不明原因不孕症的诊治

实用妇产科杂志 2005年8月第 21卷第 8期 Journal ofPractical Obstett~_s and G) 妇y2005 June Aug．21，No．8 ‘457 ’ 文章编号：1003—6946(2005)08—457—03 不明原因不孕症的诊治 是建立在排卵的监测、输卵管造影、和精液的三大 检测之上的。一旦发现了这个患者不孕的确切原因， 不明原因不孕症的诊断便不成立了。 (南京医科大学第一附属医 莩人民医院’江苏南京210024) 2诊断 (南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院，江苏南京 ) ⋯⋯⋯ 中图分类号：R711．6 文献标识码 ：B 一 对不孕夫妇所检查的各项指标都正常，而不孕 原因又无法解释的时候，即诊断为不明原因的不孕症。 在这些看似正常的夫妇中，不孕的原因可能是多种的。 其中一些夫妇确实是正常的，而不孕只是一种随机性 的延迟。多与年龄因素有关；而另一些夫妇看似“正 常”，却存在着真正的亚临床的不孕因素，可能是一种 潜在的、目前常规手段无法检出和验证的病因。临床 上应根据一定的步骤和程序对不明原因不孕的夫妇进 行诊治，或借助先进的辅助生殖技术手段。但是这些 患者在诊治过程中，仍然存在与治疗无关的自然妊娠 的可能。 根据对正常人类生殖力(Fecundity)意义的理解， 在正常情况下，人类成功妊娠的频率也只是发生在 l／ 5到 1／6的性交周期。1年内约有 14％左右有正常性 生活的夫妇没有怀孕，但第 2年又有约 9％的夫妇自 然妊娠。 1 定义和诊断步骤 1．1 定义 目前对不明原因不孕症的定义存在着一 些分歧。主要争议点在于设定哪些诊断才可以下 “不明原因”的结论。对不孕症的诊断是建立在一套完 整检查的基础上的，这个基本标准包括排卯的检查 、输 卵管功能检查以及精液检查，称之为不孕症三大检查。 其实严格意义上讲，这三项基本检查也不一定绝对能 够证明是能还是不能怀孕。因为，目前我们还没有一 个足够确定正常排卵的检查手段；还缺乏一种理想的 反映黄体中期孕酮水平的实用方法；子宫输卵管造影 只能反映输卵管的通畅，而不能预测是否会发生异位 妊娠；腹腔镜虽能发现是否有子宫内膜异位症和盆腔 粘连，但不能确诊输卵管的功能如何；精液分析能够确 定精子生成的情况，但并不能证明其受精能力；即使体 外受精的结果也不能保证在每个周期完全一致。 1．2 抗精子抗体和衣原体检测是否也可作为不明原 因不孕症的诊断标准存在很大的争议。一些临床医师 根据 自己进行的一些测定结果，试图证明其是不孕症 的原因；而另一些医师坚持这些检测结果必须是能够 可靠证明其与生殖力的损伤有关。总之，不孕的诊断 通常将不孕症的诊断测试归纳为 3大类 ： 2．1 与妊娠结局直接有关的测试 包括精液分析、子 宫输卯管造影或腹腔镜诊断输卯管的通畅度、黄体中 期孕酮的测定。绝对的诊断包括无精症、双侧输卵管 梗阻和无排卵，这是确信无疑的不孕症的病因诊断，不 经治疗 ，无法怀孕。 2．2 与妊娠结局不直接有关的测试 包括仓鼠卵穿 透试验、性交后试验、宫颈粘液穿透试验、宫腔镜和抗 精子抗体测定。这些测试结果异常者常常能够 自行妊 娠而无须治疗 。 2．3 似乎与妊娠结局无关的测试 子宫内膜时相、精 索静脉曲张、衣原体、输卵管镜。这些检查结果或已被 证实与妊娠结局无关，或缺乏随访资料。 我们强调将腹腔镜诊断列入不孕症检查的最终标 准，但近年来对腹腔镜的诊断意义有些忽视。目前医 师们常常对子宫输卵管造影正常的不明原因不孕、轻 度的精子异常和宫颈性问题的患者直接采用官腔内人 工授精(IUI)或体外受精(IVF)治疗。