糖尿病肾病

null糖尿病肾病 临床处理新策略糖尿病肾病 临床处理新策略宁波第一医院肾内科 陈丕平nullnull 糖尿病的处理策略 肾脏病的处理策略HbA1c越接近达标，越要重视控制PPGHbA1c在接近达标时餐后血糖占 70%50%线HbA1c越接近达标，越要重视控制PPGMonnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c的范围对HbA1c的贡献 (%)空腹血糖餐后血糖权威指南的血糖控制标准权威指南的血糖控制标准1 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007 3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 nullThe Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes N Engl J Med 358:2545-2559, 2008ACCORDnull多中心RCT 10251例 2型糖尿病， 平均年龄62.2岁， 平均HbA1c 8.1％ 强化治疗组：HbA1c目标值 < 6.0% 标准治疗组：HbA1c目标值 7.0～7.9％主要复合终点： 非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验null结果强化治疗组HbA1c 6.4％ 标准治疗组HbA1c 7.5％ 3.5年中复合终点事件发生： 强化治疗组352例，标准治疗组371例（p = 0.16） 3.5年中死亡： 强化治疗组257例，标准治疗组203例（p = 0.04）需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组 （P＜0.001）null结论 与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率， 主要的心血管事件并未明显减少。 nullThe Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax(Perindopril ) and Diamicron(Gliclazide) Modified Release Controlled Evaluation Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes N Engl J Med 358:2560-2572 , 2008ADVANCEnull多中心RCT 11140例2型糖尿病， 平均年龄66岁， 平均HbA1c 7.5％ 强化治疗组：HbA1c目标值 ≤ 6.5% 标准治疗组：HbA1c目标值 根据当地指南主要的复合终点 主要大血管事件： 心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风 主要微血管事件： 新发或加重的肾病及视网膜病变null主要微血管事件发生率: 强化治疗组 9.4% p = 0.01 标准治疗组 10.9％ 肾病发生率: 强化治疗组 4.1% p = 0.006 标准治疗组 5.2％ 视网膜病变发生率: NS p = 0.05 严重低血糖发生率： 强化治疗组 2.7% p < 0.001 标准治疗组 1.5％结果平均随访5年后： 强化治疗组 HbA1c 6.5％ 标准治疗组 HbA1c 7.3％主要大血管事件 NS p = 0.32 心血管原因的死亡 NS p = 0.12 全因死亡 NS p = 0.28 null结论 强化治疗组未能减少大血管事件发生率 主要是减少了微血管事件中的肾病发生率21％ 临床医生如何改变对策？临床医生如何改变对策？要强调个体化治疗，包括对低血糖高风险者自由确定靶目标值 不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”；尽管可能会有远期的CVD和生存的效益，但仍存在过度强化降糖所致的巨大的近期风险。American Journal of Kidney Diseases, Vol 53, No 1 (January), 2009应该推荐的血糖控制标准应该推荐的血糖控制标准1 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007 3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 肾脏损害的2型糖尿病患者降糖药物的抉择肾脏损害的2型糖尿病患者降糖药物的抉择磺脲类？噻唑唍二酮类？格列奈类？双胍类？葡萄糖苷酶抑制剂？胰岛素各种口服降糖药肾脏安全性的比较各种口服降糖药肾脏安全性的比较《中国药品手册年刊》第八、九版，《药品信息手册》2003版 磺脲类列奈类null双胍类——二甲双胍（格华止） 肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率 IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗 噻唑脘二酮类——罗格列酮（文迪雅） 噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。 2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。 肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用 葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖（拜唐平） 该药原型只吸收2％，但其代谢产物35％可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5倍、6倍 严重肾功能损害者禁用null口服降糖药肾脏方面禁忌证口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估Sheehan MT.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200null 糖尿病的处理策略 肾脏病的处理策略糖尿病肾病发病的基本机制糖尿病肾病发病的基本机制蛋白尿肾小球硬化小管间质纤维化ARB ACEI肾小球对蛋白滤过屏障机制AngIIAngIIAngIIAngIIAngII肾小球对蛋白滤过屏障机制 正常人 （AB) DN患者 （CD T1,EF T2) IF staining for nephrinA,B control CD nephrotic T1DN EF nephrotic T2 DN 正常人 （AB) DN患者 （CD T1,EF T2) Nephrin 情况对比ARB或ACEI治疗DN需要高剂量ARB或ACEI治疗DN需要高剂量肾脏局部RAS活力远较系统RAS活力高 需要更高浓度ARB或ACEI来阻断Curr Med Res Opin. 2008;24(5):1285-1293 Kidney Int. 2005 Sep;68(3):1190-1198Benefit of ARB in Diabetes: Important Findings of 3 Major Clinical TrialsBenefit of ARB in Diabetes: Important Findings of 3 Major Clinical TrialsRENAAL IRMA II IDNTPRIMERENAAL研究证实科素亚 