促排卵周期PCOS妇女子宫内膜纤维粘连蛋白及层粘连蛋白的表达

第25卷第12}~Vo1．25，No．12 生 殖 与 避 孕 2005年12月Dec．2005 — Repro — duction&Contraception http：／／www．RandC．cn randc@sippr．stc．sh．Cll 促排卯周期PCOS 女子宫内膜纤维 粘连蛋白及层粘连蛋白的表达 王 颖 陈咏健 李美芝 杨池逊 王振红 姜颜彬 f北京大学箭三临床医院生殖LfI心，北京，100083) 【摘要】 目的：了解促排卵药物氯米酚(cc)、hMG,~GnRH．a对黄体中期子宫内膜内膜纤维粘连 蛋白fFN)及层粘连蛋白(LN)表达的影响。方法：应用单克隆抗体，采用免疫组织化学技术检测50 例正常妇女自然周期以及50例正常妇女，45例多囊卵巢综合征妇女应用CC／hCG，CC／hMG／hCG 及GnRH a／hMG／hCG促排卵治疗后黄体中期子宫内膜FN和LN的表达。结果：子宫内膜FN 和LN表达在正常妇女自然周期着床窗口时呈现强阳性；而cc hMG抑制FN和LN的表达，使 其阳性强度减弱，有显著性统计学差异P<0．01；GnRH．a对FN和LN抑制不明显。同时妊娠者较 未妊娠者FN和LN表达强度高。结论：CC／hCG7LCC／hMG／hCG方案促排卵后黄体中期子宫内膜 中FN和LN表达下降或缺失，内膜容受性下降，妊娠率降低。 关键词：子宫内膜容受性；纤维粘连蛋白(FN)；层粘迮蛋白(LN)；着床窗口；促排卵 中图分类号：R71 1．6 文献标识码：A 文章编号：0253—357X(2005)12-0724．08 助孕技术的发展，已经能使多囊卵巢综合征 fPCOS)病人获得较高的排卵率，但妊娠率一直处于 较低水平。大部分学者认为促排卵药物除了对孕卵 有一定的影响外，对子宫内膜容受性也有明显的损 害。本研究通过检测对PCOS患者促排卵治疗后着 床窗口子宫内膜容受性标志物的改变，探讨促排卵约 物对PCOS患者子宫内膜容受性的影响，从而评价促 排卵方案对子宫内膜的作用，为临床促排卵治疗提供 理论依据。 1 资料和方法 1．1 研究对象 选择1998．01—2001．04囚男性不育而就诊于我 院妇产科门诊、月经周期正常的妇女50例，年龄2卜38 通讯作者：=I二 颖；Fax：+86．1 0-6201 3283； E-mail：yingwmw@yahoo．com．cn wangying02 1 1 4@yahoo．com — — 724—— 岁，平均27．9岁；同期选择PCOS患者45例，年龄23— 39岁，平均年龄29．2岁，不孕时间2—8年，平均5．8年。 PCOS诊断按人民卫生出版社出版的 《妇产科 学》第五版所定。所有患者均经通液或碘油造影检 奁证实输卵管通畅，3个月}土J米用任何激素类药物。 1．2 方法 1．2．1 用药方案及取材【t1 50例正常妇女先采fI=l=j正 常自然周期，即经阴道超卢监测卵泡发育及尿LH试 纸联合确定排卵日，排卵后d 7—8，取内膜组织。上 述50例正常妇女囚采J4{了2个自然周期而未孕，全 部改为人j：授精与治疗不孕症的PCOS妇女，共 95例均行促排卵周期。根据患者经济状况选择治疗 方案：①氯米酚(clomephe citrite，CC)／hCG：正常妇女 35例，PCOS妇女20例；②CC／hMG／hCG：正常妇女 15例，PCOS妇女15例：⑧GnRH．a／hMG／hCG：PCOS 妇女10例：经阴道超声监测及尿LH试纸联合确定排 卵日，排卵后d 7—8，取内膜组织；同时抽取静脉血并 分离血清于一20~C贮存，放免测定血清E：，P水平；所 维普资讯 http://www.cqvip.com 有内膜标本均行形态学检 及免疫组织化学染色。 1．2．2 卵泡不破裂黄素化综合征(LUFS)的诊断 按 文献[2】标准：卵巢的优势化卵泡发育成熟但不排卵， LH峰出现后2 d，B超监测卵泡仍继续加速生长，并 持续长大，卵泡内逐渐出现稀疏散在的细弱光点到大 量网状强回声，曲_孕酮(P)水平升高。 1．2．3子宫内膜纤维粘连蛋白(fibronectin， )和层 粘连蛋白(1aminin，LN)的测定 单克隆抗体免疫纽 化法检测。鼠抗人FN利LN单克隆抗体由美国 DAKO公司提供；SP试剂盒为美国ZYMED公司生 产，以PBS代替I抗作为阴性对照，以子宫内膜 中的血管内皮细胞作为阳性对照 。 