肾功能衰竭

null肾功能衰竭肾功能衰竭授课教师：张效良null概 述概 述 肾脏以其基本的三大功能维持人体正常的机能代谢和内环境的稳定。 即：1.通过肾小球的滤过和肾小管的重吸收最终形成尿液，排出有毒有害物质； 2.通过肾小管的重吸收和主动排泌维持机体水、电解质、酸碱平衡； 3. 通过肾间质产生和分泌肾素-血管紧张素、EPO、1,25-(OH)2VD3、PGs等生物活性物质。null 然而，肾脏的结构和功能可受到多种因素的损伤和影响导致上述功能的部分或大部丧失，前者我们称其为肾功能不全，而后者则被称为肾功能衰竭（教科书第一节详细叙述了发病环节，自学）。null 根据引起肾功能不全的病因不同和发病缓急差异，常常把肾功能不全分为急性和慢性两个类别。二者除了病程缓急不一致外，在发病机制和临床现等诸多方面均有其各自的特征。 当然，无论急性还是慢性肾功能不全当其发展到严重阶段又都可能出现共同的发病过程，即尿毒症。 急性肾功能衰竭（acute renal failure ARF） 急性肾功能衰竭（acute renal failure ARF）急性肾功能衰竭的概念急性肾功能衰竭的概念 所谓急性肾功能衰竭是指双侧肾脏的泌尿和排泄功能在短时间内（数小时至数天）急剧降低，以致不能维持内环境的稳定，从而导致水、电解质和酸碱平衡的紊乱以及代谢废物、毒物在体内蓄积的临床综合征。null 急性肾功能衰竭主要临床标志是： 少尿（<400ml/24hr） 无尿（<100ml/24hr） 氮质血症 高钾血症 酸中毒 也有部分患者尿量不明显减少，这种情况被称为非少尿型急性肾功能不全。急性肾功能衰竭的病因及分类急性肾功能衰竭的病因及分类 肾前性急性肾功能衰竭(肾前因素) 肾前因素主要 是指肾脏尤其是肾 单位的血液灌流量 急剧降低而引起的 急性肾功能衰竭。null 这类病因常见于大失血、创伤、烧伤、剧烈呕吐、腹泻等因素而致的低血容量；心衰引起的心输出量减少；过敏、感染性休克导致的循环血量在血管床淤滞；肝硬化、门脉高压而致肾小动脉收缩以及其它因素导致的肾血流障碍。null 当上述病因引起的急性肾功能不全若处于早期，肾脏尚无器质性损害和病变，一旦肾血液灌流量恢复，肾功能的障碍也可迅速得到恢复。这种情况称为功能性肾功能不全(functional renal insufficiency）或功能性肾功能衰竭(functional renal failure)。但是，如果肾血流量不能在短时期内改善，肾缺血持续过久，就会导致肾实质的损害。null 肾性急性肾功能衰竭(肾性因素) 肾性因素是指能够引起肾实质病变的常见致病因素。这种已经发生肾实质病变的肾功能不全称为肾性肾功能不全(intrarenal insufficiency)或器质性肾功能衰竭(paren-chymal renal failure)。此时，由于肾脏发生器质性损害，即使恢复血供，肾功能在短时间内也难以恢复正常。null 常见的肾性因素有： 1.急性肾小管坏死 急性肾小管坏死是临床上导致急性肾功能不全较常见的病因。而引起急性肾小管坏死的主要原因为： (1).肾缺血 持续的肾缺血可引起肾小管上皮细胞刷状缘丧失、线粒体溶解、局灶性坏死和基底膜破坏。null (2).肾中毒 导致肾中毒的因素很多，如重金属（汞、砷、锑、铅、镉、铋等）、药物（磺胺类、氨苄西林、头孢霉素、庆大霉素、卡那霉素等）、有机毒物（四氯化碳、四氯乙烯、甲醛等）、生物毒素（蛇毒、菌毒、生鱼胆、细菌病毒产物等）。null (3). 血红蛋白、肌红蛋白对肾小管的损害 异型输血、蚕豆病、恶性疟疾等因素导致的溶血和不同原因引起的横纹肌溶解都会使血中大量血红蛋白和肌红蛋白从肾小球滤出。这些蛋白成分在通过肾小管时会凝固在管内而引起肾小管阻塞，进一步可导致肾小管坏死。null 2.肾小球、肾间质和肾血管的疾病 如肾小球肾炎、狼疮性肾炎、恶性高血压性肾损伤、急性肾盂肾炎、坏死性肾乳头炎、双侧肾动脉血栓等。当这些病变损害范围大、程度重时，也可能 导致急性肾功能不全和衰竭。null 肾后性急性肾功能衰竭(肾后因素) 肾后因素是指从肾盏到尿道口任何部位梗阻引起尿液排泄障碍继而导致的肾功能障碍，称为肾后性肾功能衰竭（postrenal failure）。 