而对这些患者进 行诊断性腹腔镜手术后，则可使 25％的患者改变了原 IUI或 IVF方案。 3 不明原因不孕的发病率 在人群中统计真正的不明原因不孕症的发病率是 困难的 但可以算出在不孕夫妇中不明原因不孕症发 生的比例。根据 1950～1991年对国外 21个临床研究 组 14141对 不 孕 夫 妇 的统 计 结 果 发 现，有 2425 (17．2％)对夫妇诊断为不明原因不孕，各临床调查组 对不明原因不孕症的发病率所占不孕症中的比例从 0％一26％不等，这可能是因为每个I临床研究组中患者 的组成、各个医师和医院采用的诊断标准不同所致。 与其他不孕原因进行 比较，女方年龄是唯一的有 显著意义的预测因素。不孕的年限、男方年龄、孕产 史、性交频度、社会经济状况等则无相关性，职业妇女 的不明原因不孕的发病率略有升高，这可能与女性年 龄因素有关。 4 不明原因不孕症的可能病因 目前还无法证明随着女性年龄增大而受孕力下降 维普资讯 http://www.cqvip.com · 458 · 实用妇产科杂志 2005年8月第 2l卷第 8期 Joun~ ofPractical Obstetrics and Cqnecology2005 JuneAug．21，No．8 的原因是否为卵母细胞发育、受精或着床过程受损所 致。推测年龄的因素可能涉及到受孕的许多环节。此 外 ，生殖系统的缺陷也可能是不明原因不孕的原因。 例如配子发育、受精和着床的缺陷。这些缺陷可能很 严重，但 目前的医学诊断水平还不能用作临床常规检 测。 虽然近年来在生殖医学领域的发展非常迅速，但 我们对不孕症的检测手段却仍然是如此不敏感。对男 性不育，我们现有的综合检测仍然无法提供精子的受 精能力的指标。精液分析描述了正常形态和活动精子 的数量和比例，但精液分析结果正常并不能一定反映 精子的受精能力。人们设计了精子的宫颈粘液穿透试 验，但这个试验结果与受孕能力的关系目前仍没有被 证实。目前也没有一种检测能够反映精子通过子宫输 卵管间质部的能力。此外还有许多试验方法来评估精 子的顶体反应以及精子与透明带结合和穿透的能力， 但没有一个结果可靠且实用。甚至 ⅣF也不是一个十 全十美的检测方法。因此，在男性和女性的受孕过程 各个环节的许多潜在的缺陷，即使是 目前最全面的检 测，也远没有达到足够的敏感度。 有人认为精索静脉曲张是男性亚I临床不孕的原因 之一，但经过大量文献统计的分析，提示精索静脉曲张 与男性不育的关系不肯定 ，手术对治疗不育无明显意 义。文献还提示精液内的反应性氧系(ROS)的氧化物 可以影响精液液化和精子核 DNA的整合，加速精子的 凋亡过程，引起男性不育，但目前还无法作为临床常规 检验。 其他推测为不明原因不孕症的病因可能有以下几 方面：①不良的宫颈分泌物影响；②子宫内膜对早期 胚胎的接受性较差；③输卵管的蠕动功能不良；④输卵 管伞端拾卵功能缺陷；⑤黄素化不破裂综合征；⑥轻微 的激素分泌欠佳，如黄体功能不足；⑦精子和卵子受精 能力受损；⑧轻度子宫内膜异位症；⑨免疫因素，如抗 精子抗体、抗透明带抗体或抗卵巢抗体；⑩腹膜巨噬细 胞功能异常；⑩腹腔液中抗氧化功能受损。 5 不明原因不孕的自然转归 对不明原因不孕自然过程的远期预后 目前尚没有 研究资料。现有的研究多为短期观察。长期观察的结 果可能证明预后是很好的。对不孕夫妇来说，最后的 结局应该是活产而不仅仅是怀孕。因为统计发现，这 组患者妊娠后的流产率相对较高，建立一个预测远期 结果的评分应该以活产作为指标。如果一对夫妇不孕 的年限 <3年、继发不孕、女方年龄 <30岁，可以预期 到 6o％～70％的活产率。 6 不明原因不孕症的治疗 对年龄较轻而不孕年限较短的夫妇，应给予他们 充分的时间等待，一般至少 2年。