结果判定：阳性染色为细胞膜及细胞浆核上区 出现棕黄色颗粒。根据染色强度的深浅分为4级： 不着色( ) 淡黄色(+)；黄色(++)；深棕色(+++)。 1．3 统计学分析 采用成组设计多个样本比较及两两比较，秩 和检验进行分析。 2 结果 2．1自然周期及促排卵治疗对黄体中期子宫内膜形 态变化的影晌 自然周期黄体中期子宫内膜47例为分泌中期 改变，3例为分泌 期改变。黄体功能不全(LPD) 发生率为6．0％，间质致密发生率为4．0％。 促排卵周期正常妇女子宫内膜的改变为：CC／ hCG与CC／hMG／hCG方案治疗者的LPD发生率分别 为42．9％及46．7％，与白然周期相比，差异显著 (尸 <0．01)；间质致密发生率分别为 11．4％及 13．3％，与 自然周期相比，无显著性著异 (P>0．01)。 促排卵周划PCOS妇女子宫内膜的改变为：CC／ hCG方案治疗者的LPD发生率为55．0％。CC MG／} 方案治疗者的LPD发生率为46．7％，与自然周期相比， 差异有显著性(P0．01)； 间质致密发生率均为l0．0％，与白然周期相比，差 异无显著性 (P>O．01)。 正常及PCOS妇女CC／hCG及CC／hMG／hCG方 案促排卵治疗后子宫内膜LPD发生率相似，而间 质致密在PCOS患者中发生率较高，统计学处理 CC／hCG组有明显差异 <0．01)而CC／hMG／hCG无 明显著异(尸>0．01)。详见表 l，图l，2。 2．2 促排卵治疗对黄体中期子宫内膜FN和LN表 达的影响 白然周期黄体中期内膜组织腺上皮基膜、腺 细胞与间质细胞内均有FN利 LN表达。FN和LN 在子宫内膜间质细胞 强 性表达，即以(++)、 (+++)为主；在腺上皮细胞及基膜中有FN禾1LN的表 达，强度以(++)为主，主要表达于细胞膜上，胞浆中 也表达；腔上皮中也有类似表达。 促排卵周期正常妇女CC／hCG和CC／hMG／hCG 治疗组黄体中期 和LN在子宫内膜的表达强度较 自然周期明显减弱，两者比较，差异显著(尸<0．01)，而 表达的部位及范围则与自然周期基本相似 表 1 自然周期与促排卵周期分泌中期子宫内膜病理形态的比较 Table 1 Comparison for pathology of mid—luteal phase endometrium between natural cycle and ovulation induction cycle ：P<0．ol，与 白然周期卡H比 compared with natural cycle jl}：尸0．01。 详见表 3，图5，6。 2．4 促排卵后妊娠结局与子宫内膜中FN和LN的 表达 促排卵屙CC／hCG~H．共妊娠13例，CC，hMG lCG 组妊娠 1O例，GnRH．a／hMG／hCG组4例妊娠。在妊 娠组子宫内膜FN和LN的表达较未妊娠组明显增 强。经统计学处理，P<0．05，有显著性差异，见表4， 图7。8。 表 3黄体中期LPD型，LUFS型及分泌良好型子宫内膜中FN和LN的表达 Table 3 The expression of Fibronectin and Laminin in the mid-iuteai phase endometrium among LPD，LUFS and well-secrete ：P<0．01，与同方案分泌 良好型相比 compared with well secret endometrium in the same treatment cycle — —726—- 维普资讯 http://www.cqvip.com 图1自然周期正常子宫内膜黄体III期组 形态(HE×200) 图2 CC~CG促排卵治疗后PCOS子宫内膜黄体中期组织形态(HE×200) 图3正常子宫内膜黄体中期FN的表达(免疫组化 ×400) 图4正常子宫内膜黄体中期LN的表达(免疫组化 ×400) 图5 CC~CG促排卵治疗后PCOS子宫内膜黄体中期FN的表达(免疫组化 ×400) 图6 CC／hMG／hCG促排卵治疗后PCOS子宫内膜黄体中期LN的表达(免疫组化×400) 图7促排卵治疗后妊娠者子宫内膜黄体中期FN的表达 (免疫组化 ×400) 图 8免疫组化的阴性对照 (免疫组化×400) Figure 1 Morphology in the endometrium of mid-luteal phase in