值INR 建议的等级 肺栓塞 近端深静脉血栓形成 小腿静脉血栓形成 停用华法令时复发的静脉血栓栓塞 华法令治疗时复发的静脉血栓栓塞 有症状的遗传性易栓症 :一: AA :一: AA 抗磷脂综合征 非风湿性房颤 风湿性』L脏病 症造成的房颤 :一: RA 、先天性心脏病和甲状腺毒 2.5 心律转变 附壁血栓 心肌病 机械性心瓣膜修复 人工瓣膜修复 无房颤的缺血性中风 视网膜血管闭塞 外周动脉血栓形成和移植物 冠状动脉血栓形成 冠状动脉血管成型术和支架 2. 5 2. 5 2.5 3. 5 A A C A A A 下肢深静脉血栓形成与肺栓塞密切相关，但当血 栓局限在小腿时很少发生肺栓塞。为确定肺栓塞后口 服抗凝治疗的最佳强度和疗程，有人进行了非随机研 究，如先用肝素再以华法令长期治疗则极少复发和发 生致死性肺栓塞，INR2. 0^-3. 0是静脉血栓栓塞的治 疗目标，在此范围复发率和出血率最低。 随机选取抗凝疗程不同的近端静脉血栓形成的患 者进行了两项回顾性研究，分别比较4周//3个月和6 周/6个月疗程的差异。在4周//3个月的比较研究中， 发现前者复发率是8. 60o，后者是。，9oo(OR=10.1, 95ooCI 1.3^ 81.4)，在6周/6个月的比较研究中，发 现患者2年后的复发率分别为18.1%和9.5oo(OR= 2.1, 95ooCI 1.4^ 3.1)，且前者复发率在停用口服抗 凝剂后立即急剧上升，最佳疗程的确定有赖于“抗维生 素K治疗最佳期限”[Duree Optimale du Traitement Antivitamine K (DOTAVK )〕研究，该研究将近端深 静脉血栓形成的患者随机分为3个月和6个月治疗 组。目前建议近端深静脉血栓形成或有症状的肺栓塞 患者的疗程是6个月。也有人认为如无长期的危险因 素存在，近端静脉血栓形成的患者治疗6周是恰当的。 胭静脉以下的血栓用加压超声检查通常检测不 到，虽然这些小腿静脉血栓不造成典型的有症状的肺 栓塞，但可延伸到胭静脉和股静脉，并造成明显的栓 塞，因此通过造影检测到的小腿血栓应抗凝，或以加压 超声检查等非侵袭性方法进行监测。未治疗的非手术、 有症状小腿静脉血栓形成的患者复发率>25 0o，且有 向近端延伸和肺栓塞的危险。用华法令将INR控制在 2.0-3.0,3个月，可将危险减低到7. 6%或更低，发病 率低于疗程为4周或6周的患者，与疗程为6个月的 患者发病率相当。因此对没有癌症、血栓形成倾向等因 素的非手术人群中的有症状小腿静脉血栓形成的患 者，目前一般建议治疗3个月。 手术后小腿静脉血栓形成也与近端延伸及肺栓塞 相关，短期抗凝治疗可阻止复发。英国胸科协会研究委 员会的研究表明，手术患者抗凝4周或3个月的复发 率均很低(分别为1. 7%和1.80o)，然而随机安排治疗 4周的患者中有26%的人实际上接受了6周的治疗， 因此目前谨慎的建议是治疗6周。 有癌症、易栓症等导致复发的危险因素存在的患 者应考虑持续性治疗。 停用华法令后静脉血栓栓塞者复发需用华法令进 一步治疗，将INR控制在2. 5，最佳疗程目前尚未确 定。对华法令抗凝治疗期间出现复发的患者则应考虑 华法令强化治疗((INR3. 5)，或替换抗凝剂。 造传径易趁症 如无血栓栓塞，在高危期给予抗栓药物预防。静脉 血栓栓塞后，有易栓症者可考虑长期抗凝治疗:INR2. 50 本指南中，“易栓症”是指那些增加静脉血栓栓塞 危险性的血液系统遗传性疾病，如抗凝血酶缺乏，蛋白 C、蛋白S缺乏和因子V Leiden突变(F V :R506Q)等。 急性血栓形成应开始时用肝素并给予口服抗凝剂治 疗，将INR控制在2.5。对于已开始治疗后抗凝作用是 否要长期保持较高水平，是否低剂量的华法令或阿司 匹林能提供相等的防护等问题尚有争议。需指出抗凝 疗程随患者基因缺陷而异，应考虑患者是否存在一种 以上缺陷和是否存在导致血栓形成的因素，以及有此 缺陷的其他家庭成员是否有血栓形成倾向等问题。 