在此期间，应予注意 与妊娠有关的其他健康问题，例如戒烟、减轻超重的体 重，改善原有的不良习惯等。不孕 3年是开始治疗的 合理期限。当开始制定治疗计划时要考虑患者的个体 情况，治疗过程中自然妊娠的几率有多少；治疗方案的 价格及效果比；以及治疗的副反应。所以，我们应该尽 可能制定简单 、直接、有效，并有合理的时间期限的治 疗计划。我们将不明原因不孕的治疗步骤归纳为“三 步曲”：诱导排卵、宫腔内人工授精、体外受精和胚胎移 植。 6．1 诱导排卵 Athaullah等总结了 231对不明原因 夫妇进行氯米芬和促性腺激素制剂促排卵的效果比 较，发现口服用药组的妊娠率虽然比注射促性腺激素 组为低，但在多胎率、活产率、流产率、卵巢过度刺激等 指标上差异均无显著性。因此提示，对患者的用药应 首选口服促排卵药，如氯米芬。氯米芬可能增加卵泡 的募集和促进卵子成熟，来纠治那些潜在排卵障碍的 不明原因不孕患者。许多研究结果都证明，氯米芬 4 ～ 6个周期的使用可以提高 2倍的妊娠率。氯米芬使 用简单、方便、副反应小，可以作为治疗不明原因不孕 的第一线治疗 ，治疗 3～4个周期为一个疗程，但在治 疗前要将多胎妊娠、治疗时间可能较长、以及潜在的卵 巢癌的风险向患者说明。 6．2 诱导排卵加宫腔内人工授精(c0S+IUI) 在用氯 米芬治疗无效后，诱导排卵加上宫腔内人工授精成为不 明原因不孕的首选治疗。诱导排卵药物可使用促性腺激 素。在不明原因不孕症夫妇中每周期期待治疗的妊娠率 是2％～4％，无诱导排卵治疗 IUI的妊娠率是3．8％。有 人将首个周期用 IUI治疗组和单次控时的性交组的受孕 率相比，在 145个IUI周期中有6例妊娠，而在控时性交的 123个周期中有3例妊娠，差异无显著性。因此，单行 IUI 并不能改善妊娠率，应配合使用诱导排卵方案。多个资 料显示，COS加 IUI可以提高5倍的妊娠率，达到 18％左 右，3个周期的累计妊娠率可达到约35％。比单行 IUI或 单独促排卵的妊娠率都高。该治疗主要的并发症在于卵 巢的过度刺激和多胎妊娠。 在 IUI的促排卵中需要多少枚优势卵泡最为合适 尚无定论 ，一般认为 1～2枚卵泡是最佳数 目。 6．3 体外受精和胚胎移植(ⅣF．ET) 如果持续 3个 周期以上的 COS加 IUI治疗仍未成功，意味着该治疗 的效果已经不很乐观。Abo~lghar等认为 3个以上周期 的 COS加 IUI的累计妊娠率将会下降至 10％以下。 维普资讯 http://www.cqvip.com 实用妇产科杂志 2005年 8月第21卷第 8期 Journal ofPractical Obstetrics and Gynecology2005 June Aug．21，No．8 。459 · Stone等报道 5个以上周期的妊娠率约在 4％以下。因 此，在患者接受了 3个周期 ，最多不多于 4个周期的 COS加 IUI治疗后，应采用体外受精的治疗 计划。 Aboulghar报道不明原因不孕的患者在 COS加 IUI失败 后，改行 ⅣF治疗的每周期妊娠率约为 35％ ～40％。 另外，ⅣF也提供了一个对不明原因不孕病因的诊断， 看是否不孕的问题发生在受精环节，发现约 15％ ～ 30％的不明原因不孕患者可能在 ⅣF周期出现无或低 受精，在原发性不明原因不孕症夫妇采用 ⅣF受精时 可有 11％～22％受精失败的风险。这类患者在以后 的周期改用单精子卵浆内注射(ICSI)的方法可以获得 较高的妊娠率。虽然我们不能将其作为 ICSI的指征， 但可以作为患者知情咨询的重要内容。 7 治疗的效果 在是否治疗不明原因不孕的问题上，应该与患者 夫妇有一个充分的讨论。对不明原因不孕未知病因的 情况下，任何治疗都没有非常确定的合理性。因为临 床上缺少真正的随机对照研究，治疗的效果也无从评 估。