流化床喷雾成粒和摇摆式挤出制粒法对复方丹参片制备用颗粒可压性的影响

2010 年 11月第 7卷第 32期 ·制剂与技术· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报 复方丹参片由丹参、三七、冰片三味中药组成， 具有活 血化瘀、理气止痛等功效，用于气滞血瘀所致的胸痹，心悸、 心前区疼痛以及冠心病心绞痛见上述诸症 [1]。 传统的制备工 艺采用丹参水、醇提取后，摇摆式挤出法制粒-干燥-整粒-压 片-包衣-包装等工序，该湿法制粒工序繁琐，干燥时间较长， 冰片在干燥过程中损失较大且易污染，生产效率较低。 流化 喷雾制粒又称一步制粒，该系统将混合、制粒和干燥三道工 序集成在一个装置中完成，制得颗粒大小均匀、外形圆整、流 动性好，生产效率高，便于自动控制，同时由于制粒过程在密 闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，已广泛应用于口 服固体制剂的制粒生产中 [2-5]。 笔者在进行固体制剂 GMP 的 改造中，采用流化喷雾制粒制备复方丹参片颗粒，成功 进行了制粒工艺的技术革新，现介绍如下： 1 仪器与试药 摇摆式制粒机 （上海天凡药机制造厂）；PGL-10 型喷雾 干燥制粒机（容器直径 1.5 m，每次投料 150 kg，重庆广厦干 燥设备公司）；85 冲 Krosh 压片机 （德国 Krosh 公司）； SCSF 型系列直线振动筛（新乡市首创机械有限公司）；鼓风 干燥箱 （常熟制药机械厂有限公司）；78X-6A 型片剂四用仪 （上海黄海药检仪器公司）；复方丹参浸膏（批号：061012，广 州白云山和记黄埔中药有限公司）；糊精等辅料均为药用级。 2 方法与结果 2.1 摇摆式制粒机湿法制粒 依据工艺规程将称量丹参浸膏粉糊精、白糖等辅料过 80目 筛，用溶解有冰片的 90％乙醇作润湿剂，搅拌制软材，过 16目 筛制粒，收集制得的颗粒，将颗粒摊置于不锈钢托盘中约 2 cm 厚，置烘箱中 80℃干燥 6 h，取出晾至室温，用 16 目筛整粒， 加润滑剂混匀、压片即得。 2.2 流化床喷雾造粒工艺 依据工艺规程将称量丹参浸膏粉、糊精、白糖等辅料过80 目筛，配制浆液。 安装集尘袋，料器复位，开启喷雾干燥制粒 机预热，至温度升至 80℃时真空吸入已称量处理好的固体物 料，沸腾混匀后，开启蠕动泵喷雾制粒，每隔 3～5 min抖袋 1次， 浆液喷完后，进风温度降至 80℃左右，喷一定量的溶解有冰 片的 90％乙醇溶液，干燥至时间停机，然后将颗粒转移 到另一料器，过 16 目筛，检验合格后包装，即得。 流化床喷雾成粒和摇摆式挤出制粒法 对复方丹参片制备用颗粒可压性的影响 赵文昌，宋丽军 （广东医学院药学院，广东东莞 523808） [摘要] 目的：探讨流化床喷雾成粒和摇摆式挤出制粒法对复方丹参片制备用颗粒可压性的影响。 方法：分别采用流 化床喷雾成粒和摇摆式挤出制粒法制备复方丹参片制备用颗粒，用德国 85冲 Krosh 高速压片机试压。结果：流化床 喷雾制粒颗粒圆整、类球形，粒径分布较窄，多为 14～24目，颗粒细腻，流动性好，颗粒强度较大，压缩度小，收率高，工 序耗时仅 2.5 h；在设定 16 kN 片冲压力下 85冲 Krosh 高速压片机压片，流化床颗粒和摇摆式制粒压片硬度、脆碎度 无显著性差异，但压片速度有显著性差异。 结论：流化床喷雾成粒在片剂制备工艺上有明显优势，值得进一步推广。 [关键词] 流化床喷雾成粒；摇摆式挤出制粒法；复方丹参片 [中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2010）11（b）-053-02 Analysis on the compressibility of granulas for Compound Salvia Tablets preparation by fluidized bed spraying granulation method and wagging ex- trusion granulation method ZHAO Wenchang, SONG Lijun (School of Pharmcy, Guangdong Medical College, Dongguan 523808, China) [Abstract] Objective: To investigate the effect of different granulation methods on the compressibility of granulas for Compound Salvia Tablets. Methods: Fluidized bed spraying granulation method and wagging extrusion granulation method were employed and compressed tablets using 85 pounch Krosh tablet machine. Results: The particles prepared by fluidized bed spray granulation were globularlike with a narrow particle size distribution (14-24 mesh). Furthermore, the advantages of fluidized bed spray granulation were the superior fluidity, compressibility, and high granula yield with mere 2.5 h production process. There was obvious difference in compressing speeds for two granulation methods prepared by 85-pounch Krosh high speed tablet machine without obvious difference in hardness and friability of Tablets. Conclusion: The fluidized bed spraying granulation method is reasonable and reliable with high stability and reproducibility in tablets compression. [Key words] Fluidized bed spraying granulation method; Wagging extrusion granulation method; Compound Salvia Tablets [作者简介] 赵文昌（1967-），男，制药高级工程师，博士；研究方向：靶向制剂。 [通讯作者] 宋丽军(1969-)，女，副主任药师，博士；研究方向：中药新药研发。 53 2010 年 11月第 7卷第 32期·制剂与技术· 中国医药导报 CHINA MEDICAL HERALD 2.3 颗粒和素片的质量特性 2.3.1 颗粒的质量特性 外观、粒度、休止角、流出速度、颗粒强度、压缩度、水分、 冰片损失率、制粒工时、收得率。 2.3.1.1 压缩度 取已称重的量筒， 用漏斗匀速注入一定体积 的待测粉末， 精密称重， 并准确记录粉末的体积， 求出松密 度; 将上述装有一定体积粉末的量筒， 以 1 cm 振幅垂直振动 300 次， 记录振实的体积。 2.3.1.2 颗粒粒度分布的测定 采用筛析的方法测定。 2.3.1.3 颗粒强度的测定 取 400～840 μm的颗粒 5.0 g， 放入片 剂四用仪的脆碎度测定小盒中， 使用脆碎一档， 小盒以一定 频率振动 5 min， 将脆碎试验后的颗粒过 440 μm 筛 ， 称定 440 μm筛上残留重量 W， 颗粒的强度值为（W/5.0） ×100[6]。 2.3.1.4 流速的测定 用秒表测定 100 g 颗粒流出一平口漏斗 的时间， 流出时间为 t， 重复测定 5 次， 则流出速度为 100/t， 单位为 g/s。 2.3.1.5 休止角的测定 将粉体放在固定于圆形器皿的中心点 上面的漏斗中，粉体从漏斗中流出，直到粉体堆积层斜边的物 料沿圆盘边缘为止。测出圆锥陡堆的顶点到圆盘上缘的高 H， 圆盘的半径为 r，休止角可用下式计算：tgθ=H/r。 2.3.2 素片的质量特性 外观、片重、硬度、崩解时限、脆碎度、抗张强度、压片速 度、片冲压力、水分。片剂抗张强度的测定：将压好的片剂用片 剂四用仪的“硬度”档，测定片剂的径向破碎力。抗张强度用公 式 Ts=2F/π·D·L 计算，式中 Ts 为片剂的抗张强度（MPa），F为 径向破碎力（单位：N），D 为片剂的直径（单位：m），L 为片剂的 厚度（单位：m） 。抗张强度的大小反映物料的结合力和压缩成 形性的好坏[7]。 2.4 结果 见表 1、2。 流化床 摇摆式 棕褐色，色泽均匀，颗粒圆 整、结实 红棕褐色，色泽均匀，颗粒 呈圆柱状、不规则，质脆 3.8 10.5 11.0 30.2 40.5 32.3 34.5 22.5 10.2 4.5 8.75 6.30 26.8 33.6 97.5 90.5 0.486 0.528 0.416 0.586 1.8 1.7 5.26 15.23 制粒 方法 外观 流出速度 （g/min） 休止角 （℃） 颗粒 强度（%） 压缩度 (ρ0、ρt） 水分 （%） 冰片损失 率（%） 粒度（%） ＜10 目 10～14 目 15～18 目 19～20 目 ＞20 目 90.3 91.6 2.5 10.0 收得 率（%） 工序耗 时（h） 表 1 复方丹参片颗粒特征 Tab.1 Physical characteristics of granulas for Compound Salvia Tablets ρ0、ρt 分别为颗粒的松密度（bulk density）、振实密度（tap density） ρ0、ρt represent the bulk density and tap density of granulas for Compound salvia Tablets， respectively 流化床 摇摆式 浅弧形圆柱形，棕褐色，光滑有光泽 浅弧形圆柱形，棕褐色，有光泽 4.52 4.38 0.004 2 0.003 8 18 25 0.32 0.28 3.2 3.8 6 800 3 760 1.9 2.0 制粒方法 外观 硬度（kN） 抗张强度（kPa） 崩解时限（min） 脆碎度（%） 片重差异（%） 压片速度（片/min） 水分（%） 表 2 复方丹参片在设定 16 kN 片冲压力下 85 冲 Krosh 压片机压片参数特征 Tab.2 Physical parameter characteristics of Compound salvia Tablets prepared by two different method granulation using 85-pounch Krosh tablet mechaine with 16 kN compressing force 结果表明，流化床喷雾制粒粒度较细、颗粒圆整、类球形， 粒径分布较窄，多为 14~24 目，颗粒细腻，流动性好，颗粒强度 较大，压缩度小，收率高，制粒一份耗时仅 2.5 h。 摇摆式挤出 制粒所制得颗粒质脆， 呈圆柱状或不规则形， 工序耗时 10 h 左右。 两种颗粒在普通 33 冲国产压片机上试压，素片特性无 显著性差异，在设定 16 kN 片冲压力下 85 冲 Krosh 压片机压 片， 流化床颗粒和摇摆式制粒压片硬度、 脆碎度无显著性差 异，但压片速度有显著性差异。 3 讨论 流化床所制颗粒圆整，片面细腻光滑，成粒干燥时间短， 冰片损失较低，压片速度快，产量大，适用于对热相对不稳定 的物料的制粒。 摇摆式制粒颗粒呈圆柱形或不规则形， 粒度 大， 颗粒颜色呈红棕色， 在外观上与流化床棕褐色有一定区 别，可能是丹参酮等脂溶性成分迁移表面所致。摇摆式制粒颗 粒片面有麻点或色斑，流动性稍差，在烘干过程中，冰片挥发 严重，以冰片粉外加混匀时，存在颗粒分层等现象，为进一步 降低冰片损失，可采用 β 环糊精包合技术处理后[8-9]，与丹参颗 粒混合压片，效果更佳。 本实验采用工序验证法研究不同工艺条件下颗粒可压 性，以压片速度和素片特征为指标，为片剂工艺的方法学研究 提供了新的途径。 [参考文献] [1] 覃仁安,罗佳波,黄竹英,等.复方丹参片实验研究及临床应用概况[J].中 医杂志,2004,34(6):470-472. 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