枸橼酸莫沙必利胃内滞留缓释片的研制

笔者在本研究中发现两种药物联合使用比单独使 用的疗效更佳，值得在临床进一步推广。但需要强调 的是便秘的病因复杂，治疗上需要以综合治疗为主，包 括养成良好的生活饮食习惯、保持乐观情绪、调整好心 理状态等。 ［DOI］ 10． 3870 /yydb． 2010． 08． 014 ［参考文献］ ［1］ 王吉耀，朱畴文． 胃肠功能性和动力性疾病［M］/ /陈灏 珠．实用内科学．北京:人民卫生出版社，2005:1951． ［2］ 黄重发，金 韩．莫沙比利与双歧三联活菌(培菲康)联合 治疗功能性便秘的疗效观察［J］．临床消化病杂志，2007， 19(5) :321 － 323． ［3］ 孙光裕，李俊权，蔡旌槐．双歧三联活菌(培菲康)与聚乙 二醇 4000 联合治疗老年功能性便秘疗效观察［J］．广东 医学，2008，29(6) :1029 － 1031． ［4］ 中华消化学会胃肠动力学组． 我国慢性便秘的诊治指南 ［J］．中国全科医学，2005，8(2) :119 － 121． 枸橼酸莫沙必利胃内滞留缓释片的研制 郑 力，罗秋华，于 瀛，姜志强，张向荣 (沈阳药科大学，110016) ［摘 要］ 目的 研制以羟丙甲基纤维素(HPMC)为凝胶骨架材料的枸橼酸莫沙必利胃内滞留型缓释片，并考察 体外释放度和漂浮性。 以 HPMC为缓释骨架，十八醇为助漂剂，碳酸氢钠为发泡剂，乳糖为填充剂，湿法制粒压 片。结果 最佳处方 8 h体外累积释药达到完全，起漂时间快。结论 该法制备的胃内滞留型缓释片具有起漂快，漂浮 时间长，缓释效果好，制备简单等优点。 ［关键词］ 莫沙必利，枸橼酸;胃内滞留;缓释片 ［中图分类号］ R975． 1;TQ460． 6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1004 － 0781(2010)08 － 1019 － 03 枸橼酸莫沙必利(MC) ，化学名为 4-氨基-5-氯-2- 乙氧基-N-{［4-(4-氟苄基)-2-吗啉基］甲基}苯甲酰胺 枸橼酸二水合物，是一种选择性 5-羟色胺 4(5-HT4)受 体激动药，临床主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、 嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状;也可用 于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除 患者的胃功能障碍。本品主要从胃肠道吸收，MC 的 分子式为 C21H25 ClFN3O3·C6H8O7·2H2O，相对分子 质量为 650． 05。枸橼酸莫沙必利首先由大日本制药 株式会社开发［1］，于 1998 年 12 月首次在日本上市， 1999 年在我国上市。本品剂型有 2． 5，5 mg 片剂和 1%散剂，国外商品名为 Gasmotin。目前国内上市的剂 型有 5 mg的片剂、分散片、胶囊以及 5 mg:10 mL的口 服溶液。将枸橼酸莫沙必利制成日服一次的胃内滞留 漂浮型缓释片，口服后能漂浮于胃液之上，同时缓慢释 药，从而延长药物在胃内的滞留时间，使药物在胃及小 ［收稿日期］ 2009 － 12 － 02 ［修回日期］ 2010 － 01 － 25 ［作者简介］ 郑 力(1957 －) ，女，辽宁北栗人，实验师，大 专，专业研究方向:缓控释制剂。电话:024 － 23986359，E-mail: zhenglsypha@ 163． com。 ［通讯作者］ 张向荣(1967 －) ，女，辽宁辽阳人，副教授，硕 士生导师，博士，从事药物新剂型和药物动力学研究。电话: 024 － 23986258，E-mail:zhangxr@ vip． sina． com。 肠上端的吸收率提高［2-4］，减少给药次数，达到高效、长 效的目的，可为该药新剂型的开发奠定基础。 1 仪器与试药 1． 1 仪器 UV2269 紫外扫描仪(北京瑞利仪器 公司) ，UV29100 紫外分光光度仪 (日本岛津株式会 社) ，LT2 电子天平(沈阳龙腾称量仪器有限公司) ，单 冲压片机(上海第一制药机械厂) ，ZRS28G 智能溶出 仪(天津大学无线电厂) ，QL2 超声仪(浙江象山石浦 海天仪器厂)。 1． 2 试药 枸橼酸莫沙必利(鲁南制药股份有限公司， 批号:071201，含量质量分数为 99． 5%) ，枸橼酸莫沙必 利对照品(中国药品生物制品检定所，批号:1006562 200401) ，羟丙甲基纤维素(HPMC，K15 M，山东肥城瑞 泰化工有限公司) ，硬脂酸镁(上海药用辅料厂) ，十八 醇(沈阳市新西试剂厂) ，乙醇(沈阳市东兴试剂厂) ，乳 糖(沈阳市东兴试剂厂) ，盐酸(分析纯，沈阳经济技术 开发区试剂厂)。