null 常见原因有双侧输尿管结石、肿瘤及炎症对输尿管压迫、前列腺肥大、盆腔占位性病变致膀胱受压以及双侧输尿管误扎等情况。 肾后性肾功能不全的特点是患者尿量突然由正常转变为无尿或少尿，梗阻部位以上尿潴留，氮质血症进行性加重。 这种情况应及时采用各种检查手段查明阻塞原因和部位，解除梗阻，肾功能可迅速恢复正常。急性肾功能衰竭的发病机制急性肾功能衰竭的发病机制 由于肾前和肾后性急性肾功能衰竭的机制十分简单，我们在前面已经学习.因此,这里主要讨论的是肾性肾功能衰竭的机制。 急性肾功能衰竭可以发生在许多疾病过程中，同时患者的病史、病变、预后和致病环节也不尽相同。因此，其发病机制也就不完全一致。我们只能就肾功能不全出现少尿的一般规律进行探讨。null 肾小球滤过功能障碍： 急性肾功能不全发病机制的关键在于 肾小球的滤过率（GFR）降低。而影响GFR的因素归纳起来有以下几个方面：null 1.肾血流减少致肾血液灌注压下降 肾血液灌注压受血压的影响很大，这是因为肾动脉粗而短且与腹主动脉呈直角相连。虽然肾血管在动脉压为10.7-21.4 kPa 范围内能够通过自身调节保持肾血流及GFR相对稳定，但当血压降低到6.7-9.3 kPa 时，肾血流失去自身调节，肾血管反而出现收缩，GFR降低1/2-2/3。而当血压低于5.3 kPa 以下时，GFR几乎为零。null 2.肾血管收缩 当肾缺血时，入球动脉血流量减少，可使入球动脉收缩，肾小球滤过率因此下降。同时，肾血流出现重分布。急性肾功能不全时肾动脉造影显示弓形动脉、小叶间动脉充盈不足，肾皮质血管则不充盈。尸解可见肾皮质苍白。即使全身血压恢复正常这种状况也难以改变。肾脏血流的这种变化是肾血管持续收缩而引起的。null 目前认为，导致肾血管持续收缩的机制可能与以下因素有关： ①儿茶酚胺增高 某些原发病因如血容量减少、休克、肾中毒等因素可通过增强交感神经兴奋性和促进儿茶酚胺分泌，从而导致肾血管收缩和血流重分布。null②肾素-血管紧张素含量增高 临床检验证明，急性肾功能不全患者血中肾素-血管紧张素含量明显增高，说明肾素-血管紧张素也是引起肾血管收缩的重要原因。 ③扩血管PG产生减少 肾缺血引起肾髓质间质细胞受损，合成PGE2减少。 PGE2是拮抗儿茶酚胺等物质对肾血管收缩作用的重要扩血管前列腺素。 PGE2的减少必然加重肾血管的收缩。null 3. 肾血管内皮肿胀 肾脏是机体对缺血最敏感的器官之一，持续缺血肾细胞会因能量供应障碍致肾细胞”钙泵“失灵而出现功能障碍。但当恢复肾血液灌流时，又可因为产生大量氧自由基导致进一步损伤。所以，许多急性肾功能不全往往发生在休克复苏或挤压解除之后。null 由于自由基的损伤，肾组织在光学显微镜和电子显微镜下广泛细胞肿胀，其中肾血管内皮细胞的厚度可增加2倍。这样，肾血流量可进一步减少，尤其是肾小球囊内皮细胞肿胀，出现上皮融合，使滤过缝隙减小或消失。GFR大大下降而出现少尿。null 4.肾内DIC形成 在许多危重病继发急性肾衰竭过程中，因纤维蛋白原增多导致血液黏滞度增加，红细胞破裂释放磷脂物质，血小板集聚以及白细胞黏附、嵌顿等因素的作用，部分患者会发生肾内DIC形成。这必将阻塞血管，使GFR进一步减少。null 肾小管功能障碍： 肾小管功能障碍是急性肾功能衰竭的重要机制之一。根据实验资料发现，肾小管功能障碍主要表现在以下几个方面：null 1.肾小管阻塞： 在急性肾功能不全患者尿中往往可查见大量蛋白、细胞及色素管型。尸解后肾组织切片也可见肾小管内存在管型。应用微穿刺法测定肾小管和肾肾小球囊压力，发现肾缺血及 肾小管阻塞性病因而致的急性肾功能不全其管内压和囊内压增高，有的甚至正常压力的3倍。这说明肾小管阻塞是部分急性肾衰引起GFR降低的重要原因（见图）。nullnull 2. 肾小管原尿回漏和肾间质水肿： 有人在大鼠急性肾功能不全模型中，采用微穿刺向肾小球囊或肾小管注射一种不能被肾小管重吸收的染料( lissamine green),结果在间质中出现染料，而愈靠近集合管着色愈淡。null 上述实验结果说明原尿流过肾小管过程中反流回了间质。 其机制可能与肾缺血和中毒等病因导致肾小管上皮细胞的广泛坏死和基底膜断裂有关。 