110411儿童风湿性疾病研究进展

儿童风湿性疾病研究进展 发布时间：2011-03-01 16:49 儿童风湿性疾病研究进展 李彩凤    北京  首都医科大学附属北京儿童医院 相对于其他学科来说，儿童风湿病学是一门新型的学科，也是一个发展中的学科。在过去的一年里，儿童风湿病领域取得了较大的发展，下面做以总结。 1  幼年特发性关节炎 幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是常见的儿童风湿性疾病，目前国际上对JIA 的定义依然是根据国际抗风湿病联盟儿科专家委员会 2001年埃德蒙顿会议［1］讨论结果来确定。JIA的病因及具体发病机制目前仍不明确，但国际认同的观点——该病是由多种原¬因引起的自身免疫性疾病，可能的病因与遗传、环境和感染等因素相关。对于JIA易感基因的研究，陈香园等［2］发现，CD14基因启动子C-159T 多态性与广东地区汉族JIA全身型及多关节型患儿有明显相关性，D14 启动子C-159T基因多态性中的T 等位基因可能是JIA 的遗传学风险因素；文旖旎等［3］对 穿孔素和颗粒酶B基因多态性与JIA患儿发病相关性的研究则发现，JIA患儿并无明显PRFI 和GZMB 基因变异，提示家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）发病相关基因PRFI 和GZMB 可能并未参与JIA发病，可能不是JIA的遗传学风险因素。上述研究虽然对JIA的遗传易感性进行了探讨，但样本量较小，尚不能确切定论，需要多种心、大 样本的进一步研究。 JIA的免疫发病机制向来是研究的热点，JIA患者存在细胞因子的异常。JIA 的细胞因子呈 Th1 倾向，主要来源是单核细胞。促炎性反应细胞因子IL-1α和 TNF-α在各种类型JIA血清和受累关节的滑膜液中均明显增加。有较多文章对此进行了研究。廉水清等［4］和屠志强等［5］的 研究发现，JIA患儿血清白细胞介素（IL）-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、sCD154、干扰素-γ（IFN-γ）及肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平均有显著升高，而IL-10则显著降低；JIA活动期患儿巨噬细胞移动抑制因子（MIF）总体水平高于临床缓期，提示 MIF 升高可能与疾病活动相关。     JIA 的早期诊断及治疗与疾病预后密切相关，通过对敏感生物标记物的检测可能达到对JIA 不同亚型各自转归的预测。韩彤昕［6］等 通过对 JIA 各型患儿血清中抗角质蛋白抗（AKA）、抗核周因子（APF）及抗环胍氨酸肽抗体（抗-CCP）血清水平的研究，发现患病组与正常对照组相比，全身型 JIA（SOJIA）患儿AKA、抗-CCP及两者联合检测有显著性差异，而APF及联合检测无显著性差异；多关节型JIA患儿单一检测和联合检测均有显 著性差异；少关节型JIA患儿单一检测和联合检测均无显著性差异。附着点炎组与正常对照组相比，AKA、APF及联合检测有显著性差异。可见，AKA、 APF及抗-CCP与关节受累密切关，与国外研究结果一致。     巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是儿童风湿病的一种严重并发症，常见于SOJIA。关于JIA合并MAS的诊断目前仍沿用 Ravelli等2005年提出的SOJIA并MAS的初步诊断。寻找一些敏感性和特异性均高的生物学标记物，对MAS的早期诊断和治疗有益。目前的 研究热点为血清铁蛋白（SF）、可溶性CD25（sCD25），可溶性CD163（sCD163）、尿和血清β2-微球蛋白。MAS患者中，大部分早期即 可出现SF升高，由于巨噬细胞是SF的重要来源，因此高SF血症是MAS的早期信号，对MAS疾病活动性及预后判断有很好的指导意义。