肿瘤化疗不良反应

null肿瘤化疗不良反应的处理肿瘤化疗不良反应的处理黄学武 广州中医药大学第一附属医院二肿瘤科 内容内容1.肿瘤化疗的适应证及其注意事项。 2.化学治疗常见的不良反应。 3.常见不良反应的处理方法。 化疗适应证化疗适应证 1．以化疗为主，疗效较好，有的可达根治的肿瘤：滋养叶细胞肿瘤、睾丸肿瘤、淋巴瘤、急性和慢性白血病、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤。 2．已有播散多发转移的实体瘤：乳腺癌、大肠癌、卵巢癌、头颈部肿瘤。 3．癌性胸腹和心包积液。 null 4．某些癌症所致的上腔静脉压迫征、呼吸道梗阻、颅内压增高等。可先化疗缓解症状，以后再作放射治疗。 5．先期化疗以后可手术的肿瘤：卵巢癌、骨及软组织肉瘤、小细胞肺癌、肠癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、III期乳腺癌和IIIB期肺癌。 null 6．根治术后辅助化疗：乳腺癌、大肠癌、胃癌、肺癌、软组织肉瘤、肾母细胞瘤。 7．动脉内（介入）化疗可提高疗效的：肝癌、肝转移癌、肾癌。 化疗注意事项化疗注意事项 1．诊断必须明确：化疗药物不能用于诊断性治疗，不作为安慰剂来使用。 2．患者一般状况较好，血象与肝、肾功能、EKG正常，才能耐受化疗。化疗过程中应按期检查血象、肝、肾功能变化。 慎用或不用化疗： ①年老体衰或恶病质者； ②以往多程放疗或化疗而血象长期很低或有出血倾向者； ③有肝功能障碍及心血管功能疾病者； ④贫血、营养障碍及血浆蛋白低下者； ⑤有骨髓转移的病人； ⑥肾上腺皮质功能不全者； ⑦有感染、发热及其他并发症的病人； ⑧有心肌病变的病人； ⑨患老年性慢性支气管炎的病人应禁止使用争光霉素。 null 3．制订治疗计划：选择适合的药物、配伍、剂量、途径、方法与疗程。密切观察药物的效果与毒性，给予相应的处理。 4．疗程结束后进行长期随访，以观察缓解期的长短与远期毒性。null 5．停药指标： ①用药时间超过一般显效时间，或积累剂量超过可能显效的剂量，继续用药有效的机会不大者； ②呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时； ③腹泻超过每日5次，或有血性腹泻时； ④血象下降（如白细胞低于2000～3000/mm3，血小板低于5×104～8×104/ mm3）；有时发现血象锐降，虽未以上水平但患者一般情况差也应及时停药观察，以免发生严重骨髓抑制；null ⑤病人感染发热，体温超过38℃以上（由肿瘤引起的发热不在此例）者； ⑥出现并发症； ⑦出现重要脏器的毒性如心肌损害、中毒性肝炎、中毒性肾炎或膀胱炎、化学性肺炎或纤维变等。 常用化疗药物的毒性常用化疗药物的毒性null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 阿霉素 ＋ ＋ 局部刺激 +++ 脱发，粘 膜炎，口 炎，心脏 毒性 更生霉素 ＋ ＋ 皮肤红斑 ++ 粘膜炎， 口炎 null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 环磷酰胺＋＋ ＋ ＋＋ 药物性膀胱 炎，脱发 氮烯咪胺 ＋ ＋ ＋＋ 柔红霉素 ＋ ＋ 局部刺激 ＋＋＋ 脱发，粘膜 炎，口炎, 心脏毒性 null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 鬼臼乙叉甙 ＋ ＋ 体位性低 ＋＋ 脱发 血压，局 部刺激 六甲嘧胺 ＋ ＋ 腹痛，腹 ＋ 中枢及周 泄 围神经毒 性null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 博来霉素 ＋ － 发热，过 _ 皮肤色素 敏反应 沉着，皮 硬，脱发 肺纤维化 卡氮芥 ＋＋ ＋ ＋＋＋ 肝损伤， 肺纤维化 null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 氟脲嘧啶 ＋ － 腹泻 ＋ 咽炎 环己亚硝脲＋ ＋ ＋＋＋ 肝损伤， 肺纤维 化 null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 米尔法兰 ＋ － ＋＋＋ 6－巯基嘌呤＋ ＋ ＋＋＋ 肝损伤 氨甲喋呤 ＋ － ＋＋ 粘膜炎 丝裂霉素 ＋＋ ＋ 局部刺激 ＋＋＋ 顺铂 ＋＋ ＋＋ ＋＋ 肾损伤 耳及周 围神经 毒性 null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 甲基苄肼 ＋ ＋ 皮疹 ＋＋ 甲基环己 ＋ ＋ ＋＋＋ 肝损伤 亚硝脲 喃呋啶 ＋ － 腹泻 ＋＋ 神经毒性 （静脉注 射）null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 表鬼臼毒 ＋ ＋ 局部刺激 ＋＋ 脱发 噻替派 ＋ － ＋＋ 长春花碱 ＋ ＋ 局部刺激 ＋＋ 周围神 经毒性 长春新碱 ＋ － 局部刺激 － 周围神 经毒性 脱发 null 常用抗癌药的近期毒性 立即毒性 近期毒性 药物 恶心 呕吐 其他 骨髓抑制 其他 长春花碱 ＋ － ＋＋ 周围神 酰胺 经毒性null 抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 1.血液学（成人） 血红蛋白 ≥110 95～109 80 ～94 65 ～79 ＜65 （g/L） 白细胞 ≥4.0 3 ～3.9 2.0 ～2.9 1.0 ～1.9 ＜1.0 ×109 / L 粒细胞 ≥2.0 1.5 ～1.9 1.0 ～1.4 0.5 ～0.9 ＜0.5 ×109 / L 血小板 ×109 / L ≥100 75 ～99 50 ～74 25 ～49 ＜25 出血 无 瘀点 轻度失血 明显失血 严重失血null化疗不良反应的处理一、药物外渗一、药物外渗 （一）临床表现 ： 1、化学性静脉炎； 2、漏出或外渗到血管外可表现局部皮下或深部组织红肿、疼痛，甚至坏死、溃疡，可经久不愈。 3、常见药物：氮芥、MMC、蒽环类、长春碱类等。 null（二）预防及处理 1．预防 （1）选择前臂近心端静脉穿刺，输液流畅无外渗后，方可使用化疗药物。 （2）深静脉插管化疗。 （3）用药前仔细阅读药品说明书。 null 2．处理 （1）立即皮下注射生理盐水使药物稀释，并冷敷。 （2）解毒剂的应用： 氮芥可应用10％硫代硫酸钠4ml加注射用水6ml浸润注射于外渗部位。 丝裂霉素、蒽环类药物可用50％～100％的二甲亚砜1～2ml涂敷外渗部位。亦有Vit B6局部注射可用于丝裂霉素外渗。 长春碱类药物及VP-16、VM-26可用透明质酸酶300U加生理盐水1～2ml局部注射并热敷。 （3）个别局部严重坏死、溃疡病变，经久不愈需考虑外科治疗。 二、胃肠反应二、胃肠反应 胃肠反应是化疗最常见的早期毒副反应，主要表现为恶心、呕吐及腹泻、便秘和粘膜炎。（一）恶心呕吐（一）恶心呕吐 1、临床表现： 恶心呕吐可发生于化疗后数小时或数天，可导致患者水电解质紊乱，脱水、衰弱，造成拒绝或恐惧化疗。 引起较重呕吐的药物为顺铂、氮芥、环磷酰胺、卡铂、CCNC、BCNU、阿霉素、阿糖胞苷等。 2、处理： （1）5-HT3受体拮抗剂：恩丹司琼、格拉司琼类药物疗效最好，呕吐控制率40％～80％。 （2）甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵）与地塞米松联用：呕吐控制率22％～39％。（二）腹泻与便秘（二）腹泻与便秘 1、临床表现： 化疗药物如抗代谢药5-FU、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等常引起腹泻，严重可出现血性腹泻、引起脱水、水电解质紊乱等。 