鼻咽癌淋巴结转移的特点、诊断方法及治疗进展

I临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2010年5月第24卷第 期 · 429 · · 综 述 · 鼻 咽 癌 ~4-4：巴 结 转 移 的 特 点 、诊 断 7&-法 及 治 疗 进 展 何艳屏 杨成章 [关键词] 鼻咽肿瘤 ；淋巴结转移；诊断；治疗 [中图分类号] R739．6 [文献标志码] A [文章编号] 1001 1781(2010)09—0429—04 鼻咽癌是我国高发恶性肿瘤之一，而我国华南 地区则是世界上鼻咽癌的高发区。鼻咽癌多原发 于鼻咽部的咽隐窝及顶前壁，由于鼻咽解剖位置深 在，解剖结构复杂，鼻咽癌的早期症状不典型。其 病理类型主要为低分化鳞状细胞癌 ，因此早期易出 现颈部淋巴结转移及远处转移。虽然鼻咽癌放疗 和化疗 5年生存率已达 80 以上，但对已发生淋 巴结转移和远处转移的患者，其 5年生存率则明显 下降。本文对鼻咽癌淋巴结转移的特点，影响淋巴 结转移的相关因素，转移淋巴结的诊断方法及治疗 进展进行综述。 1 鼻咽癌的淋巴结转移 1．1 淋巴结转移的临床特点 颈部淋巴结肿大在鼻咽癌中是常见的症状，超 过 75 的患者都 是 以颈 部淋 巴结肿 大为首 发症 状0 ，8O 的患者有双侧颈部淋巴结肿大。颈部淋 巴结主要分为颈前淋巴结、颈外侧淋巴结和咽后淋 巴结 3个淋巴结群 。在外科临床工作中，主要 以美 国头颈外科学会制定 的 Robbins分区作为颈部淋 巴结分区的金 。鼻咽部 的淋 巴管大部分先 经 过咽后淋巴结、颈内静脉二腹肌淋巴结(位于Ⅱ区) 汇入位于颈总动脉分叉处附近的颈内静脉淋巴结 上群 。 通常认为，咽后淋巴结和Ⅱ区颈淋巴结是鼻咽 癌淋巴结转移的首站淋巴结 ，最易受累及 。在临床 上有 30 9／6的患者其淋 巴结转移跳 过咽后淋 巴结 ， 直接到达颈静脉淋 巴结 。早在 1990年 Sham 等 就提出鼻咽癌的颈淋巴结转移是由上而下循序性 的，跳跃性转移率低于 4 。从解 剖学角度 ，鼻 咽 癌的颈淋巴结转移途径为：鼻咽原发灶～咽后淋巴 结一茎突后间隙 内绕动脉鞘后 方 高位 的颈 深上 淋巴结一颈侧上方 的颈 内静脉二腹肌组或颈深上 后组淋巴结一颈深下组或颈后三 角内副神经链组 淋巴结一锁骨上窝颈横动脉链淋巴结。颈部的淋 巴结群是一个有序的防卫系统，所以锁骨上淋巴结 被认为是最后一道防线。锁骨上淋巴结受累，可以 华中科技大学 同济医学院附属协和 医院耳鼻咽喉科 (武 汉 。430022) 审校者 通信作者 ：何艳屏(Email：hyp052001@yahoo．com．cn) 导致肿瘤细胞进一步向胸导管侵犯，最后侵犯全 身。孙颖等。 的研究显示，鼻咽癌淋巴结转移发生 率由上而下循鼻咽部的淋巴引流顺序由Ⅱ区向Ⅲ 区，Ⅳ区或 Ⅱ区、咽后淋巴结向V区递减，跳跃性转 移发生率低 。 在头颈部肿瘤中，鼻咽癌有着较高的远处转移 率，一般的头颈部肿瘤远处转移率为 5 ～24 ， 而鼻咽癌的转移率可达到 5 ～41 。鼻咽癌常 见的远 处转 移 部位 是 骨 (20 )，其 次 是肺部 (13 )，再次是肝脏(9 )H 。 1．2 淋巴结转移的影像学现 在影像学诊断中，颈部淋巴结分区采用国际通 用的七分区法。广泛接受的 CT扫描颈部淋巴结 转移 的诊 断 标 准 为 ：工～ Ⅵ 区淋 巴结最 小 径 ≥10 mm，Ⅶ区淋 巴结最小径≥5 mm。而后有学 者根据 CT及 MRI的影像学结果，提出目前较为 公认的转移淋巴结的诊断标准：①横断面上淋巴结 最小横径≥10 mm(Ⅱa区为 11 mm)。