殷蕾等［7］研究了SF在SOJIA的意义，发现SF具有非常高的诊断价值。但值得注意的是，在临床工作中，许多疾病可引起SF增高，全面的鉴别诊断仍然非常重要。 其他有关JIA的基础或临床研究涉及了JIA的常见临床表现，也介绍了有如肾脏受累情况等少见表现，有对JIA影像学方面的研究，也有对JIA患者生长激素分泌异常等边缘学科的研究［8-11］，内容涉及了方方面面。     值得注意的是，对于JIA患者，更应强调早期诊断、及时治疗。JIA的治疗与成人应有所区别［12］，既要积极控制疾病，又要关注儿童生长发育的特点，并要考虑药物对儿童生长发育所致的副反应。除了传统的化学药物外，生物制剂的应用为JIA患儿带来了福音，也为我们治愈JIA提供了可能。但在具体应用中，时常需要权衡利弊，减少疾病或药物所带来的风险。     2  系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（SLE） 是自身免疫介导的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。SLE确切的发病原¬因和机制尚 不清楚，但许多证据表明遗传因素在其发病过程中发挥着重要作用。目前儿童SLE的诊断普遍参照美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准。但早期儿童 SLE或不典型儿童SLE可能不全有多系统受累，而不能满足SLE分类标准，需要在临床工作中全面分析考虑，作出诊断。SLE的疾病活动性评估仍推荐 SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分。 在过去的一年中，有关文章以临床研究为主。沈红霞等［13］、吴丽娟等［14］关于SLE 患者的临床回顾性分析发现，儿童SLE与成人SLE相比，临床症状和体征更不典型，最常见的症状为发热、关节痛、皮疹、肾脏损害，但也可仅表现为发热、贫 血、紫癜、系统性血管炎或心悸而无狼疮样皮疹。对于临床表现不典型病例，要及时进行免疫学检测。新生儿狼疮是较少见的临床综合征，由于患儿体内来自母体的 自身抗体，造成患儿发病。临床表现可有发热、皮疹、肝功损害、黄疸、血液系统受累，严重患儿会出现心脏传导系统损害而至传导阻滞。周志轩等［15］关于新生儿狼疮的报道，描述了该组患儿的临床表现、治疗及随访情况。肾脏是儿童SLE受损的主要靶器官，张巧玲等［16］及樊剑锋等［17］关 于狼疮肾炎（LN）的临床病理研究发现，LN病理改变复杂多样，以Ⅳ型最为常见，Ⅲ型其次；临床分型与病理类型有一定关系，肾病型多以Ⅳ型为主，轻型仅表 现为孤立性蛋白尿或血尿者以Ⅰ型和Ⅱ型为主，急进性肾炎以Ⅳ型为主。但应当注意，二者并不完全一致，LN的临床表现并不能准确提示肾脏病理情况。吴晓燕等［18］通过对77例儿童神¾¬精神性狼疮的临床分析，描述了合并该并发症时的临床表现、治疗及预后。 3  幼年皮肌炎 多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）是横纹肌的慢性非化脓性炎症性疾病，PM皮肤无损害，DM为肌炎伴皮疹。PM和DM以对称性的近端肌无力，血清肌酶升 高，肌电图出现肌源性损害，病理示有不同程度的肌肉炎症和坏死为其临床特征。PM和DM病因及发病机制并不明确。主要病理变化为皮肤、皮下组织、肌肉和内 脏的小血管病，小动脉、小静脉和毛细血管可见血管变性、栓塞、多发性梗死，从而导致皮肤及肌肉病变。幼年皮肌炎（JDM）易有钙质沉着，与成人不同。陶建 凤等［19］及周纬等［20］回顾性分析了幼年多发性肌炎/幼年皮肌炎（JPM/JDM）患儿的临床表现、治疗及随访情况。儿童皮肌炎与成人不同，不易于转变为淋巴瘤，其预后较成人皮肌炎为好。治疗应选用糖皮质激素并联合应用免疫抑制剂，糖皮质激素减量和停药过早、过快是本病复发的主要原¬因。王伯平［21］报道了2例JDM合并钙质沉着这一儿童特有的并发症。 