在检查和治疗的过程中，自然妊娠也是随时可能 发生的。 虽然已有很多对不明原因不孕的治疗报道，但多 为治疗分组或回顾性的研究，治疗也是选择性的而不 是随机的，会受到一些主观因素的影响，因此结论缺乏 整体和严格的统计学意义。 (收稿 日期 ：2005—05—15) 文章编号：1003—6946(2005)08—459—03 复发性流产的诊治 陈子江，孙 梅 (山东省立医院 山东大学，山东 济南 250021) 中图分类号：1t711．21 文献标识码：B 复发性流产(RSA)是妇产科常见病，现在一般指 自然流产连续或不连续发生 2次或 2次以上，每次流 产常发生于相同妊娠月份。据统计已婚妇女中发生率 约为 1％～5％。因此探寻其病因，并根据病因采取适 合、有效的治疗方法具有非常重要的意义。 1 病因与诊断 RSA的原因主要包括遗传缺陷、解剖异常、内分泌 紊乱、免疫因素、感染、全身性疾病及环境因素等。 1．1 遗传缺陷 包括患者夫妇及胚胎遗传缺陷。夫 妇染色体异常以平衡易位最多见，其次为单体、三体、 染色体断裂、倒置、缺失等。基因异常也可能造成复发 性流产，如某些 HLA位点可能是 RSA的易感基因，某 些与凝血功能有关的基因如APCR和 FvL基因突变可 能和 RSA有关。 配子形成及胚胎发育过程中出现染色体异常，也 是导致复发性流产的重要因素。卵子老化、精子染色 体异常、不良环境如有毒害的化学物质、放射线、高温 等可造成胚胎染色体异常。 遗传缺陷引起的流产常为早期 自然流产，明确诊 断需要仔细采集夫妇双方的生育史和家谱，做夫妇双 方及流产物的遗传学检查。孕期可以通过绒毛活检、 羊水穿刺、取孕妇外周血分离胎儿细胞，对胎儿作遗传 学检查。 1．2 解剖异常 解剖缺陷包括子宫畸形、粘膜下肌 瘤 、宫颈机能不全、胎儿期于母体宫内接触己烯雌酚引 起的异常或 Asherman综合征等。 通常解剖异常引起的流产发生在极早期或孕中 期 ，阻碍着床、血供不足或生长受限是造成 RSA的可 能机制。一般通过病史、B超 、子宫输卵管造影、宫腔 镜、腹腔镜检查等可进行诊断。 1．3 内分泌异常 内分泌异常主要指黄体功能缺陷、 高泌乳素血症 、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征 (PCOS)、甲状腺功能障碍及未控制的糖尿病等。通过 病史、体格检查以及特异的内分泌检查进行诊断。 1．4 免疫因素 近代生殖免疫研究表明，约 50％ ～ 60％的 RSA与免疫有关。其中约 1／3是与自身抗体特 别是抗磷脂抗体(APA)有关。约 2／3可能是一种同种 免疫性疾病，由于半同种移植的失败而使胚胎及滋养 细胞遭排斥。另外还可能与存在抗精子抗体(AsAb)、 血型不合等有关。 自身免疫异常主要检测抗磷脂抗体，鉴于抗磷脂 抗体可以在感染情况下出现，所以临床确诊要求是两 次试验结果均是阳性，且时间间隔为 3个月。目前尚 缺乏特异性试验确定同种免疫相关的复发性流产。免 疫学检查还包括抗精子抗体检测 、血型及抗血型抗体 测定、抗核抗体及抗甲状腺抗体测定等。 1．5 感染因素 与 RSA有关的感染因素包括细菌、 支原体、弓形体、沙眼衣原体、梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋 体、单纯疱疹病毒及巨细胞病毒等。明确诊断需要进 行血清或分泌物 TORCH、支原体、衣原体等病原微生 物的检测。 1．6 全身性疾病 严重的心血管病、肾病、血液疾病 以及某些性传播疾病(艾滋病 、梅毒等)，可导致孕妇流 产；系统性红斑狼疮、硬皮病等 自身免疫性疾病患者 维普资讯 http://www.cqvip.com