这样，一方面终尿形成减少；另一方面可出现肾间质水肿进一步压迫肾小管和管周毛细血管，不利于肾小球的滤过和肾小管的重吸收。null 3.管球反馈作用加重入球动脉收缩： 生理学知识告诉我们，当致密斑钠负荷增大时，可使其分泌肾素增加，从而收缩入球动脉，减低肾小球滤过率。急性肾功能不全时持续的缺血缺氧，肾小管尤其是髓攀升支粗段因缺氧而致主动重吸收 Cl-减少，继而Na+的顺浓度差重吸收也减少，致密斑钠负荷就会加大，通过上述管球反馈作用使GFR降低，原尿形成进一步减少null 肾细胞受损 在急性肾小管坏死过程中，肾内多种细胞受损继而出现代谢、功能异常和形态结构改变也是GFR持续降低的机制之一。 关于肾细胞受损的机制是多方面的综合因素的结果，教科书P:254-255进行了较为详细的阐述，由于学时限制，这部分内容就不作课堂讲述，要求同学们自学。急性肾功能衰竭的发病过程及其对机体影响急性肾功能衰竭的发病过程及其对机体影响 根据大多数病例的临床表现，急性肾功能衰竭的发病过程一般有三个时期，即：null 少尿期( oliguric phase)： 急性肾功能衰竭是临床常见严重病症之一，死亡率较高。而少尿期是急性肾功能衰竭最危险的时期。此期一般持续8-15天。少尿期愈短，预后越好。 为什么说少尿期是最危险的时期呢？这是因为在这一时期机体可出现一系列机能代谢障碍：null 1. 水中毒 肾功能障碍，水调节能力减弱。同时组织损伤和机体分解代谢增强，内生水增加；如果患者摄水和输水过多，就可致水潴留。此时血液稀释，细胞外液低渗，水向细胞内转移。严重者可引起脑水肿和颅内高压。患者表现为恶心、呕吐、头痛，严重者出现嗜睡、抽搐和昏迷。null 2.代谢性酸中毒 肾功能衰竭时体内大量固定酸不能充分排除，不可避免地将发生代谢性酸中毒。酸中毒对机体的危害在前面课程中已学习。请同学们自觉联系所学知识思考。null 3.氮质血症( azotemia ) 由于尿量减少，体内非蛋白性含氮代谢产物（如尿素、尿酸、肌酐等）蓄积而在血中浓度增高的现象，称为氮质血症。患者若伴发感染、发热因组织分解增强，氮质血症更加严重。这类非蛋白氮均为机体内生性毒物，它们的异常增高可致机体出现多种机能代谢障碍。null 4.电解质紊乱 高钾血症：少尿导致钾排除减少；组织分解释钾增多；酸中毒H+入胞增多置换 K+出胞；ATP产生不足使Na+-K+泵转运失灵以及输入库存血等均可致患者发生高钾血症。高钾血症可引起心电传导阻滞、心律紊乱、心室纤颤甚至心脏停搏等危害已经在前面学习过，也不再赘述。null 低钙血症：某些少尿期患者常常出现血磷增高和血钙降低。这可能与伴有肌肉损伤的急性肾功能衰竭肌肉中无机磷排出增多而肾排磷障碍，继发引起血钙降低。 高镁血症：肾排镁减少而细胞分解释放镁增多是形成高镁血症的机制。血镁升高可抑制中枢神经和心脏功能，这与部分患者出现的神经功能异常有关。null 多尿期(diuretic phase) 当急性肾功能不全患者尿量逐渐增多，达到或超过400ml/24hr,标志患者可能进入多尿期，这是病情好转的征象。典型的多尿一般为每天增加一倍，数天后最多可达3-5L/24hr。此期约持续两周。 null 多尿期患者尿良增多的机制在于病因消除，肾血流量和GFR逐渐增加，肾小管细胞功能也逐渐好转，坏死的上皮细胞开始再生。但是，新生的上皮细胞重吸收功能较差，同时少尿期蓄积在体内代谢产物大量排除，原尿中溶质浓度增高形成渗透性利尿。此外，肾小管的阻塞消除，肾间质水肿消退也是形成多尿的机制之一。null 然而，固然尿量增多是急性肾功能衰竭趋于好转的征象，医务人员仍然不可掉以轻心。因为多尿期的早期体内氮质血症、高钾血症和酸中毒尚未完全改善；同时肾小管对ADH等内分泌激素的反应性差，尿液的浓缩能力低下，进入后期可因尿量过多出现脱水、低钾血症、低钠血症。此时又必须根据病情变化和需要及时调整治疗措施，帮助患者度过多尿期。null 恢复期(recovery phase) 一般说来，急性肾功能不全患者在 一月末左右进入恢复期。此期肾功能逐渐恢复，尿量和尿生化成分也趋于正常。但是，肾功能的完全恢复尚需半年到一年乃至更长时间，尤其是尿液的浓缩功能恢复最慢。因此在这一时期患者对酸碱和电解质的调节能力较差。少数病例可因肾小管基膜破坏严重，再生修复不全而转化为慢性肾功能不全。