万方数据 国外医学输血及血液学分册2004年第27卷第6期 抗磷脂综合征 血栓与止血分会目前正在起草抗磷脂综合征治疗 指南，需注意与此病有关的动脉血栓形成的患者应立 即使用肝素，再用华法令治疗。INR靶值尚未确定，常 用INR 2.5，但一项非随机比较研究的结果建议INR 3. 5。 房颤 (I)非风湿性房颤 INR 2. 5。将65岁以下没有糖尿病、高血压、中 风、一过性缺血性发作(TIA)史的患者归为低危险组， 静脉血栓年发病率为1.000，华法令不能降低发生率。 若房颤患者至少存在一种血栓栓塞的危险因素 (先前有血栓栓塞、高血压、心力衰竭、超声心动图示左 室功能异常)，华法令应作为一线治疗，但应根据年龄 和其它疾病的发生情况权衡治疗的利弊，低危险患者 可以单用阿司匹林。 (亚)风湿性心脏病 INR 2.5。有二尖瓣狭窄的房颤患者中风的危险 较无瓣膜病的患者高3倍。鉴于华法令在非随机研究 中的明显效果和对非风湿性房颤的效果，通常使用华 法令，剂量控制在INR 2. 5 0 (1.)先天性心脏病和甲状腺毒症 INR 2.5。其导致房颤患者栓塞性中风的危险尚 不清楚，考虑到华法令对其它房颤患者的效果，在此类 患者中也使用华法令来预防中风。 (N)复律 除颤前3周或除颤后4周内INR 2. 5。没有随机 研究表明房颤停止后，抗凝治疗是否能降低全身栓塞 的危险性，由于栓塞的危险与电或药物除颤有关，所以 建议除颤前3周或除颤后4周内服用华法令。 没有房颤的心瓣膜病 没有房颤或以往没有栓塞的瓣膜下垂、瓣膜钙化、 主动脉瓣膜病等有低度的中风危险，不主张常规抗凝 治疗。而风湿性心瓣膜病即使没有房颤也有中风的高 度危险，因此建议进行抗凝治疗，达到INR 2. 5 0 附壁血栓 INR2. 5,3个月。心肌梗塞后有附壁血栓的患者， 最初的3个月有很高的栓塞危险，在左室动脉瘤时尤 其如此。建议先用肝素治疗，再服用华法令3个月，控 制INR为2.5. 心肌病 INR 2.5。扩张性心肌病血栓形成的危险是3000 -500o，且有全身栓塞的高风险。应延长抗凝治疗的时 间。 心瓣膜修复 (I)机械性心瓣膜修复 INR 3.5。以往关于抗凝强度意见不一致。根据近 年回顾性随机研究，建议将INR控制在2.0-3.0和 2.5-3.5。但这些研究有其局限性(随机将INR控制 在2.0.3. 0的研究对象均用抗血小板治疗)。患者发 病情况与其INR密切相关，当INR<2. 5时栓塞率明 显增加，INR>5时则出血率增加。INR靶值应>2.5, 若INR为3.5则将保留绝大部分INR>2. 5但<5的 患者，从而提高治疗的效率。瓣膜修复的位置和修复时 患者的年龄也是决定血栓形成危险性的因素。 (，)人工瓣膜修复 没有房颤时不必以华法令长期抗凝 窦性心律主 动脉瓣膜病的患者不需要口服抗凝剂，在二尖瓣处安 置人工瓣膜的患者，最初3个月应口服抗凝剂，将I NR 控制在2. 5 0 3个月后有房颤的患者应终生接受抗凝 剂，有全身栓塞和心内血栓形成史的患者也应抗凝治 疗，将INR控制在2.5，不需要口服抗凝剂的患者应考 虑以阿司匹林等抗血小板药物替代。 缺血性中风(见8.2禁用华法令的中风) 阿司匹林应做为二级预防药物 抗凝治疗可降低 房颤患者中风的危险(见3-4)，但应想到没有房颤的 TIA患者也可发生中风。 由于没有进行合适规模的随机实验，目前尚无华 法令治疗中风建议。 华法令对完全性中风无作用，在一个小的随机研 究中，发现抗凝剂治疗的患者预后比接受安慰剂的患 者还要差，表现为进一步中风和由于心内出血造成的 死亡率的增加。其它的一些小研究也表明华法令对中 风患者的作用是弊大于利。 视网膜静脉血栓形成 抗凝对视网膜静脉血栓形成的价值尚未确定，当 并发抗磷脂综合征时建议抗凝治疗(见3. 3). 外周动脉血栓形成和移植物 阿司匹林应做为二线预防药物。