natural cycle(HE×200) Figure 2 Morphology in the endometrium ofmid-luteal phase in PCOS with CC／hCG(HE×200) Figure 3 The expression ofFibronectin in the endometrium ofmid-luteal phase in normal control(immunol histochemistry×400) Figure 4 The expression ofLaminin in the endometrium ofmid-luteal phase in normal control(immunol hisochemistry×400) Figure 5 The expression ofFibronectin in the endometrium of mid-luteal phase in PCOS with CC／hCG(immunol histochernistry×400) Figure 6 The expression ofLaminin in the endometrium ofmid．1uteal phase in PCOS with CC／hMO／hCG(immunol histochemistry×400) Figure 7 The expression offebronectin in the endometrium ofmid-luteal phase in pregnancy with CC／hMGhaCG(immunol histochemistry×400) Figure 8 Negative control of immunal histochemis仃y stain(immunol histochemistry×400) - 727— 维普资讯 http://www.cqvip.com 表 4促排卯后妊娠结局与子宫内膜 FN和LN的表达 Table 4 The relationship between the outcolne of ovulation induction and the expression of Fibronectin and Laminin in the 妊娠 Pregnancy CC／l1CG CC／hMG／l1CG GnRH。a／hMG／hCG 未妊娠 Non-pregnancy 2 2 0 100．0 100．0 10O．0 CC~CG 42 28 1 I 25 1 33．3 26 CC／hMG／hCG 20 9 1 1 0 0 55．0 16 GnRH-a／hMG／hCG 6 0 2 3 1 100．0 1 ：P<0．05．与同治疗方案末妊娠组比较 compared with non-pregnancy in the salne treatment 4 5 84．6’ 3 1 10O．O’ 1 3 1OO．0’ 1 0 1 38．1 20．0 83．3 2．5诱导排卵周期黄体中期Ez、P的水平 促排卵后黄体中期血消雌激素矛Il孕激素水平在 正常妇女和PCOS妇女CC／l1CG组和CC／hMG／hCG~H 无明显差异，故将两组数据合并后发现，促排卵治疗 后E 水平在CC／hCG组矛Il CC／hMG／hCG组明显高 于正常对照组，而孕酮水平及P／Ez明显低于正常对 j!I{组(P<0．O1及 P0．O5)(表5)。 表 5 正常及 PCOS各组诱导排卯周期黄体中期 E 、P的水平 Table 5 The serum level of estradiol and progesterone during mid-luteal phase in normal control and PCOS with different protocol for ovulation induction ：P<0．05，··：P<0．ol，与自然周期对照组相比 compared with natural cycle 3 讨论 3．1正常妇女自然周期分泌中期子宫内膜FN，LN的 表达 妊娠的建立需要-子宫内膜与胚胎细J】包的相互识 别。在胚胎着床过程中，子宫内膜与胚胎细胞之间 相互作用复杂，其中子宫内膜腺体分泌特定的多 肽，有助于建立和维持妊娠。当孕卵的发育与子宫 内膜容受性的建立不同步时导致着床失败。