4  系统性血管炎 儿童常见的系统性血管炎为川崎病及过敏性紫癜，其他如多发性大动脉炎也较多见，本年度主要文章集中在这些疾病。     4.1  川崎病  川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种病因不明的以全身中小动脉炎性病变为主要病理改变的急性发热性疾病，冠状动脉扩张或动脉瘤形成是其最主要并发症，但发病机制尚不明确。曾军等［22］通过检测23例KD患儿血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达水平及其与冠状动脉损害（CAL）的关系，发现川崎病患儿急性期血清MMP-9 水平较发热对照组和健康对照组均明显增高，与动脉炎或CAL呈正相关关系。何跃娥等［23］研 究发现，经¬KD患儿血清刺激后脐静脉内皮细胞分泌一氧化氮（NO）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平较正常组显著增加，细胞表达iNOS mRNA水平升高，有冠脉损害的患儿升高最为显著，推测可能与KD患儿血清中多种炎症细胞因子以及血管内皮生长因子（VEGF）等免疫活性因子存在有关， 刺激内皮细胞iNOS表达水平上调，产生过多NO，促进脐静脉内皮细胞损伤，使其血管生成活性受损所致。皮光环等［24］通过检测 KD患儿及正常儿童外周血循¬环内皮细胞（CEC）数量和外周血浆血管性假性血友病因子（vWF）水平，发现KD患儿外周血CEC、vWF 水平均明显增高，不仅反映川崎病患儿存在明显的血管内皮损伤，且合并CAL的KD患儿两种指标增高程度更明显。川崎病急性期静脉注射免疫球蛋白 （IVIG）和恢复期皮下注射低分子肝素钠可明显改善血管内皮功能，也有文献报道低分子肝素钠还有促血管再生的特性。     关于川崎病的治疗，目前IVIG治疗KD的临床疗效肯定，但关于IVIG的用法和用量临床上尚存争议。谢利剑等［25］回顾性分析了1998~2008年上海地区50家医院1682例住院KD患儿的临床资料得出，在KD病程的5 ~ 10 d以 IVIG 1 g/kg×2 次剂量，有助于最大化降低KD患儿CAL发生率。     4.2  过敏性紫癜  过敏性紫癜（Henoch-Schonleinpurpura，HSP）是以小血管炎为主要病变的系统性血管炎，其发病机制尚未完全明了。近年来的科研及 临床研究显示，过敏性紫癜/过敏性紫癜肾炎（HSP/HSPN）存在着明显的免疫功能紊乱，表现为多克隆B细胞异常活化、T细胞亚群紊乱。与HSP /HSPN相关的细胞因子有：IL、TNF-α、IFN-α、IFN-γ、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、共刺激分子CD40L等。李燕林等［26］ 研究发现，HSP 患儿外周血单个核细胞（PBMC）中CD40L mRNA表达、血清IL-6、IL-8水平明显增加。正常情况下，CD40L仅暂时性地表达于激活的T细胞表面，而CD40L的持久表达可使活化的自身反 应性淋巴细胞免于凋亡，从而导致自身免疫性疾病的发生。该项研究也提示了共刺激分子CD40L的异常表达可能参与HSP的发病：由T辅助细胞介导的B细胞 活化过程中，CD40/CD40L 被认为是最重要的相关共刺激分子，这一结论已通过可溶性蛋白进行的阻断实验得到证实。大量研究证实，CEC是目前惟一可作为活体组织中反映血管内皮细胞 （VEC）损伤的直接而特异的标志物。郭喜霞等［27］应用流式细胞术检测CEC水平，发现急性期HSP患儿CEC水平明显高于健康对照组儿童；HSP 患儿缓解期肾脏受累组CEC数量较缓解期无肾脏受累组显著升高。     关于 HSP 的诊断，易著文等［28］指出HSP时肾脏损害的发生率以尿常规改变计，数例无明显尿常规异常的 HSP患儿行肾穿刺检查发现，其肾脏病理分型均在Ⅱ级以上，提示即便在尿常规正常时期的HSP患儿，已同时伴有肾脏损害，故提出HSP即同时存在 HSPN，仅轻重程度不同而已。