其他试剂均为分析纯。 2 方法与结果 2． 1 枸橼酸莫沙必利胃内滞留片的制备 按处方准 确称取主药和辅料，按等量递加的方法将其充分混合 后进行研磨将其过筛孔内径为 250 μm(60 目)筛，采 用 95% 的乙醇为润湿剂，制软材，用筛孔内径为 250 μm(18 目)筛制粒，35 ℃烘箱中干燥后，整粒，外 ·9101·医药导报 2010 年 8 月第 29 卷第 8 期 加硬脂酸镁为润滑剂。用 φ7 号冲压片，硬度保持在 400 ～ 500 kPa，得到外观光洁的白色漂浮片。 2． 2 枸橼酸莫沙必利胃内滞留片处方筛选 应用 HPMC为凝胶骨架材料，可使片剂遇液体后充分膨胀， 添加十八醇具有增加漂浮作用，碳酸氢钠为发泡剂，当 三者有一个合适的配比时，片子遇水立即充分膨胀、体 积增大、密度减小。乳糖能保持片形完整和可压性。 每片枸橼酸莫沙必利含量为 15 mg，根据实验基础并 参考有关文献［5-8］ 5 个处方，见表 1。 表 1 枸橼酸莫沙必利胃内滞留缓释片处方 mg 处方 HPMC 十八醇 碳酸氢钠 乳糖 1 900 700 100 100 2 900 600 100 200 3 800 600 100 300 4 800 500 150 350 5 700 600 100 400 每种处方按 20 片计算 2． 3 枸橼酸莫沙必利胃内滞留片体外释放度的测定 2． 3． 1 吸收波长的选择 精密称取枸橼酸莫沙必利 适量，用适量乙醇溶解，并用 0． 1 mol·L-1盐酸溶液稀 释制成 20 μg·mL-1的溶液，于紫外-可见分光光度计 上，在 200 ～ 350 nm波长范围内扫描，测定最大吸收波 长。由图 1 可见，枸橼酸莫沙必利在 272 nm有最大吸 收，且辅料无干扰。 2． 3． 2 曲线的绘制 精密称取干燥至恒重的枸 橼酸莫沙必利对照品各约 20 mg 置 50 mL 容量瓶中， 加乙醇 10 mL超声溶解，加 0． 1 mol·L-1盐酸溶液稀释 制成 400 μg·mL-1的溶液，分别精密量取 1． 0，2． 0， 2． 5，3． 0，3． 5，4． 0，5． 0 mL于 10 mL容量瓶中，制成系 列浓度溶液，分别在 272 nm 波长处测定吸光度，用吸 光度 A与浓度 C(mg·mL-1)进行线性回归，得回归方 程为:A = 0． 017C － 0． 012，r = 0． 999 7，在 4 ～ 20 μg·mL-1浓度范围内，浓度与吸光度间成良好线性 关系。回收率、精密度和稳定性试验符合要求。 图 1 枸橼酸莫沙必利在 0． 1 mol·L-1盐酸溶液中紫外扫描图 谱 2． 3． 3 释放度的测定 按《中华人民共和国药典》 2005 年版附录释放度测定第一法有关规定，溶出介质 为 0． 1 mol·L-1盐酸 300 mL，转速为 100 r·min-1，温 度控制在(37 ± 0． 5)℃。分别于 1，2，3，4，5，6，7，8 h 取样 5 mL，同时补充等体积同温释放介质，过 0． 45 μm滤膜，以溶出介质为空白，在 273 nm 波长处 测定吸光度数值，代入标准曲线计算含量，并计算累积 释放量。各处方胃内滞留型缓释片释放曲线见图 2， 随着 HPMC用量减少和乳糖用量增加药物释放达到 完全。 图 2 不同处方在 0． 1 mol·L-1盐酸中的释放曲线 2． 4 体外漂浮性能考察 在释放度测定时，观察并记 录起漂时间、持续漂浮时间和外观是否完整。考察各辅 料用量对起漂时间的影响。结果表明起漂时间受片剂 硬度影响较大。经片剂硬度测试比较，压力 490 kPa 时 起漂时间慢，压力在 392 ～490 kPa时起漂各处方均在 1 min内起漂，片剂保持完整体积扩大约为原来 2倍。 3 讨论 单用 HPMC亲水凝胶骨架材料不能达到预期的漂 浮性能，为提高制剂的滞留漂浮能力，添加密度小的十 八醇，该物质可使漂浮制剂在水化膨胀之前即开始飘 浮，并且由于低密度物质本身的疏水性能防止内含空气 的逃逸，起到维持漂浮持续缓慢释药的作用。处方中的 碳酸氢钠为发泡剂，可在片剂表层及内部形成气泡，大 大提高漂浮力。乳糖能增加片剂可压性，并具有亲水 性，使吸水速率加快，这是由于溶解时可形成新的孔道 和贮水空间，所以处方 5释放药物速率和程度最好。 考察阻滞剂十八醇的用量对片剂漂浮性和药物释 放速度的影响，随着用量增大，药物释放速度逐渐减 慢，亲水性凝胶经过水化膨胀开始在片剂表面形成一 层不 透 水 的 胶 体 屏 障 膜，维 持 药 片 密 度 ＜ 1 kg·(cm3)－ 1，并控制药物释放。