非少尿型急性肾功能衰竭非少尿型急性肾功能衰竭 约有1/5的急性肾功能不全患者发病初期尿量正常甚至增多，却可见进行性增加的氮质血症，也可出现轻度内环境紊乱。这种情况被称为非少尿性急性肾功能不全。由于尿量相对正常，患者一般临床症状轻，严重并发症也较少，病程短，预后较好。因严重高钾血症、酸中毒较少见。往往容易漏诊。null 必须指出的是，部分非少尿型肾功能不全如果漏诊和治疗不当可以转化为少尿型急性肾功能衰竭，这无疑会给患者健康带来严重后果。必须引起医生们的注意！null 近年来，临床发现非少尿型急性肾功能不全病例愈来愈多。这可能与检查水平的提高、抗生素滥用导致肾中毒、大剂量利尿药应用掩盖了尿量减少以及对危重原发病的抢救使急性肾功能衰竭的特征不典型等因素有关。 目前，临床上往往以血清肌酐进行性增高来判断急性肾功能不全。这可大大减少非少尿型肾功能不全的漏诊。急性肾功能衰竭的防治原则急性肾功能衰竭的防治原则 病因学防治 积极治疗原发病，消除可能导致急性肾功能不全的因素。如对休克、心衰等原发病应尽早及时处理；谨慎使用具肾毒性的药物；尽快解除肾后因素而致的尿路梗阻等。null 鉴别诊断、区别处理 根据患者症状、体征、实验室检查及时作出鉴别诊断。对是否存在器质性损害进行区别处理。前已述及，功能性肾功能不全和肾性肾功能衰竭存在本质差别，因此，及时地鉴别诊断对于指导治疗具有重要意义。我们可以根据其临床和尿生化特征的不同进行判断（见下表）。有透析指征者应尽快透析治疗等。nullnull 饮食和支持疗法 补充机体必须的能量物质，必要时静脉滴注葡萄糖及必须的氨基酸。饮食中应以淀粉类流食较好，限制蛋白摄入量。进入多尿期要及时补充水、钠、钾和维生素等。null慢性肾功能衰竭（ chronic renal failure ARF ）慢性肾功能衰竭（ chronic renal failure ARF ）慢性肾功能衰竭的概念慢性肾功能衰竭的概念 各种慢性肾疾病或全身性疾病累及肾脏而使肾实质遭到严重破坏，以致残存肾单位不能维持内环境的稳定而出现多种机能代谢障碍的临床综合征。称为慢性肾功能衰竭。 慢性肾功能衰竭往往表现为渐进性加重，病程迁延伴多种机能代谢障碍，最终以尿毒症而死亡。慢性肾功能衰竭的病因慢性肾功能衰竭的病因 凡是能够引起慢性肾实质破坏的疾病，都是慢性肾功能不全的病因。归纳起来，常见的病因有： 1.免疫损伤性疾病 如慢性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、硬皮病等。尤其是慢性肾小球肾炎最为常见，仅该病导致的慢性肾功能衰竭就占总病例数的50-60%。 null 2.感染性肾病 肾盂肾炎和肾结核是这类疾病的代表。其中又以前者多见。 3. 遗传（先天）性肾病 多囊肾、先天性肾发育不全等肾病也是慢性肾功能不全的病因。null 4.全身性疾病累及肾损害 高血压性肾病、糖尿病性肾病、类风湿病、全身淀粉样变性病、尿路结石、肿瘤、前列腺肥大等疾病都常常继发肾损害而引起慢性肾衰。 目前研究资料显示，高血压性肾损害和糖尿病性肾病的发病率呈逐年增高的趋势。慢性肾功能衰竭的病程及分期慢性肾功能衰竭的病程及分期 慢性肾功能衰竭的病程是一个进行性加重的过程。根据临床表现和尿生化成分变化一般分四个时期：null 1.肾储备功能降低期（代偿期） 众所周知，肾脏具有巨大的储备能力，即肾单位的数量和健存肾单位的代偿性肥大。因此，代偿期是慢性肾功能不全时间最长而非常重要的一个时期。病人通过代偿不至于发生明显的机能代谢紊乱。在代偿期，患者不会出现明显的临床症状，但由于患者储备能力降低，会缩小患者肾功能的适应范围。null 临床上常常应用内生性肌酐清除率作为肾功能的判断指标。 肌酐清除率=UV/P%。 代偿期患者肌酐清除率在正常值的30%以上。 （见右图） null 2.肾功能不全期 患者肾脏不能适应不同的饮食、摄水量和代谢变化。即使在正常饮食情况下，也可出现氮质血症，尿浓缩能力下降。因而出现多尿、夜尿，也可见轻度贫血。只有在严格控制饮食饮水的条件下才能维持内环境的稳定。肌酐清除率降至正常值的25-30%范围。null 3. 肾功能衰竭期 此期患者血中非蛋白氮（NPN）明显升高（﹥60mg/dl）。