非对照研究表明， 口服抗凝剂可降低急性血栓形成造成动脉闭塞的危 险，但对动脉粥样硬化的发展没有作用。评价外周动脉 重建手术后抗凝效果的实验尚没有开展，但推测抗凝 是有益的。通常建议服用华法令将INR控制在3. 5，以 预防冠状动脉血栓形成。因患者有广泛的动脉粥样硬 化，应考虑给予阿司匹林处理。 冠状动脉血栓形成(见3.6附壁血栓) 阿司匹林应做为二级预防药物。口服抗凝剂使 INR > 2. 8，可降低初次梗塞后再梗塞的危险。早期 meta分析已揭示梗塞后立即抗凝治疗可使死亡率降 低 20%，但是随着溶栓药物和阿司匹林的广泛应用， 万方数据 国外医学输血及血液学分册2004年第27卷第6期 心肌梗塞的处理已发生了戏剧性的变化，目前通常不 认为口服抗凝剂优于阿司匹林，除非患者有附壁血栓， INR 3. 0的华法令作用不优于阿司匹林，且患者的出 血率高。 冠状动脉移植物血栓形成 阿司匹林应做为二级预防药物。由于血栓形成所 造成的静脉移植物闭塞发生在第一个月。血栓形成的 频率是 1000- 200o，可用阿司匹林降低发病率，而华 法令通常无效。后期闭塞是因动脉粥样硬化与血栓形 成的重叠作用。阿司匹林加口服抗凝剂可降低后期闭 塞的危险，单用华法令的效果尚不清楚。抗凝剂不作为 常规使用。 冠状动脉血管成型术和冠状动脉支架 阿司匹林应被看作一级预防药物。阿司匹林和肝 素均能降低血管成型术后急性闭塞的危险。口服抗凝 剂不能降低后期狭窄的发生率，所以冠状动脉吻合术 后不必用口服抗凝剂。 口服抗凝治疗的开始 对抗凝治疗者客观诊断的确定非常重要，但不应 延误治疗。在开始治疗前应尽可能常规检测血液样品 的PT,APTT、血小板计数和肝功能等指标，但检测结 果并非立即需要。有深静脉血栓形成的患者第一天就 应联用肝素和口服抗凝剂。肝素治疗5天的效果与5 天以上的效果相同，由于华法令治疗的开始阶段可能 与蛋白C水平的快速下降有关，因此建议患者接受肝 素治疗至少 6天，且在INR连续 2天达到治疗范围 后，才可停用。有大血栓形成的患者应延长肝素的使用 时间至10天。建议使用抗凝治疗的标准。 对住院患者建议使用特别的抗凝治疗图表，包括 治疗的原始记录、凝血试验的结果以及抗凝药物的剂 量等。这种图表对随访门诊患者的抗凝治疗有重要的 参考意义。 如果凝血结果异常则要更改口服抗凝剂的负荷剂 量。一些患者可能对华法令特别敏感，如老年患者、有 充血性心衰和肝脏疾病等高危因素的患者以及同时接 受可加强口服抗凝剂药物的患者，此时建议负荷剂量 <10mg/d。 为用华法令能快速抗凝，建议每天监测INR至少 4天。即使INR已达到治疗范围，也应每周继续监测 直到INR不再变化。门诊患者或不要求快速抗凝的患 者，建议负荷剂量2. 5手术医生和血液学家必 须确保抗凝的水平对进行手术是安全的。 用止血环酸漱口而不必改变口服抗凝剂的用量， 即可预防拔牙时的出血。 对于大手术，手术前应停用口服抗凝剂至少3天， 监测INR，在INR低于治疗范围的下限(即<2.0)后， 可使用肝素。停用华法令后，典型的病例需要4天使 INR达到1.5。肝素治疗的条件及所需要的剂量取决 于基础疾病，例如在抗凝第一个月后二级预防静脉血 栓形成属低危险性，手术前以低剂量肝素皮下注射即 可，而心脏金属瓣膜有相对高风险性，一旦INR<3. 0 则应以肝素连续注射。当然，手术期间存在与肝素相关 的出血危险，一些专家认为金属瓣膜置换术的患者，使 用肝素的危险高于手术前停用抗凝剂4天而术后尽快 再开始抗凝的危险。 术后口服抗凝剂的时间将取决于术后出血的危险 性，在许多情况下主张患者一开始进食就口服抗凝药。 手术的特定类型，如神经外科手术有极高的出血 性并发症的危险，一定阶段应停用抗凝药物。心脏金属 瓣膜修复术后的患者抗凝治疗可暂时中断。 出血和过量抗凝的处理 INR > 5. 0时口服抗凝药明显增加出血的发生。 