②无论 淋 巴结大小，存在中心坏死或环形强化。③1个区域 内 3个或 3个以上淋 巴结呈簇状聚集 ，且最小径≥ 8 mm。④淋巴结包膜外侵犯(征象包括淋巴结边 缘不规则强化，周围脂肪间隙部分或全部消失，淋 巴结相互融合)。⑤咽后淋巴结最小径>4 mm 。 Lam等 认为，在咽后淋巴结群中看到的任何淋 巴结都应视为异常 ，咽后外侧淋巴结最小轴位直径 上限为 4 mm。 鼻咽癌多为低分化鳞状细胞癌，恶性程度高， 最明确的淋巴结转移 CT征象是淋巴结中央坏死。 CT检查显示 颈部 淋 巴结 以多发性 、双侧 转移 多 见，多为圆形且边缘清楚，可以有部分融合；鼻咽癌 的颈部淋巴结转移 主要分布在颈静脉链区，以 Ⅱ区 多见，Ⅳ、V、Ⅵ区的转移都伴有 Ⅱ区的转移邙 ，从 影像学的角度证实了鼻咽癌的淋巴结转移是由上 而下 的。 咽后淋巴结为鼻咽癌淋巴结转移的首站淋巴 结，讨论咽后淋巴结转移规律有一定的临床意义。 鼻咽癌咽后淋巴结获取病理诊断非常困难，难以进 行影像病理对照研究，主要是基于对正常咽后淋巴 结的研究。Lam等和 King等分别通过对 20例和 100例正常人的观察 ，发现咽后淋巴结 的轴位最大 · 430 · 短径分别为<4 mm和<4．5 mm。而张国义等0 根据 MRI影像学资料提出鼻咽癌咽后淋巴结的诊 断标 准 为：① 外侧 组 咽后 淋 巴结 的最 短 轴径 > 6 mm；②任何大小的咽后淋巴结存在中心坏死；③ 任何大小的内侧组咽后淋巴结。Chua等 ∞基于 CT图像的观察，以淋巴结最大径≥10 mm作为咽 后淋巴结转移的大小标准，其观察到的咽后淋巴结 转移率远低于应用 MRI观察的咽后淋巴结转移 率，与CT对软组织的分辨率不及 MRI有关。 在淋巴结影像学检查中，超声诊断技术操作简 便，效果良好，无放射性辐射，不需对比剂且比较经 济实用。随着超声技术的发展，高频超声能直观反 映淋巴结的大小、数 目、形态、内部回声特点。在二 维灰阶超声中，转移 的淋巴结多为类圆形 、椭 圆形 或不规则形 ，绝大部分的长径 和短径之 比<2。多 数淋巴结门已消失皮质不均匀的低回声，在部分或 全部发生液化 的淋巴结可表现为液实性混合 回声 或液性无 回声 ”。彩色多普勒超声显示恶性淋巴 结为高速低阻血流。Tschammler等提出以阻力指 数d0．6为恶性淋巴结的诊断标准。 1．3 淋 巴结转移与 TNM 分期 目前鼻咽癌的分期基本使用 92福州会议分期 标准。鼻咽癌原发肿瘤的大小与淋巴结转移无显 著相关性，与许多恶性肿瘤 N分期随 T分期增高 而增高不同。文献报道 ，进行 CT检查研究 咽后淋 巴结转移的发生率与 T、N分期及临床分期有明显 的相关性，晚期患者咽后淋巴结转移的发生率高于 早期患者 。 最近有学者指出，在接受传统放疗的鼻咽癌局 部晚期患者中，N分期对估计患者预后影响最大， T分期是第 2个重要的影响因素 ”。对鼻咽癌而 言 ，淋巴结转移与否和侵及范 围与预后 明显相关 。 华贻军等的研究显示 ：无颈部淋巴结转移者 预后较 好，单侧转移者比双侧转移者预后好，仅有上颈转 移者比还有下颈转移者预后要好。 1．4 影响淋巴结转移的相关因子的研究 Smith等(1970)的实验显示 ，血管发生对恶性 肿瘤的淋巴结转移有着重要作用。血管内皮生长 因子(VEGF)被认为是具有细胞转移性 的内皮细 胞分裂 素 以及血 管发 生 的诱 导剂。Wakisaka 等 妇研究表明，VEGF通过血管发生的机制，在鼻 咽癌的淋巴结转移中有重要作用，抑制 VEGF的 表达能够抑制鼻咽癌的淋巴转移。