病人出现明显贫血、代谢性酸中毒、电解质紊乱和多种系统机能障碍。自觉头痛、厌食、恶心、呕吐、疲倦乏力等。肌酐清除率下降到正常值的20-25%。null 4. 尿毒症期 这是患者的最后时期。肌酐清除率下降到正常值的20 %以下。此期除可见 显著增高的NPN和明显水、电解质酸碱平衡的紊乱外，还可出现大量毒性物质在体内蓄积。神经、肌肉、骨骼、胃肠、心血管、生殖、内分泌、免疫等系统均可见中毒症状。严重者发生昏迷。 慢性肾功能衰竭的发病机制慢性肾功能衰竭的发病机制 导致慢性肾功能衰竭的原发病或继发性肾病在早期大多有其各自疾病的特征，但发展到晚期出现严重肾功能不全症状和体征时，临床表现却又大致相同。这说明不同病因导致的慢性肾功能衰竭有着相似或共同的发病机制。 然而，关于慢性肾功能衰竭的发病机制目前尚未阐明，有如下几种学说：null 1.健存肾单位学说 各种慢性肾损害的病因对肾结构的持续损害，引起大量肾单位不断破坏而丧失功能，肾功能只能由残存的功能正常的健存肾单位(intact nephron )代偿完成 ，这使得健存肾单位代偿性肥大，增强功能以维持内环境稳定。当受损肾单位越来越多，健存肾单位越来越少直至不能维持内环境稳定时，患者也就发生肾功能不全了。null 关于肾单位受损的机制目前认为:一方面各种原发病（如慢性肾小球肾炎、肾小动脉硬化症、系统性红斑狼疮、尿路结石等）引起的炎症反应、缺血、免疫反应和尿路梗阻，致肾单位破坏；另一方面，病因使肾小球系膜细胞过度生长和细胞外基质蛋白积累，除影响GFR外，更为严重的后果是导致肾小球进行性硬化。形态学上出现玻璃样变性。null 2. 肾小球过度滤过学说 1982年，Brenner和 Briker发现，多数肾单位破坏后，健存肾单位代偿性过度滤过，这种长期肾小球毛细血管压增高和血流量增加可导致肾小球发生纤维化和玻璃样变性而丧失功能。这种肾小球的过度滤过是慢性肾功能衰竭发展至尿毒症的重要机制。null 2.矫枉失衡学说 这一学说主要是解释机体对肾小球滤过率降低的适应过程中发生的新的失衡，这种新的失衡可致机体发生进一步损害。 在病因作用下肾功能逐渐下降，体内某些溶质成分排出障碍蓄积增高，机体通过分泌某些体液因子调节肾小管对该物质的转运，从而使其排泄增加，达到内环境的稳定。null 但是，分泌增多的体液因子随着肾功能的逐渐下降愈来愈多，当达到一定水平后，它又对机体多种机能代谢产生不良影响，导致新的内环境紊乱。也就是说，在这一过程中，虽然有害溶质成分得到了“矫正”，但却引起了新的失平衡。慢性肾功能不全时血磷增高引起PTH过量增加进而导致机体某些机能障碍是该学说最好的例证。null 4.肾小管-肾间质损害学说 动物实验证明，慢性肾功能不全大鼠长时期摄入高蛋白食物后，肾小管可出现明显肥大伴囊性变性，肾间质出现炎性改变和纤维化。相反，给予低蛋白饮食并纠正酸中毒可减轻和缓解肾脏的损害。人类慢性肾功能不全患者肾脏也发现类似的病理形态变化。说明肾小管-肾间质损害与饮食和酸碱平衡紊乱也有着密切的关系。null 教科书P:259关于肾功能丧失的机制部分，由于许多机制还处于探索阶段，尚未形成统一的理论，不作课堂讲述，建议同学们自学。慢性肾衰时机体机能代谢变化慢性肾衰时机体机能代谢变化 1.氮质血症 前已述及，由于肾功能障碍，肾小球滤过率下降，血中非蛋白性含氮产物（ nonprotein nitrogen NPN）在血中浓度增高，称为氮质血症。主要以尿素、尿酸和肌酐为代表。 尿素主要是通过肾脏排出体外，当肾小球滤过率降至正常值40%以前，血尿素氮（BUN）不会明显增高，只有在当肾小球滤过率降至正常值20%以下时，BUN才会显著增高。null 肌酐是肌肉内磷酸肌酸的分解产物。几乎完全通过肾排出体外，因此，肌酐清除率（creatinine clearance rat）是测定肾脏功能的良好指标。正常成年男性血肌酐含量为80-133㎛ol/L，女性71-106 ㎛ol/L。当肾功能障碍的早期，虽然血肌酐升高也不明显，但可以通过测定其清除率予以修正。而当肾功能严重障碍时，血肌酐会显著增高，有的可高达620-700 ㎛ol/L。null 尿酸含量只有在肾小球滤过率下降至正常值12%以下时，才会显著增高。