治疗方案取决于INR值以及出血是否严重。 INR > S. 0而没有出血或出血不严重。停用口服 抗凝药，若没有导致出血的其它危险因素，则停止治疗 直到INR<5. 0。若有出血的危险因素(如年龄>70 万方数据 国外医学输血及血液学分册2004年第27卷第6期 岁，以往有出血并发症，鼻出血等)，则给患者用维生素 K。由于几乎完全吸收，只要0. 5mg就可将INR从> 5.0降低至2.0-3.0目标水平，通常>5mg维生素K 片可彻底逆转抗凝作用。因此当要求部分矫正时，有必 要静脉内给维生素K或其它制剂，维生素K新制剂静 脉内给药时过敏反应很少。若INR的水平在24小时 仍很高，则重复用维生素Ko 严重的出血。使患者复苏并送到医院用维生素K 和凝血酶原复合浓缩物(PCC)或新鲜冰冻血浆来逆转 抗凝作用。抗凝作用可用50单位/kg PCC有效逆转。 PCC(因子II,V1,ix、和X浓缩物，或因子II , ix和因子 X浓缩物及因子vu浓缩物)和维生素K 5mg缓慢静脉 注射。服用华法令的患者可能有潜在的高凝状态，注射 PCC可能使病情恶化。因此还需要进一步研究确定浓 缩物的最小剂量，使其既能使凝血酶的生成恢复至正 常，又能确保安全性。在紧急情况下，用15ml/kg新鲜 冷冻血浆和维生素K 5mg静脉内使用可部分逆转抗 凝作用，此时患者的因子水平仍<20%，如可能可提高 药物剂量。 对心脏瓣膜修复术后的患者，若用维生素K完全 逆转口服抗凝剂的作用，则可能导致机体对口服抗凝 药抗性的延长，造成瓣膜血栓和血栓栓塞。因此逆转的 程度必须因患者个体差异而定。对所有出血患者都必 须考虑是否局部有导致出血的解剖学原因。 当患者并非因抗凝过度发生出血时仍有必要逆转 抗凝作用并确定出血的原因。 素的，以下几种情况应特别注意: (I)妊娠 胎儿的器官发生是在妊娠的第6-12周，此阶段 若用华法令，则可能导致胎儿畸形。由于胎儿肝脏尚未 成熟，整个孕期都有胎儿出血的持续危险。不用口服抗 凝剂虽可降低胎儿畸形的风险，但肝素可导致母亲骨 质疏松和血小板减少，且对心脏机械瓣膜修复术后的 患者，肝素不能预防其妊娠期的血栓栓塞。使用华法令 的患者应告知其风险性，并建议其在怀孕6周前做早 孕检测。在妊娠头3个月和分娩前2^-3周可用肝素替 代治疗。 (亚)中风 出血性中风是口服抗凝剂的禁忌症。对缺血性中 风的患者抗凝治疗增加了梗塞大脑二次出血的危险。 房颤患者长期以华法令治疗是有益的，早期复发性栓 塞的风险低且开始不必以肝素治疗。 组织 关于安全抗凝治疗的责任和组织程序应该形成文 件。在抗凝诊疗队伍中应增加药剂师、护士、临床科学 家和技术专家。 药物相互作用 若药物变化<5天，且给患者的是已知的抗凝剂 强化药，则降低华法令的用且。若药物变化>5天，则 使用新药后检测INR，基于检测结果调整华法令的用 盈。 几乎所有的药物都可与口服抗凝剂相互作用。除 抗癫痈药、巴比土酸盐、硫糖铝、氨水杨酸和利福平等 以外，大多数药物可强化口服抗凝剂的作用，应尽可能 选择没有相互作用的药物。 抗凝治疗禁忌证 很少有绝对的禁忌证。尽管已证实随年龄的增长， 严重出血的风险也相应增高，但通常认为出血是多因 计算机支持系统 抗凝治疗的计算机化能提供推荐方案的标准化和 连续性，给实验室和临床工作人员都带来了方便。 r床评估 对结束抗凝的患者常规评估其处理经过，这应被 看作是完整抗凝治疗的一部分。 实验室控制 INR系统用做标准化不同来源的凝血活酶试剂 效价。基于患者PT与正常参比血浆PT几何平均数 (GMNPT)之间的线性关系，可得出INR公式，即: INR=(患者PT/正常对照PT )'S' , ISI称为国际敏感度 指数。正常对照PT应来自20份健康成人血浆样品， 或使用冻干的正常参比血浆。建议用低ISI凝血活酶 来监测口服抗凝治疗。不主张地方测定ISI值，每一批 凝血活酶的ISI值应由厂家参照国际标准来标明。 万方数据