有相关研究显 示 ，鼻咽癌组织 细胞 中微血管密度和 VEGF的表 达要显著高于其他鼻咽部的肿瘤及良性肿瘤。鼻 咽癌肿瘤细胞转移潜能以及鼻咽癌患者的预后，可 以通过测量微血管密度与 VEGF在肿瘤细胞的表 达来估计。 除了VEGF外，还有一些其他的分子标记物 lin Otorhinolaryngol Head Neck Surg(China)，May 2010，Vol 24，No 9 与鼻咽癌的淋巴结转移有相关性。Pan等(2008) 的研究发现 ，COX一2、VEGF以及上皮生长因子受 体(EGFR)在鼻咽癌肿瘤细胞中的表达具有相关 性，这些标记物表达的密度还与临床分期密切相 关。有学者通过 E1 ISA和免疫组织化学的方法测 定血清 中 HSP70、slCAM一1及 SAA，发现这些生 物标记物在鼻咽癌转移中具有特异性，这将会对鼻 咽癌的诊断与治疗提供新的证据。 1．5 鼻咽癌淋巴结转移的诊断方法 鼻咽肿瘤活检是诊断鼻咽癌的金标准。往往 患者诊断鼻咽癌的同时，就已经有了淋巴结的转 移。鼻咽癌的 TNM分期决定治疗策略，因此，精 确的分期非常重要。影像学检查在诊断鼻咽癌的 淋巴结转移中发挥着重要作用 ，一方面可以保证治 疗前分期的准确性，另一方面还可以提供详尽的肿 瘤范围以制定放疗计划，评价疗效。 CT及 MRI是鼻咽癌诊断中常用到的2种影 像学检查方法。CT可以清楚显示鼻咽腔内的肿 瘤，还可以显示鼻咽腔外的肿瘤侵犯。鼻咽癌福州 92分期及 UIcC／AJcc分期都是基于 CT影像的。 然而，鼻咽部周围大部分是软组织，x线透过率相 差很少，在 CT平扫图像上有时难以分辨，MRI的 出现为鼻咽癌的进一步精确诊断及分期提供了技 术基础。Chong等 对 114例鼻咽癌患者的 CT 及 MRI结果进行了对比研究 ，证实了 MRI在诊断 鼻咽癌上要优于 CT。MRI对鼻咽癌的诊断分期 产生了重大的影响，改用 MRI诊 断后 ，鼻咽癌的 T 分期多较 CT分期升级，而对 T分期影响不大。广 州中山大学一项大样本临床回顾性研究显示，MRI 使 CT分期中49．8 的 T分期、1O．7 的 N分期 和 38．6 的总分期发生改变 。 CT和 MRI诊断鼻咽癌的主要依据是鼻咽部 软组织增厚或软组织肿块，鼻咽腔形态改变、左右 不对称，咽隐窝变浅或消失等，单纯依据形态改变 诊断鼻咽癌缺乏特异性。近年来，功能性影像学检 查——正电子发射断层 (PET)的开展应用 ，为鼻咽 癌提供了更精确的诊断与鉴别诊断，但无法对病灶 进行解剖定位。 FDG—PET／CT的应用 ，则对鼻咽 部高代谢部位进行精确定位。研究显示，与单独 FDG—PET或 cT相比，埔FDG-PET／CT在肿瘤分 期方面都具有明显的优势口 ；与单一低毫安量的 FDG—PET／CT扫描相比，高毫安量及带有血管增 强的 FDG—PET／CT扫描方式，其优势更加明显， 对诊断鼻咽癌淋巴结转移的特异性和敏感性高于 单纯形态学改变 ”。一般认为， FDG-PET／CT 诊断转移淋巴结的标准为：SUV≥2．5。但有的研 究显示 ，在诊断咽后淋巴结转移时，PET／CT的诊 断却不如 MRI ，可能与各 自的诊断标准有关，需 要更多的研究以进一步修正诊断标准。 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2010生 箍 鲞箜!塑 2 鼻咽癌淋巴结转移的治疗进展 鼻咽癌的首选治疗方法是放疗，工期患者的总 生存率达 8O 以上。但鼻咽癌大部分是低分化鳞 状细胞癌，初诊时常常已经发生淋巴结转移，单纯 放疗后 5年生存率仅为 5O 左右，局部复发与远 处转移是主要 的死亡原因。