因为尿酸排泄除肾脏外，还可通过肠道分解和远曲小管代偿性分泌增加而排出体外。 关于NPN对机体的危害将在下面尿毒症中述及。null 2.水、电解质、酸碱平衡紊乱 水代谢异常 慢性肾功能不全患者出现夜尿、多尿和等渗尿。正常成人昼夜尿量比约为1200：300ml，此时夜间超过500ml。发生夜尿的机制不详。由于肾脏对水的调节能力减弱，患者往往出现多尿。日排尿量大多超过2000ml，但却很少超过3000ml 。null 多尿的机制可能一方面残存肾单位血流量增大，滤过率增加，原尿形成增多且流速增快，不利于重吸收。同时，原尿中溶质成分多，又形成渗透性利尿；另一方面，因原发病（如肾盂肾炎）的损害，使远曲小管对ADH的反应性减弱，尿液的浓缩功能障碍。 null 此外，原发病损害了髓攀对Cl-的重吸收，影响了间质高渗环境的形成也是导致多尿的机制之一。正是因为肾脏对尿液的浓缩能力降低，尿渗透压接近血浆渗透压，比重固定在1.008-1.012。即出现等渗尿（isosthenuria）。 null 电解质紊乱 钠代谢障碍 严重肾功能不全（滤过率降至正常值5%）时，肾的保钠能力大大下降，一方面渗透性利尿排出钠增多，另一方面甲基胍类毒性物质抑制肾小管对钠的吸收。钠排除分数显著增加，形成所谓的“失盐性肾”。因此，大量失钠会导致细胞外液和血容量减少，进一步又使肾小球滤过率下降形成恶性循环，往往威胁患者生命。null 钾代谢障碍 慢性肾衰较少发生高血钾。相反，若病人厌食、呕吐、腹泻以及长时期应用排钾利尿剂还可出现低钾血症。当然，在病人尿量少于600-900ml以下的尿毒症期后。也可出现高钾血症。高钾和低钾都可对患者产生严重危害是我们已经学习过的知识了。 null 钙、磷代谢障碍 慢性肾功能衰竭时钙、磷代谢障碍的主要形式是血磷升高和血钙降低。null 正常人体60-80%的磷从肾排除。在慢性肾功能不全的早期，虽然肾小球滤过率有所下降，但血磷增高并不明显。这是因为血磷增高可导致血钙降低（二者之积为一常数P*Ca2+=40），后者刺激甲状旁腺分泌PTH增加。PTH能够抑制肾小管上皮细胞对磷的重吸收，促进磷的排泄。null 当GFR继续降低，PTH分泌也不断增加。一旦增加的PTH也不能促进磷的排泌，血磷水平就显著升高。而同时过量的PTH骨营养不良。进一步又骨磷释放增加，形成恶性循环使血磷增高更加明显。 null 慢性肾功能不全时出现血钙降低的机制除了前述维持钙、磷比值外，还与下列因素有关：A: 尿磷排除减少，肠道排磷就增加，磷和钙在肠道形成磷酸钙妨碍钙的吸收。B: 肾损害羟化1-25-(OH)2D3的能力减弱，降低肠道对钙的吸收。C: 血磷增高还可促进甲状旁腺分泌降钙素，后者抑制肠道吸收钙。D: 蓄积的毒性物质对肠粘膜的损害，也会降低对钙的吸收。null 钙、磷代谢的后果是导致患者出现骨营养不良。继发性PTH分泌增多使骨质溶解加速而引起骨质疏松症；低钙使软骨基质钙化障碍形成骨软化症，儿童则易形成佝偻病。null 酸中毒 慢性肾功能不全常常伴发代谢性酸中毒。机制在于 A: 肾小管上皮受损产氨和泌氨减少，以NH4Cl形式排酸能力减弱；B: 继发增高的PTH可抑制近曲小管上皮细胞内碳酸酐酶的活性，使HCO3-重吸收减少；C: 肾小球滤过率下降至正常值20%以下时，肾脏对固定酸的排除障碍而出现严重酸中毒。null 酸中毒除了本身对神经、肌肉和心脏的危害外，还会干扰1，25-(OH)2D3的合成，抑制肠道钙磷吸收，加强骨盐溶解，从而参与骨营养不良的发生和发展。null 3.肾性高血压 继发于肾功能不全而出现的血压增高称为肾性高血压。其发生机制主要为：null A：肾原发病使肾素-血管紧张素系统被激活，全身血管收缩，外周阻力增加。这种情况称为“肾素依赖性高血压”。B：肾功能障碍对钠、水排泄和调节障碍引起钠、水潴留，增加血容量和心输出量。称为“钠依赖性高血压”。C： 肾髓质受损，PGA2、E2一类扩血管活性物质合成减少，对肾素、儿茶酚胺等物质的拮抗作用减弱，血压增高。null 4. 肾性贫血 慢性肾损害使肾脏产生促红细胞生成素减少；毒性物质对骨髓造血功能的抑制；肠道损害对铁、VB12等造血原料吸收障碍以及红细胞脆性增加易于溶血等因素是肾性贫血的机制。null 5. 