排卯后 的6—10 d被认为是人类子宫内膜最大限度接受胚胎 的窗口时期r4I，又称为 “着床窗口”，相当丁月经周 期的d 20-24。早于或晚下这个时删，子亩内膜处 不容受状态，孕卵无法着床。本研究发现止常妇女 自然周期在排卵后7 8 d 94％的子宫内腆(47／50)处 一 728- 丁分泌中期病理，反应良耍_r的子宫内膜，此时FN， LN 强同ll性表达。主要存在丁‘子宫内膜腺上皮基 膜、腺细胞与间质细胞质内，腺腔表面表达更加 明显。LN土要分布丁子宫内膜各类上皮基膜内， FN存在丁基膜及细胞外基质中。这种时间，空 间上的表达类 提示，其在子宫内膜功能的调节和 胚胎着床以及胎盘形成中发扦作，H{。而且ECM分 泌进入子宫腔，可能作刚于正在着床的胚胎，有 助于建立胚胎与母体的对话【5]。 整合素是存在 人体内各种组织细胞中跨膜 糖蛋白受体家族f6I，能特异性识别并结合细胞外基 质的FN、玻璃粘连蛋白、LN以及骨胶蛋白等，是 具有黏附作刚的糖蛋向，通过黏附将细胞外的信号 传递到细胞内。LN是一类具有多个结构位点和多 2 6 O 2 0 0 6 3 3 5 5 1 0 0 0 B 4 2 0 4 4 O 维普资讯 http://www.cqvip.com 种生物学功能的蛋白质，不但构成了基底膜的片层 网状框架结构，并与细胞膜上相应的细胞网子相结 合，参与细胞分化 。 人胎盘细胞滋养层细胞表达整合素，并通过 RGD片段与子宫蜕膜细胞外基质配体纤维连接蛋自 及LN相互结合而发生黏附作州【8】，完成子宫内膜和 胚胎之间的接触利黏附。FN及LN与粘合索结合 后，通过信号传递系统使整合素发生构蒙故变，使黏 附，迁移能力增强，以保障着床的顺利进行lIJ_ 。 动物实验发现，着床蝴小鼠子2三『内膜在胚泡着床开 始时(印受精后4-5 d)，LN利FN均出现一个表达高 峰，尔后FN迅速减少。受精后6～8 d，细胞外基质 中的LN逐渐增加，由此认为LN和FN在营造胚泡 着床微环境和植入调 中发挥重要作刚[Io]。 FN、LN通过与其受体整合素结合而发挥作 用。正常人类着床期子窟内膜某些整合素分子(p 族和 13，亚族、的表达 周期特征性，直接或间接 参与着床过程，可作为内膜容受性的标 ⋯]。 13 在子宫内膜分泌中期的腔上皮细胞、间质细胞均呈 强表达，在周期的24 d消火，与着床窗口的关门j恰 好同时。o【 B。可识别平}I结合胚胎滋养细胞产生的 FN及胎儿FN的IIICS 序列，决定FN的空问构象， 成为胚胎着床的分子线索，可凋 子宫 膜对识别 胎儿滋养细胞的FN，影响胎儿FN分子的黏附II1 】， 从而影响胚胎与子富内膜的黏附，对着床起重要作 用。囊胚与子宫 膜接触时，滋养细胞须识别、接 触胞外网状组织LN。实验发现，从妊娠 1 8-24 d， 滋养细胞与母体融合，激活间质的整合素和细胞外基 质(extracelluar matrix，ECM)改变⋯】。地鼠孕4—8 d， 各类上皮基膜中LN、FN表达明显增多。随着蜕 膜形成，蜕膜(基质)细胞周同LN及FN表达增多。在 正常绒毛上皮基膜、毛细血管内皮基膜、蜕膜细 胞及细胞间质内 胜表达，FN在绒毛间质、毛 细血管内皮基膜、蜕膜细胞及细胞间质内 性表 达。LN和 FN与植入过稿 及蜕膜功能密c7]相芙， 是滋养细胞对子宫 膜黏附平¨侵蚀的重要生物学闳 索，在绒毛的发生、发育，胎 形成平¨构建过 中均 起重要作用I1 5,16]。 3。2 促排卯药物对ECM FN，LN表达的影响 促排卵后PCOS的妊娠率在20％～30％间，这问 然与促排卵后卵细胞的质量密切相关，但促排卵}f}疗 也同时损害了子宫内膜容受性。促排卵药物可使子 宫内膜发育不良。本研究中自然周期黄体中期黄体 功能不全(LPD)发生率为 6．0％，而促排卵周期CC／ hCG与cC舢ⅥG／I1CG方案治疗者的正常妇女子宫内 膜LPD发生率分别为42．9％及46．7％，cc／hCG方案 治疗的PCOS妇女子宫内膜LPD发生率为55．O％，CC／ hMG／hCG方案治疗的LPD发生率为46．7％，可能 是CC的抗雌激索作J耳』，导致子宫内膜生长受阻，分 泌延迟：hMG对子宫内膜的影响也与CC大致相同fI7】。 Glfl'd-I a／hMG／hCG纽LPD发生率为2O％，与正常妇 女无显 性差异。 PCOS患者有不同程度的间质局灶性致密或梭 形细胞增生。促排卵治疗斤止常妇女子宫内膜间质 致密发生率为11．