显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段RENAAL研究证实科素亚 显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段血清肌酐 mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-312540 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -6001224364801224364801224364840 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -6040 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60蛋白尿水平变化(%)null月0122436480102030安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗P (+ CT)L (+ CT)751714 625 375 69762715 610 34742New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28% P=0.002RENAAL：2型糖尿病肾病高血压患者中 科素亚可显著降低ESRD危险 ESRD 发生率%RENAAL：科素亚降低糖尿病肾病患者ESRD、血清肌酐加倍和死亡风险N Engl J Med. 2001; 345:861-9.RENAAL：科素亚降低糖尿病肾病患者ESRD、血清肌酐加倍和死亡风险nullPRIME：针对2型糖尿病肾病全过程null安慰剂安博维150mg安博维300mg更多肾脏保护需要更大剂量ARB？安博维300mg降低UAE更显著*随访时间(月)*P<0.001N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878尿蛋白排泄变化(%)大剂量ARB肾保护更明显nullIRMA-2:安博维300mg降低蛋白尿显著优于150mg尿蛋白排泄变化比例(%)时间(月)Diabetes Care. 2003 ;26:3296-3302 停药后1个月p<0.0147%安慰剂安博维150mg安博维300mg IRMA2：显著降低临床蛋白尿发生危险 IRMA2：显著降低临床蛋白尿发生危险Parving H-H, et al. N Engl J Med2001;345:870-878.0510152003612182224随访时间 (月)患者比例 (%)对照组 安博维® 150 mg 安博维® 300 mgRRR 70% P<0.0015.2%9.7%14.9%70%null IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、 ESRD或死亡的危险达 20％0025507512243648安博维® 300mg组 （n=570）氨氯地平10mg组 （n=567）随访时间（月）安慰剂组 （n=569）VS安博维®20%p＝0.02*主要终点：血清肌酐升高达2倍、 进入肾脏病变的终末期或死亡与氨氯地平相比，安博维®降低到达联合终点的危险性23%治疗时间:2.6年到达主要终点*的患者比例（％）Lewis EJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 851-860.60PRIME结论PRIME结论IRMA2研究证明：安博维能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变 IDNT研究证明:安博维在糖尿病肾脏病变的晚期能延缓肾脏病变的进一步发展和死亡 安博维有独立于降压作用之外的肾脏保护作用 安博维耐受性好, 不良事件发生率低于对照组Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860. Marc A. Pohl, et al. J Am Soc Nephro. 2005;l 16: 3027–3037.null应用ARB/ACEI后出现eGFR下降的处理K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases, February 2002 nullARB与AECI 是否需要联用？null ONTARGET The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint TrialN Eng J Med April 10, 2008null目的比较 雷米普利 替米沙坦 两药联用对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效null方法40个国家，733个中心 雷米普利组： 8576例，10mg/d 替米沙坦组： 8542例，80mg/d 两药联合治疗组：8502例，10mg/d+80mg/d 主要复合终点： 心血管原因死亡、心梗、中风及心衰住院 随访时间: 56个月（4.67年）null结果1.主要终点事件发生率： 联合治疗组16.3％，替米沙坦组16.7％，雷米普利组16.5％，三组间无统计学差异。 2.副作用 低血压症、晕厥、肾功能不全： 联合治疗组>雷米普利组（p<0.001，p=0.03，p<0.001）血肌酐翻倍的人数三组相似nullKaplan–Meier Curves for the Primary OutcomenullDiscontinuation of Study Medications and Selected Reasonsnull结论1.替米沙坦与雷米普利相比在本研究中疗效相当，且咳嗽、血管性水肿较少 2.两药联合治疗组不良事件较多，而效益并未增加null关于临床试验的两个终点替代终点：如血压、血糖、血脂等，节省时间和花费，但易产生偏倚，不是真正的临床结局。 硬终点：事件发生率或死亡率，偏倚较小，能反映干预的真正效果，是真正的临床结局。nullA. 近年来不少大型临床研究提示，某些替代指标的改善或达标，不一定能降低事件发生率或死亡率。B. 目前观点认为应该在参考指南的基础上， 全面评估总体危险因素， 制定个体化治疗， 明确不同治疗的地位， 使用恰当的达标手段， 关注治疗策略对硬终点的影响，而不是单纯关注对替代指 标的作用。null小结：糖尿病肾病处理策略1.在参考指南的基础上，强调降糖治疗“个体化”，不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”。 2.降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。 3.ARB或ACEI治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血肌酐快速增高或eGFR快速下降）。特别是治疗开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复查血生化，病情稳定后可适当延长。 null4.关于ARB+ACEI联合疗法，在新研究结果出来 以前： 对低危患者（蛋白尿≤0.5-1.0g/d，单药血压控制良好，肾功能正常），暂不使用ARB+ACEI联合疗法； 对高危患者（蛋白尿>0.5-1.0g/d，单药血压控制不良，肾功能减 退，血钾正常）可考虑使用联合疗法或同时加用利尿剂,以阻止肾脏 病进展，但须严密监测不良反应，一有明显副作用立刻停止联合疗法。null