出血倾向和出血 约20%的慢性肾功能衰竭患者容易发生出血。常见出血部位为消化道、皮下和鼻衄。目前认为，可能是蓄积体内的某写毒性物质（如尿素、胍、酚等）影响了血小板的粘附、聚集功能所致。null尿毒症的概念尿毒症的概念 尿毒症是急慢性肾功能衰竭导致内源性毒性物质和多种代谢产物在体内蓄积，水、电解质和酸碱平衡严重紊乱以及某些内分泌功能失调而导致的自体中毒综合征。尿毒症的机体机能代谢变化尿毒症的机体机能代谢变化 由于尿毒症是急慢性肾功能衰竭发展到最严重阶段的状况，因此，在前二者引起的泌尿排泄功能障碍和水、电解质平衡紊乱基础上，还会出现尿毒症时更严重的系统机能障碍和代谢变化。主要有：null 神经系统 神经系统症状是尿毒症患者的主要症状之一。约86%的尿毒症可出现神经系统症状。包括中枢和外周神经两个方面：null A：中枢 尿毒症早期患者出现疲劳、乏力、精神萎靡、头疼、注意力、判断力、理解力和记忆力减退，晚期则表现为嗜睡、精神错乱、木僵甚至昏迷。有人把这种中枢变化称为“尿毒症性脑病”（uremic encephalopathy）。其发生机制目前认为与下列因素有关：null 脑细胞能量利用障碍 经测定 尿毒症患者脑组织耗氧量偏低（正常3.1ml/100g/min，尿毒症时降至2.2ml/100g/min）。动物实验也证明，尿毒症时脑内ATP、CP和葡萄糖含量增高，而ADP、AMP和乳酸含量减少。这说明脑组织利用ATP和CP的能力减弱。因此，神经细胞的Na+-K+泵转运障碍，细胞内的Na+含量增加从而引起脑细胞水肿，中枢神经功能异常。null 肾性高血压的影响 血压增高，加重脑血管痉挛会进一步加重脑的缺血。 高镁血症的影响 尿毒症时的严重电解质紊乱对神经系统必然造成危害。其中高镁血症抑制神经兴奋性的传递也是引起中枢功能变化的机制之一。null B：外周 尿毒症患者还常常会出现外周神经功能的异常。尤其是成年男性患者更为多见。表现为早期主诉双下肢不适。而这种不适感运动后可减轻，因此患者难以保持平静状态，被称为: restless leg syndrome.严重时出现下肢远端麻木、刺痛、烧灼感。最后可发展至肢体无力、步态不稳、深腱反射消失及运动障碍。null 外周神经的病理形态变化是神经纤维的脱髓鞘和轴突变性。机制在于患者体内的某些毒性物质抑制了能够维护髓鞘正常结构和功能的重要酶转酮醇酶（transketolase TKA）的活性。null 消化系统 患者早期表现为厌食，继后可出现恶心、呕吐、腹泻、舌炎、口腔糜烂等消化系统症状。 其机制在于从消化道排出的尿素在唾液尿素酶和细菌尿素酶的作用下分解形成的氨刺激消化道粘膜，出现假膜性和溃疡性炎症所致。null 呼吸系统 尿毒症患者因酸中毒呼吸出现加深加快。到后期毒性物质使呼吸中枢兴奋性降低可出现潮式呼吸和深而慢的 kussmaul呼吸。因尿素分解形成的氨使呼出气具尿臭味，同时还可引起纤维蛋白性喉炎、支气管炎和胸膜炎。null 循环系统 尿毒症常常伴发高血压。长期高血压往往可致心肌肥大，若并发钠、水潴留、贫血、高血钾等极易引发心力衰竭。null 此外，约有半数尿毒症患者可发生心包炎。自诉心前区疼痛，心脏听诊可闻及心包摩擦音。医疗条件差时患者往往在此后7-10天死亡。因此，心包摩擦音又被形象地称为“送葬钟声”。在医疗条件好的医院，由于透析技术广泛应用，大多数患者心包炎可以缓解。null 皮肤症状 患者皮肤可因贫血而呈苍白或者因色素代谢紊乱呈黄褐色。大多数患者会出现皮肤瘙痒。引起瘙痒的机制主要由于甲状旁腺功能亢进引起皮肤转移性钙化和部分毒性物质对皮肤感觉神经末梢刺激的结果。null 内分泌功能障碍 尿毒症时除肾本身的内分泌障碍外，还可出现其它内分泌功能的紊乱。例如性激素代谢紊乱时女性患者可表现月经不规则、闭经、受孕自然流产等；男性患者出现阳痿、性欲减退、精子数量减少和活力下降等。null 免疫功能异常 60%以上尿毒症患者常常伴发感染并成为死亡的直接原因。这与免疫功能障碍密切相关。免疫功能的障碍主要是由于毒性物质抑制T淋巴细胞分化和成熟有关。因此 ，患者主要表现为细胞免疫功能的低下，体液免疫功能受损相对较轻。null 物质代谢紊乱 A: 糖代谢障碍 约50-70%的尿毒症患者糖耐量降低，但空腹血糖正常，无尿糖增高。