研究如何 改善有颈部 淋巴结转移的鼻咽癌患者的疗效与预后非常必要。 2．1 放化疗综合治疗 单纯放疗对治疗中晚期鼻咽癌疗效较差，鼻咽 癌细胞对化疗相对敏感，目前主要以综合治疗来提 高中晚期化疗的疗效。综合治疗主要是放化疗的 联合，其联合模式包括：诱导化疗、同期放化疗和辅 助化疗 。 Hong等在 2Oo1年报道了使用丝裂霉素、表 柔 比星、顺铂 、氟尿嘧啶及亚叶酸钙诱导化疗的临 床研究。该研究人选患者标准为按 AJCC(1992) 鼻咽癌分期Ⅳ期 ，于放疗之前给予 3个周期 的诱导 化疗。结果显示 5年总生存率为 70 ，5年局部控 制率及无远处转移率分别为 70 、81 。近年，国 内有临床研究对诱导化疗加放疗鼻咽癌局部 晚期 患者的回顾性分析显示，诱导化疗对改善局部晚期 鼻咽癌无远处转移生存率及总生存率有一定效果。 1998年 Ai—Sarraf等n叼报道 了一项在美 国进 行的多中心Ⅲ期临床研究(INT0099)结果，首次证 实同期放化疗能提高中晚期鼻咽癌患者的生存率。 近年来的临床研究结果逐渐支持以同期放化疗作 为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方式，选择的药物主 要以含顺铂为主。关于同期放化疗研究的 Meta 分析显示，与单纯放疗相比，同期化放疗组患者可 以见到明显的生存获益，其局部复发率及远处转移 率也较单纯放疗低 。 颈部淋巴结出现转移灶者，除原发鼻咽癌病灶 外，还需对转移灶进行放疗。鼻咽癌属于剂量依赖 型肿瘤，在一定的剂量范围内，放疗剂量越高，局部 控制率就越高，并进而提高生存率。但放疗剂量过 高，可能引起损伤增加，从而降低疗效及患者的生 存质量。 彩色多普勒超声可了解颈部转移淋 巴结的血 流情况，以评估放疗的近期疗效。鼻咽癌颈部转移 淋巴结的近期放疗与其放疗过程 中血供情况的改 善呈正相关，而颈淋巴结转移灶的大小则与放疗中 血供的改善呈负相关。通过彩色多普勒超声对鼻 咽癌颈部转移淋巴结放疗期间血供变化的追踪监 测 ，有可能指导放化疗的进行 。 2．2 生物靶 向治疗 生物治疗指用生物来源的制剂或调节生物反 应的制剂治疗肿瘤的方法。分子靶向治疗能够更 加针对肿瘤细胞发挥效应，尽量避免对正常组织的 损伤，不但可与传统的化疗药物产生协同作用．还 · 431 · 可减少毒副反应的发生。 EGFR单克隆抗体西妥昔单抗 (Cetuximab、 C225、爱必妥)和 Panituzumab被批准用于治疗转 移性结肠癌和头颈部鳞状细胞癌。西妥昔单抗联 合卡铂 治疗转移性鼻 咽癌有一定疗效。Chan 等 ”报告转移性鼻咽癌患者在接受含顺铂化 疗后 12个月内进展者，接受西妥昔单抗联合卡铂 治疗，在 可 评 价 患 者 中，PR 为 11．7 ，SD 为 48．3 ，中位疾病进展时间为 81 d，中位生存时间 为 233 d。多中心 Ⅲ期 临床试验发现，西妥昔单克 隆抗体(单抗)联合放疗较单纯放疗降低了中晚期 头颈部鳞状细胞癌的死亡率，且不增加放疗相关的 常见不良反应。在Ⅱ期临床试验中，EGFR单克隆 抗体尼妥珠单抗(Nimotuzumab、h—R3、泰新生)联 合放疗对局部晚期鼻咽癌有效。 E一1B基因缺陷腺病毒不复制，对细胞无毒。 而在 p53基 因失活的细胞中增殖，E一1B基 因缺 陷 腺病毒复制，导致细胞裂解。与放疗、化疗联合具 有协同作用。在治疗转移性头颈肿瘤和食管鳞状 细胞癌的Ⅲ期临床试验中，E一1B基因缺陷腺病毒 联合化疗优于单纯化疗 。 传统的中医常用于配合放化疗治疗鼻咽癌，减 轻放化疗的不 良反应 ，提高患者的生活质量 。