肾脏症状可出现于HSP的整个病程中，但多发生在紫癜后2 ~ 4周内，个别患儿出现于HSP后1年，故尿常规追踪检查是及时发现肾脏损害的重要手段。李婉丽等［29］一项关于305例 HSP患儿的回顾性分析表明，HSP患儿早期接受糖皮质激素治疗可显著减少肾脏损害的发生，治疗机理可能与激素能抗过敏、非特异性抗炎相关。王铮等［30］也总结研究了激素在HSP治疗中的作用，并比较了国内外激素应用指征。但糖皮质激素对HSPN预防作用的研究一直以来存有争议。同时接受小剂量肝素治疗能有效降低HSPN的发生率，对HSP有明显的肾脏保护作用。     4. 3  多发性大动脉炎  迄今为止，多发性大动脉炎（TA）的发病机制不十分清楚，一般认为该病是一种与感染相关的自身免疫性疾病。绝大多数研究认为，该病发病与结核菌、链球菌及 病毒感染有关，同时有研究表明TA患者体内多种自身抗体阳性，故考虑其发病也与自身免疫异常有关。依受累血管不同，临床表现也有所不同，临床差异较大。目 前TA的诊断标准仍沿用1990年美国风湿病学会标准。基于儿童的特殊性，欧洲风湿病联盟及欧洲儿科风湿病学会于2006 年发表了关于儿童血管炎的诊断标准，其中对儿童TA的诊断标准也作出了相应概括。 关于儿童TA的治疗原则主要包括［31］：对活动期病例予激素及免疫抑制剂（泼尼松/甲氨喋呤）；控制感染，尤其注意控制结核感染；对症治疗，如降压、抗凝、溶栓等；对于慢性静止期且阻塞症状严重影响功能者可行外科手术治疗。目前生物制剂也被尝试性应用于TA的治疗中。冀建华等［32］及李新香等［33］分析了TA患者的临床特点，发现儿童TA病情更重，预后较成人差，更需要积极治疗。     总之，过去的一年中，我国儿童风湿病在临床及基础研究方面均有较大的发展，但较国外儿童风湿病领域及国内成人风湿病领域相距甚远，我们尚须扩大研究样本，尝试多中心合作研究，从而尽快改善小儿风湿病现状。 参考文献： [1]    Petty RE，Southwood TR，Manners P，et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idio-pathic arthritis：second revision，Edmonton，2001［J］. J Rheu-matol，2004，31：390-392. [2]   陈香元，曾华松.CD14启动子-159 位点基因多态性与幼年特发性关节炎的相关性研究［J］.临床儿科杂志，2009，27（2）：123-126. [3]   文旖旎，安云飞，赵晓东.穿孔素和颗粒酶B基因多态性与幼年特发性关节炎相关性分析［J］.中华风湿病学杂志，2009，12（13）：851-858. [4]   廉水清，毋小玉，张瑛. 幼年型类风湿关节炎患者外周血和滑液CD4+和CD8+T细胞 CD25表达及意义［J］.中外医疗，2009，28（16）：1-2. [5]   屠志强，曹兰芳，蔡宇波，等.幼年特发性关节炎患儿外周血血清巨噬细胞移动抑制因子的表达及其临床意义［J］.实用儿科临床杂志，2009，24（9）：659-660. [6]   韩彤昕，李彩凤，王½¬，等.抗角蛋白抗体、抗核周因子和抗环瓜氨酸肽抗在幼年特发性关节炎各型诊断中的应用［J］.北京医学，2009，12（31）：726-729. [7]  殷蕾，周纬，金燕糅，等.血清铁蛋白在幼年特发性关节炎全身型的诊断价值［J］.中华风湿病学杂志，2009，13（8）：563-565. [8]   潘广赉，杨明，莫坤梅，等. 幼年特发性关节炎48例临床分析［J］.中国实用医药，2009，4（9）：47-48. [9]   郭桂梅，何威逊，陈秀玉，等.幼年特发性关节炎患儿肾脏受累的观察［J］.临床儿科杂志，2009，27（2）：127-129. [10]  姚秋英，钱黎俊.磁共振成像在诊断幼年特发性关节炎中的应用［J］.