便秘、腹胀常见于长春碱类药物特别是长春新碱，老年人尤易发生，严重可表现麻痹性肠梗阻。null 2、处理： 腹泻可服用止泻药及中药健脾利湿等对症治疗。并给予少渣易消化食物。补充水电解质，维持水电平衡。腹泻每日5次以上和出现血性腹泻时应停止化疗。 便秘可采取对症治疗，酌情使用缓泻剂。麻痹性肠梗阻经保守治疗常于数日内缓解。 （三）粘膜炎（三）粘膜炎 1、 临床表现： 发生口腔炎、舌炎、食管炎、粘膜及胃肠道溃疡，引起进食疼痛，严重可出现血性腹泻，粘膜屏障的损伤也可导致细菌的侵入和感染的发生。 常见引起粘膜炎的药物为MTX、5-FU等。粘膜炎的严重程度与药物的剂量及连续用药时间成正相关。 null 2、处理 应注意适当掌握用药的剂量。粘膜炎的治疗主要是对症治疗。可用20％利多卡因液15ml进食前含漱止痛。可服用Vit B2等多种维生素。病情重时应予静脉营养支持治疗。三、骨髓抑制三、骨髓抑制（一）临床表现： 骨髓抑制是化疗最常见的重要限制性毒副反应。 粒细胞半数生存期最短6～8小时，因此常最先表现白细胞下降。血小板半生期为5 -7天，血小板下降出现较晚较轻。红细胞半生期120天，化疗影响较小，下降通常不明显。 null 不同类型化疗药物骨髓抑制的程度，出现及持续时间以及骨髓功能恢复的时间均有不同。 氮芥类烷化剂、鬼臼毒类药、蒽环类抗癌抗生素、MTX、Ara –C、亚硝脲类、卡铂、塞替派等药物骨髓抑制程度较重。长春新碱、平阳霉素及顺铂骨髓抑制较轻。 null CTX、蒽环类、MTX、Ara–c、鬼臼毒类、长春碱类及顺铂等骨髓抑制出现快，恢复快，白细胞减少最低值出现在用药后1～2周左右，约2～3周恢复。 而亚硝脲类、MMC、丙卡巴肼等白细胞减少最低值出现晚，约3～8周不等，恢复也较慢约1～2月。null （二）处理: 1 1、通常白细胞<3.5×109/L，血小板<80.0×109/L不宜应用骨髓抑制的化疗药物（急性白血病例外），应参考骨髓造血功能状况（白细胞及血小板计数和骨髓象）调整化疗药物计量。以免发生严重骨髓功能障碍。 null 2．白细胞<1.0×109/L，粒细胞<0.5×109/L，可考虑适当应用抗菌药物预防感染，一旦出现发热应立即做血培养及药敏，并给予广谱高效抗生素治疗。应酌情给予G-CSF或GM-CSF或输注粒细胞。 3．血小板<50.0×109/L可酌情应用泼尼松或止血敏等止血药预防出血。血小板≦20.0×109/L属血小板减少出血危象，应予输注血小板及较大剂量止血敏，及泼尼松等治疗四、肝脏毒性四、肝脏毒性（一）临床表现 1．肝细胞功能障碍 肝脏损害多见既往已有活动性肝炎等肝病患者，通常表现急性过程，多为一过性血清谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高，或血清胆红素升高（黄疸）。 常见易于引起肝损害的药物为大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、BCNU、阿霉素、依托泊甙等。 此外，长期使用甲氨蝶呤可引起肝纤维化、肝硬化。null 2、肝静脉闭塞病 见于大剂量放疗、化疗，尤其是骨髓移植的大剂量放、化疗预处理。常规剂量化疗罕见。 病理表现为肝内小静脉中心性、非血栓性闭塞、小叶中心肝细胞坏死。 临床表现化疗后4～5周出现黄疸、肝区痛、肝大、腹胀、腹水及原因不明体重增加。血清转氨酶及胆红素明显升高。轻型及中型可以恢复，重型病情进展快。多因多脏器功能衰竭死亡。null（二）处理: 1、对患者肝功能状况有全面评估，正确选择化疗药物及剂量。 2、通常可应用10％葡萄糖、维生素C及维生素B、肝泰乐、联苯双酯等保肝药物治疗。 3、肝静脉闭塞病目前尚缺乏有效治疗方法，主要为对症支持治疗，保持水电解质平衡、改善肾血流量、适当应用利尿剂、防治脑病等。