这可能与某些毒性物质拮抗了胰岛素的作用有关。 B: 脂肪代谢障碍 患者往往出现高脂血症。这是因为胰岛素拮抗物促进肝脏合成甘油三酯增加，降低酯蛋白脂肪酶的活性从而使甘油三酯清除减少所致。null C: 蛋白质代谢障碍 尿毒症时患者蛋白质合成减少而分解增加，加之胃肠吸收功能减弱致蛋白吸收不足，患者往往出现负氮平衡，表现出水肿、消瘦、机体抵抗力降低等一系列恶病质现象。尿毒症机能代谢变化的机制尿毒症机能代谢变化的机制 尿毒症出现的一系列机能代谢改变最主要的机制是多种毒性物质在体内蓄积而致的自体中毒。同时，水、电解质、酸碱平衡和内分泌功能的紊乱也是尿毒症表现的机制之一。因此，尿毒症的机制也就是这些毒性物质的作用机制。现择其主要予以介绍。null甲状旁腺素（PTH）： 1977年，国际学术界提出PTH是尿毒症时的主要毒性物质。因为PTH可引起骨营养不良；PTH可致皮肤瘙痒；PTH能够破坏血脑屏障使钙、铝等离子入脑增加影响脑神经功能，促进钙进入雪旺氏细胞和轴突，损害周围神经；PTH可刺激胃泌素释放使胃酸分泌增多，易致胃溃疡形成；现在认为，PTH还与患者软组织坏死、高脂血症、氮质血症以及贫血等多种机能代谢障碍有关。null 胍类化合物（guanidine compounds） 胍类化合物主要是指甲基胍和胍基琥珀酸，它们都是精氨酸的代谢产物。正常时精氨酸通过鸟氨酸循环生成尿素、胍乙酸和肌酐经肾排出体外。当肾功能严重障碍对此类物质的排泄减少时，它们则通过另外的途径生成胍类化合物。null 甲基胍正常时约8㎍/dl，尿毒症时可高达600 ㎍/dl。动物实验证明，甲基胍可引起厌食、呕吐、腹泻、贫血、糖耐量降低、钙吸收障碍、胃、十二指肠溃疡、出血、惊厥和半昏迷等类似人类尿毒症的症状。体外实验显示，甲基胍可抑制乳酸脱氢酶、三磷酸腺苷酶活性。从而抑制细胞的氧化磷酸化过程。null 胍基琥珀酸可抑制ADP激活血小板三因子的能力、抑制ADP、肾上腺素、胶原对血小板的聚集反应。同时，它还可对红细胞的生成以及转酮醇酶活性产生抑制作用。因此，胍基琥珀酸与尿毒症时的出血和外周神经功能障碍有关。null 非蛋白氮类物质 尿素 尿素的毒性作用除分解成氨引起消化道、呼吸道损害外，近年发现，尿素可抑制单氨氧化酶、黄嘌呤氧化酶和ADP对血小板三因子的激活作用。从而影响细胞正常功能代谢并引起出血反应；同时，尿素的代谢产物氰酸盐与神经细胞突触蛋白氨基甲酰化后可使高级神经中枢的整合功能受损，产生疲劳、嗜睡、头痛等症状。null 尿酸 尿酸浓度增高与心包炎发生有关。 肌酐 肌酐可致红细胞溶血，还可引起嗜睡和糖耐量降低。null 中分子毒性物质 某些长期透析治疗的患者仍然会出现外周神经病变、造血功能障碍及心包炎等尿毒症表现。这说明可能存在不易透析的较大分子量毒性物质。以后分离获得了分子量在500-5000D的一类物质，其化学性质未确定，称为中分子毒性物质。null 实验证明，这类物质可引起中枢和外周神经病变、抑制红细胞分化成熟、降低胰岛素和脂蛋白活性。同时，它还具有损伤血小板、降低免疫功能以及引起内分泌功能障碍等毒性作用。null 胺类物质 尿毒症时血中脂肪族、芳香族（苯丙胺、酪胺）和多胺（精胺、腐胺、尸胺）等胺类物质增高。其中脂肪族胺可引起肌肉阵发性痉挛、扑翼样震颤和溶血；芳香族胺能抑制琥珀酸氧化和多巴羧化酶的活性，从而影响神经递质的正常代谢；多胺可致患者出现厌食、恶心、呕吐和蛋白尿等表现。null 其它 尿毒症时除了上述毒性物质导致机体中毒的机制以外，可能还与细胞膜功能受损进而引起膜转运异常有关。各种毒素和能量代谢障碍均可导致膜的转运泵功能下降，引起细胞内外钠钾离子的平衡失调。这就不可避免地出现细胞内外渗透压改变，引起细胞水肿、细胞酶活性降低，细胞的正常代谢障碍。 尿毒症的防治原则 尿毒症的防治原则 积极治疗原发病 治疗原发病，防止肾实质的继续破坏，改善肾功能。使病情得到缓解。 减轻肾脏负荷 对有慢性肾功能不全病史的患者控制感染和高血压；避免心力衰竭和各种应激反应；慎重使用血管收缩和具肾毒性的药物；及时纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱。通过这些措施减轻肾脏的负荷。 null 透析治疗 肾移植null