诊断学理论与实践，2009，8（1）：75-78. [11] 楚海峰，郭君，宋晓波，等.幼年特发性关节炎生长发育障°¬患儿生长激素和血清胰岛素样生长因子-1检测的意义［J］.河北医科大学学报，2009，30（4）：396-397. [12] 李彩凤.应关注幼年特发性关节炎的正确用药［J］.中华风湿病学杂志，2009，13（1）：1-3. [13] 沈红霞，徐琴英，王丽峰，等.儿童系统性红斑狼疮早期诊断的临床体会.［J］.中国实用儿科杂志，2009，24（9）：727-728. [14] 吴丽娟，张永红，张敬.儿童系统性红斑狼疮12例临床分析［J］.河南职工医学院学报，2009，21（2）：163-165. [15] 周志轩，吴凤岐，赖建铭，等. 新生儿红斑狼疮12例临床特征和远期随访［J］.中国Ѭ证儿科杂志，2009，4（6）：504-508. [16] 张巧玲，蒋小云，莫樱，等. 儿童狼疮性肾炎临床与病理特点及相关性分析［J］.临床儿科杂志，2009，27（4）：317-320. [17] 樊剑锋，张桂菊，陈植，等.儿童狼疮性肾炎116例临床和病理分析［J］.实用儿科临床杂志，2009，24（9）：672-673. [18]  吴晓燕，宋红梅，曾小峰，等. 77例神¾¬精神狼疮患儿临床分析［J］.中华儿科杂志，2009，47（4）：286-290. [19]  陶建凤，郭一峰，姚志荣.儿童皮肌炎 48 例临床与治疗分析［J］.临床皮肤科杂志，2009，38（1）：3-5. [20]  周纬，殷蕾，金燕樑，等.儿童多发性肌炎和皮肌炎临床分析［J］.临床儿科杂志，2009，27（2）：134-137. [21] 王伯平. 儿童皮肌炎合并钙质沉着症2例［J］.中国当代医药，2009，16（7）：118. [22] 曾军，陈兆鸿. 川崎病患儿血清基质金属蛋白酶29表达的意义［J］.实用儿科临床杂志，2009，24（21）：1652-1653. [23]  何跃娥，张园海，项如莲，等. 川崎病急性期冠状动脉损害诱导型一氧化氮合酶变化及其意义研究［J］.中国实用儿科杂志，2009，24（8）：631-633. [24] 皮光环，田小兵，王媚，等. 川崎病患儿血管内皮损伤的临床干预.［J］.实用儿科临床杂志，2009，24（18）：1431-1433. [25]  谢利剑，俞岑妍，马晓静，等. 川崎病丙种球蛋白治疗策略与心脏损害及冠状动脉病变的相关性研究（1998£¬2008 上海地区调查）［J］.临床儿科杂志，2009，27（10）：901-905. [26]  李燕林 ，封其华，王永清 ，等过敏性紫癜患儿外周血CD40L mRNA表达及其与血清IL-6和IL-8的关系［J］.临床儿科杂志，2009，27（10）：952-954. [27]  郭喜霞，王华，张建½¬，等.过敏性紫癜患儿血Ѭ环内皮细胞检测的意义.［J］.实用儿科临床杂志 ，2009，24（21）：1654-1655. [28] 易著文.小儿过敏性紫癜的诊断与治疗［J］.中国实用儿科杂志，2009，24（11）：827-830. [29]  李婉丽，蒋小梅，杨海霞，等.儿童过敏性紫癜305例临床回顾性分析.［J］.中国皮肤性病学杂志，2009，23（12）：810-812. [30]  王峥，¶¬丽群. 过敏性紫癜治疗进展［J］.实用儿科临床杂志，2009，24（17）：1374-1377. [31] 李彩凤. 多发性大动脉炎的诊治与预后［J］.中国小儿急救医学，2009，10（16）：423-426. [32]  冀建华. 13 例儿童大动脉炎临床资料分析［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2009，7（11）：1379-1380. [33]  李新香，杨思睿，翟淑波. 儿童大动脉炎 35 例临床分析［J］.中国妇幼保健，2009，24：4557-4559. （本文摘自《中国实用儿科杂志》2010年5月第25卷第5期）