近来试用皮质激素、前列腺素E1及小剂量肝素。，疗效尚在观察中。 五、心脏毒性五、心脏毒性 （一）临床表现 1、引起心脏毒性的抗癌药主要是蒽环类抗癌药，大剂量环磷酰胺也有心脏损害。蒽环类药物如阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、表阿霉素等的心脏毒性反应主要为心肌损害，与剂量呈正相关。 null 2、近期急性心脏毒性反应主要表现窦性心动过速、心律紊乱、传导阻滞、心电图ST段下降、T波低平等。停药及对症处理后常是可逆性的。 3、迟发的心脏毒性表现为充血性心力衰竭、心脏组织学检查表现心肌细胞肿胀和变性，心肌纤维溶解、断裂。 4、心力衰竭发生与阿霉素累积总剂量有关。总剂量400mg/m2发生率为3％，总剂量550 mg/m2发生率为7％，总剂量为700mg/m2发生率为18％。 5、老年人、儿童，有纵隔、心脏、左侧乳腺放疗史及心脏病史，联合应用环磷酰胺均为心脏毒性的高危因素。充血性心力衰竭多发生于用药结束后9～280天，中位数34～63天。 （二）处理： 1．化疗前应全面评估患者的心脏功能状况，以便决定化疗。 2．临床要正确掌握、控制用药总累积量，阿霉素目前总剂量以不超过400-500mg/m2较安全。并按照患者是否具有前述的高危因素适当调整剂量。 3．患者发生心律紊乱、心动过速等可予抗心率紊乱药物对症治疗。急性毒性反映常常是可逆的。充血性心力衰竭应用洋地黄、利尿剂等治疗可减轻病情，但往往是不可逆的。 六、肺毒性 六、肺毒性 （一）临床表现： 1、肺毒性临床表现常呈隐匿、缓慢发展。症状为咳嗽、呼吸浅促。晚期可呈不可逆肺纤维化改变。 2、常见引起肺毒性的抗癌药为博莱霉素、甲氨蝶呤、BCNU、环磷酰胺、丝裂霉素等。 3、博莱霉素肺毒性与与剂量有关，总量超过450mg肺毒性发生率10％～20％以上，且病情严重可以致命。 （二）处理： 1．注意控制药物的总剂量，博莱霉素应在300mg以下，BCNU总剂量低于960mg/m2较安全，且单次用药剂量不宜过大。老年患者、胸部照射史、慢性肺疾患者慎用或少量用药。 2．上述抗癌药用药期间应密切观察患者有无呼吸道症状、定期进行胸部X线检查及肺功能检查，发现异常应及时停药。 3、出现肺毒性反应可试用泼尼松等皮质激素治疗，早期MTX或博莱霉素肺毒性反应泼尼松治疗可能有效。发热宜加用抗感染治疗，并给予其他对症处理。七、肾以及膀胱毒性七、肾以及膀胱毒性 （一）临床表现： 1、轻度损害临床上可无明显症状而表现血清肌酐升高、轻度蛋白尿、镜下血尿，严重则可出现尿少、无尿、急性肾功能衰竭、尿毒症，甚至致命。 2、常见可引起肾及膀胱毒性的药物有顺铂、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素等。 null 3、顺铂的主要毒性是肾毒性，约45%于4天内由尿排出。其毒性主要损害肾小管及其功能。 4、甲氨蝶呤以原形及代谢物经肾小球滤过及肾小管分泌。大剂量MTX，特别是在PH<5.7的酸性环境下，MTX溶解度降低可沉积于肾小管引起肾功能障碍。 5、异环磷酰胺亦可造成肾小球及肾小管损伤。异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺的4-羟基代谢产物主要是丙烯醛可损伤尿路上皮尤其是膀胱粘膜上皮，可引起出血性膀胱炎，尿频、尿急、血尿。 （二）处理： 1．治疗前全面评估患者的肾功能状况，对肾功能不全者禁用有肾毒性的药物，老年患者及有肾病史者慎用。 2．顺铂单次剂量超过40mg/m2发以上及大剂量MTX均应给予充分水化、尿液碱化（PH≥7），保持尿量100ml/h以上。监测血清肌酐水平。应用顺铂时还需给予甘露醇及速尿利尿。大剂量MTX应给予甲酰四氢叶酸解救及监测血清MTX水平。 3．