香港 伊丽莎白医院对传统中医作为鼻咽癌辅助治疗进 行 了一项 Meta分析，回顾了从 1966—2007年的有 关临床病例，结果显示，传统中医作为鼻咽癌的辅 助治疗方法对改善患者的 5年生存率 、药物的敏感 性 以及药物 的不 良反应是有效的。这个结果还需 要更多的临床研究数据来支持。 参考文献 [1] CHONG V F，FAN Y F，KHO0 J K．Retropharyn— geal lymphadenopathy in nasopharyngea1 carcinoma [J]．Eur J Radiol，1995，21：100—105． [2] SHAM J S，CHOY D，WEI W I．Nasopharyngea1 car— cinoma：orderly neck node spread EJ]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，1990，19：929— 932． [3] 孙颖，马骏，卢泰祥，等．512例鼻咽癌颈淋巴结转移 规律的研究EJ]．癌症，2004，23(11)：1523—1524． [47 CLARKE L P，VELTHUIZEN R P，CAMACHO M A，et a1． MRI segmentation：methods and applica— tions[J]．Mag Reson Imag，1995，13：343—368． [5] 罗德红，石木兰，徐震钢，等．颈部转移淋巴结的 CT、 B超扫描与病理对照研究(转移淋 巴结的诊断标准) [J]．中华放射学杂志，1997，31(9)：608—613． [6] VAN HASSELT A．Nasopharyngeal carcinoma[M]． Second edition．Hong Kong：The Chinese University Press，1999：127— 16O． [7] LAM W W M，CHAN Y L，LEUNG S F，et a1．Ret— ropharyngeal lymphadenopathy in nasopharyngeal carcinoma~J]．Head Neck，1 997，19：176—181． [8] 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开《听力学及言语疾病杂志》第 8次编委会、中华医学会耳鼻咽喉一头颈外科学分会听力学组工作会及嗓音 学组预备会。会议于 8月 5日报到 ，6—7日开会 ，8日中午 12：O0前撤离。会议 费：800．00元／人 ，交通及 食宿费用 自理。会上将有多位国内知名专家围绕听力学基础与临床、新生儿及婴幼儿听力筛查、人工听觉 技术(助听器验配及人工耳蜗植入等)、前庭医学及耳呜、喉及嗓音言语疾病的诊治等内容进行专题发言及 讨论，与会者将获得国家级继续医学教育学分 1O分[编号 2010—07—01—060(国)]。欢迎全国同道踊跃投稿参 会(投稿截止时间为 6月 15日)，望各位编委积极组稿投稿，届时赴会。 请有意参会者于 6月 3O日之前以电话、传真、短信、Email回复本刊编辑部(欲索取正式通知请与编辑 部联 系)。电 话：(027)88043958 或 88041911 86459；传 真：(027)88043958。联 系 人：雷 培 香 (15827091808)，李翠娥 (15902786698)。Email：jasptl@126．corn或 jasp@public．wh．hb．cn。地址 ：武汉市 武昌区紫阳路 5号《听力学及言语疾病杂志》编辑部(邮政编码：430060)。