4％及13．3％，PCOS妇女内膜间质 致密发生率分别为40，O％及33-3％，二者的LPD发 生率相似，表现为I型LPDI 81。而间质致密在PCOS 患者中发生率较高，可能与PCOS本身的内分泌异常 有关 。 PCOS不孕症病人无孕激素对抗的雌激素刺激 可使子宫内膜有不同程度的增殖；LH水平较高，可 使黄体功能不全：卵泡散在颗粒细胞黄索化分泌少量 孕酮，使病人子宫内膜发育不同步；雄激索水平过 高，子宫内膜中雄激素受体表达明显增高『l9】，本研 究中应 L}j CC／laCG及CC／hMG／hCG方案诱导排卵周 期黄体蝴E：增高，P分泌未能相应升高，P／E：比值下 降，而整合素作为PR蛋白的抑制性产物 PR降调 不利，持续保持高水平，整合素 0，， 0 受雌 激素剌雄激素刺激表达下降⋯，子宫内膜FN和LN的 表达 降，容受性下降，导致低妊娠率。促排卵 治疗使FN，LN在黄体中期的子富内膜表达无论在正 常妇女或PCOS妇女均明显降低，两者在腺上皮或间 质的表达相似，LPD型子宫内膜FN、LN的表达较 分泌良好型明显降低，LUFS型子宫内膜FN及LN的 表达比同方案组分泌良好型内膜明显降低，说明子宫 内膜的分泌状态受阻；在妊娠组子宫 膜FN、LN 的表达较未妊娠组明显增强。细胞外基质蛋白FN 由 与整合素 0 一起参与对滋养细胞的识别，故 FN被认为是胚泡黏附 子宫内膜上皮的分子胶水。 FN及整合素 D 减少时可能会导致胎儿母体识别 不完全而致胚胎与子宫内膜的黏附下降，植入火败， 引起不孕或很早期流产[3,2o1。 整合素 D 的配基是 Col／Ln，它可能对蜕膜细 胞起支持作用；胚泡侵入子富内膜期间LN含量增加， 小鼠早期胚胎中LN与其发育及黏附着床正相关f2】】。 子宫内膜的多糖蛋白与整合素分子对胚胎的植入起 — — 729—— 维普资讯 http://www.cqvip.com 作用。整合素a。及其配体LN的缺乏影响了滋养细 胞的侵袭性，降低了胚胎的着床从而导致妊娠失 败。而应用GnRH．a／hMG／hCG由于对雄体的降调 节，抑制了体内过早出现的LH峰，避免了排卵前孕 酮升高所致卵泡过早黄素化，改善了卵细胞的质量， 产生了有利的激素环境，E 、P接近自然周期，P／E2 接近于正常对照组，PR降调节实现，整合索oL p-在 着床窗口表达使内膜处于容受状态，子宫内膜发育 好，整合素表达增强，子宫内膜FN及LN的表达增 加，胎儿母体识别建立，胚胎与子宫内膜的黏附从而 植入，有利于孕卵着床。 3．3 观察促排卵治疗后FN，LN改变的l临床意义 随着助孕技术的发展，已经能取得较高的排卯 率和卵裂率，但IVF．ET周期的妊娠率并不高。许 多学者认为促排卯治疗损害了子宫内膜容受性是使 妊娠率徘徊不前的重要原因。本研究中促排卵治疗 降低了着床期子宫内膜FN，LN的表达，影响了子宫 内膜的分泌期改变，不利于胚胎的着床。因而可以 设想如果在IⅥ 周期取卵受精并冷冻胚胎，待到下一 个自然周期时子宫内膜分泌良好，整和素oL 13 FN， LN表达较强时再将胚胎冻融移植，也许会增加妊娠 率。至于促排卯药物影响FN，LN表达的机理，尚 需进一步的深入研究。 本研究@PCOS病人 期慢性无排卵，而应用上 述三种促排卵方案，其中CC／hCG及CC／hMG／hCG方 案明显损害了内膜容受性，产生了超生理剂量的 Ez，分泌中期颗粒黄体细胞合成低水平的P，P／E 明 显下降，使内膜容受性的主要标志物表达发生不利_丁 着床的改变，加之CC本身对内膜的不良作川，PCOS 内膜分泌期存在间质致密，LPD等等，使子宫内膜容 受性明显下降，因而导致了临床上常见的高排卵率、 低妊娠率的结果。分泌期应用外源性孕激素支持黄 体可望改善低P、低P／E：的状态，适当调整剂量， 降低卵泡发育的数目，降低Ez的水平，对PCOS的妊 娠率可以有所改善。相比之下，GnRH咀 ⅥG／I1CG 在本研究中被认为是一种良好的促排卵方案，对子 宫内膜容受性的影响不火，产生了比较好的激素环 境，为胚胎的着床提供了良好的基础条件。但也 有报道认为OnRk-I．a有溶黄体的作刚，使黄体期变 短，因而建议分泌期也应支持黄体。 参考文献： [1】 王 颖，陈咏健，李美芝，等．促排卵治疗对多囊卵巢综合 - 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731— 维普资讯 http://www.cqvip.com