同时因为膨胀后的 药片体积增大，难以通过幽门，故可长时间滞留于胃 内，直至负载药物释放完全或凝胶层溶蚀后体积变小 才最终被排空。 ·0201· Herald of Medicine Vol. 29 No. 8 August 2010 本实验以 95%乙醇为润湿剂，采用湿法制粒，实 用性强。乙醇的加入量最为关键，过少不利于制粒压 片，过多则制备颗粒困难。 压制片剂时，压力大小对片剂外观、漂浮情况及释 放度均有影响。实验证明，片剂硬度的压力在 ＜ 490 kPa时，各处方漂浮性均良好，投入 0． 1 mol·L-1盐 酸溶液中能立即漂浮，随着亲水凝胶的溶胀，片剂体积 逐渐增加，漂浮时间可 ＞ 8 h。片剂硬度的压力 ＞ 490 kPa时各处方均漂浮时间 ＞ 10 min，压力 ＜ 300 kPa 时，片剂成型性不好。因而，除处方因素外，压制药片 时片剂硬度的压力大小是影响体外漂浮性能的重要因 素。压力大小可改变骨架片密度，使孔隙率和孔道率 发生变化，影响药物释放。压力可影响吸水速率，压力 增大，吸水速率变慢。因为压力增大使制剂的孔隙率 减小，水分子进入片剂内部的速度减慢。 ［DOI］ 10． 3870 /yydb． 2010． 08． 015 ［参考文献］ ［1］ 金 华，张铁军．枸橼酸莫沙必利:新型胃动力药［J］．中 国新药与临床杂志，1999，18 (4) :240 － 243． ［2］ 李 洪，高玉梅，王 欣，等．诺氟沙星胃漂浮片处方及体 外释放研究［J］．中国现代应用药学，2009，26(10) :840 － 843． ［3］ 金 岩，李 嫄，段 旭．盐酸伊托必利胃漂浮延迟缓释 片的研制［J］．中国新药杂志，2009，18(7) :664 － 667． ［4］ 刘元江，李 高，沈灵佳，等．马来酸曲美布汀胃漂浮缓释 片的体外评价［J］． 中国医院药学杂志，2009，29(1) :36 － 38． ［5］ 吴丽颖，曹德英．间尼索地平胃内漂浮型缓释片的制备与 体外释放［J］． 中国医院药学杂志，2009，29(4) :287 － 292． ［6］ 张向荣，王 岩，尹凤强，等．总丹酚酸胃内滞留缓释片的 研制［J］．中成药，2003，25 (5) :349 － 351． ［7］ 刘 文，黄何松，宋信莉，等．胃漂浮型萸连缓释片的初步 研究［J］．中成药，2008，30(6) :7 － 9． ［8］ 黄东坡，王 远，陈 军．盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的 制备及体外释放［J］．中国医药工业杂志，2002，33(10) : 櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆 483 － 486． 欢迎订阅 2011 年《医药导报》杂志 《医药导报》杂志系国家一级学会———中国药理学会等联合主办的医药专业期刊，经国家新闻出版总署批准 面向国内外公开发行。是国家科技部中国科技论文统计源期刊(中国科技核心期刊) ，被美国《化学文摘》(CA)、 《国际药学文摘》(IPA)、俄罗斯《文摘杂志》(AJ)和波兰《哥白尼索引》(IC)收录。还被万方数据库、中国学术期 刊网络出版总库等国内多家大型检索数据库收录。设有“特约稿”“药物研究”“药物与临床”“药学进展”“用药 指南”“药品质量控制”“新药介绍”“药物制剂”“药物不良反应”“药事管理”“作者·编者·读者”等栏目，每期 组编某类药物或某类疾病的药物治疗专栏。 该刊已于 2006 年 7 月开通网站(http:/ /www． yydbzz． com 或 www． yydb． cn) ，作者、读者可通过网站首页”作 者投稿与查稿系统”实现在线投稿、查稿，还可通过过刊浏览栏目免费阅读和下载《医药导报》过刊文章，通过新 闻公告栏目了解国内外最新医药动态和编辑部有关信息，通过编读往来栏目与编者互动交流。 《医药导报》杂志为月刊，每月 1 日出版，2011 年每期 15． 00 元，全年 180． 00 元(含邮资) ，欢迎广大读者积极 到当地邮局订阅，如错过邮局订阅时间，可随时向本刊编辑部邮订。地址:武汉市解放大道 1095 号同济医院《医 药导报》编辑部，邮政编码:430030，E － mail:yydbzz @ 163． com。电话及传真: (027)83643083，83666619， 83663559。国内总发行:湖北省邮政公司。邮发代号 38 － 173。全国各地邮局均可订阅。国内统一刊号:CN42 － 1293 /R，国际标准出版物号:ISSN1004 － 0781。广告许可证:武工商 0620 号。欢迎广大作者、读者踊跃投稿。 ·1201·医药导报 2010 年 8 月第 29 卷第 8 期