应用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺除应注意水化、碱化尿液外还需给予泌尿道保护剂硫乙磺酸（美司钠）。 八、神经毒性八、神经毒性 （一）临床表现： 1、神经系统的损害也是化疗药物的常见毒性反应，常见引起神经毒性反应的抗癌药为长春花植物碱类、顺铂、奥沙利泊、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等。 2、长春花植物碱类尤其是长春新碱及顺铂常引起末梢神经病变，临床表现早期踺反射减低、消失、肢端麻木、疼痛、肌无力、肌萎缩、自主神经病变可产生便秘，甚至麻痹性肠梗阻、尿潴留、体位性低血压。颅神经损害可致复视，偶有面瘫。顺铂还易发生听神经毒性，耳鸣、听力下降或丧失。长春花植物碱类与用药剂量有关。 （二）处理： 1．患者对抗癌药物神经毒性反应，有较大个体差异，用药时应密切观察毒性反应，及时调整用药剂量。 2．抗癌药物神经毒性缺乏有效治疗方法，一旦出现毒性反应应及时停药防止严重毒性反应发生。及时停药后神经毒性常常是可逆的，经数天至数月可能恢复。 九、皮肤毒性 九、皮肤毒性 （一） 临床表现： 1、抗癌药物常引起的全身皮肤毒性反应为脱发、皮肤色素沉着、角化过度及皮疹。 2、脱发。 阿霉素等蒽环类药、环磷酰胺、MTX、5-FU等均可引起脱发。脱发通常是可逆的，停药1～2月后毛发可再生，恢复。 3．皮肤色素沉着 。 MTX、5-FU、博莱霉素等均有使皮肤对阳光增敏的作用，使皮肤易于晒黑。 4．博莱霉素可使皮肤增厚、角化、色素沉着。 （二）处理： 1．脱发：目前还缺乏有效可行的方法，应向患者说明，停止化疗后毛发常可以再生、恢复。佩戴假发是可行的方法。 2．化疗患者应避免日晒，皮肤角化及色素沉着停药后多可恢复。 十、药物过敏反应十、药物过敏反应 （一）临床表现： 许多抗癌药物和其他药物一样可因药物过敏引起多种皮疹，停药后可消失。 少数抗癌药物如左旋门冬酰胺酶、紫杉醇、博莱霉素（包括平阳霉素）等可发生严重速发性过敏反应。 临床表现：胸闷、呼吸困难、喘鸣、皮疹、血管水肿、青紫、低血压、休克，抢救不及时，可致死。 null（二）处理： 1．应用上述可能发生严重速发过敏反应的抗癌药应密切观察，特别在注药2小时内密切观察患者反应、脉搏、呼吸及血压。 2．左旋门冬酰胺酶用药前应作皮肤试验。左旋门冬酰胺酶及紫杉醇用药前常规应用地塞米松及抗组织胺类药物。 3．一旦发生过敏性休克应立即给予肾上腺素、地塞米松、吸氧、升压药等进行抢救。十一、远期毒性十一、远期毒性 （一）临床表现： 抗癌药物还具有远期毒性。主要表现为性腺机能障碍、致畸胎作用及第二恶性肿瘤（secondary cancers）。临床表现 1．性腺机能障碍。性腺机能障碍表现为不育和妇女闭经。已知引起生殖器功能障碍的药物主要为氮芥、环磷酰胺、美法仑等。其毒性与药物剂量相关。 霍奇金病患者接受MOPP方案化疗，男性80％精子缺乏，女性40％～50％发生卵巢功能障碍。长期大剂量应用烷化剂及含烷化剂的联合化疗常可造成永久性不育。 2．第二肿瘤 第二肿瘤是化疗重要的远期毒性并发症。发病率约6％～15％。比一般人群高20～30倍。发病约在停止治疗后2～10年，发病高峰在5年左右。 常见引起第二肿瘤的抗癌药主要为烷化剂和亚硝脲类等。引发第二肿瘤与用药总量及增加用药时间正相关。 （二）处理： 现代化疗及肿瘤综合治疗的发展使疗效不断提高。患者长期生存率、治愈率不断提高。化疗的远期毒性日益受到重视。远期毒性的处理主要在于预防。目前要重视正确掌握化疗包括辅助化疗的适应证，避免盲目扩大适应证，不适当的长期维持治疗。null 注意合理制定和选择化疗方案，例如霍奇金病的ABVD方案（ADM、BLM、VCR、DTIC）对生殖腺毒性较低，罕见引起第二肿瘤。医生在患者治疗初始阶段就应考虑到在保持和提高现有疗效的前提下选择远期毒性较小的方案。防治和减少远期毒性并发症已是临床和实验研究面临的重要课题之一。 null谢 谢