NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指引（2005.1版）

2006年 4月 第 6卷第 2期 循证医学 The Journal of Evidence—Based Medicine Apr．2006 Vol_6 No．2 ．1】缶床指 引与共识· NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指引 (2005．1版) 翻译：褚 倩， 于世英 (华中科技大学同济医学院附属 同济医院肿瘤中心，武汉 430030) [关键词] 发热；中性粒细胞减少症；临床指引 [中图分类号] R730 [文献标识码] B [文章编号] 1671—5144(2006)02—0113—13 NCCN Fever and Neutropenia Practice Guidelines／／ Translators：CHU QiarI，YU Shi—ying Key words： fever；neutropenia；practice guideline Translators’address： Cancer Center of Tongii Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China 1 目 录 发热性中性粒细胞减少症的治疗： ·临床表现、初始评估与微生物培养(FEV．1) ·初始治疗(FEV．2) ·感染风险的初始评估、医疗单位及治疗 的选择(FEV．3) ·具体部位感染的评估与治疗(FEV．4) ·日常随访原则(FEV．1O) ·低危患者的门诊治疗(FEV．15) ·预防感染(FEV．17) 合理使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、奎奴 普丁／达福普汀(FEV．A) MASCC感染风险指数：用于确定低危发热性 中性粒细胞减少症的癌症患者的多国评分系统 (FEV—B) 辅助治疗(FEV．C) [作者简介] 褚 倩(1976一)，女，河南洛阳人，医学博士，主 治医师，研究方向为恶性肿瘤的姑息治疗。 [通讯作者] 于世英，武汉市华中科技大学同济医学院附 属同济医院肿瘤中心．邮政编码：430030 E—mail：syyu@tjmu．tjh．edu．ca 2 指引说明 NCCN共识级别： 1级：基于高水平的证据，NCCN有统一共识。 2A级：基于较低水平的证据(包括临床经验)， NCCN有统一共识。 2B级：基于低水平证据 ，NCCN无统一(但无较 大争议)的共识。 3级：存在较大争议。 注：如没有特别注明，所有共识级别均为2A级。 几十年来 ，中性粒细胞减少症已被确认为接受 化疗的肿瘤患者发生感染的主要危险因素。在中性 粒细胞减少的肿瘤患者中有效地预测、预防及治疗 严重并发症的策略已经产生，并使治疗效果得到了 提高。现在，急性白血病患者或接受干细胞移植的 患者在中性粒细胞减少期间死于感染很罕见。现行 的 NCCN临床指引提供了许多每日如何处理发热 和中性粒细胞减少的，这些方案反映了临床治 疗的不断进步。 这些指引应当认真地联合应用，并针对患者进 行个体化评估，同时必须了解每位患者不同的感染 类型、治疗方案、药敏试验、中性粒细胞减少的根本 原因和预期中性粒细胞恢复正常的时间。治疗中性 粒细胞减少症患者的感染仍然是一个动态的过程， 这主要由于新型病原体的出现、耐药病原体的产生 以及患者易感风险度的提高。 然而，越来越清楚的是，感染的并发症很常见， 并在非中性粒细胞减少的肿瘤患者中很严重。临床 医生必须为迅速诊断并治疗这些感染而做好准备。 因此，本指引既包括现有的针对发热与中性粒细胞 减少症的治疗方法，也包括接受抗肿瘤治疗的患者 (无论患者是否发生中性粒细胞减少)通常发生的 许多种特异性感染。 维普资讯 http://www.cqvip.com lt4 循证医学 2006年第 6卷第 2期 临床表现 发热和中性粒细胞减少 ·口腔温度单次测量 ≥38．3℃ 或 ≥38．0~C持续 1 h ·中性粒细胞 <0．5xl09／L 或 中性粒细胞 <1xl09／L 且预计在未来 48 h内 下降至 ≤0．5xl09／L 初始评估 重点评估潜在的 感染部位和病原微生物 具体感染部位包括 ： ·血管内置物 ·皮肤 ·肺和鼻窦 ·消化道(口、咽、食管、小肠、直肠 ) ·阴道周／直肠周 补充的病史信息 ·旅行 ·宠物 ·结核杆菌接触史 ·主要的内科并存疾病 ·曾使用过血液制品 ·最近使用过抗生素 ·其他家庭成员有相似的症状 ·服药史 ·距上次化疗的时间 ·既往感染史 ·HIV携带者 实验室／影像学评估： ·全血细胞计数与分类、血小板、尿素 氮、电解质、肌酐、肝功能检测 ·考虑胸片、尿液分析、动脉血氧测定 ·所有具有呼吸道症状或体征的病人 都应拍胸片 具体部位的影像学研究参见： 基于感染风险评估的医疗单位与治 疗类型的评估(FEV·3) 微生物培养 ·2套血培养(1套血培养由2瓶组成) ．．足够的样本体积很关键 ．．样本可取自2个不同的部位(中心 静脉置管[CVC]和外周血管 。或没 有 CVC时取自2根不同的外周血 管)，或使用相同部位的 2个样本 (仅限于 CVC) ·尿(症状、导尿管、异常尿液分析) ·具体部位的培养 ： ．．腹泻(艰难梭菌培养、小肠病原菌 筛查) ．．皮肤 (皮肤病损或伤口的穿刺／活 检) ．．炎症时血管针的皮肤穿刺点(常规 细菌／真菌／分枝杆菌) ．．病毒培养 ◇粘膜或皮肤的小泡／溃疡性损伤 ◇呼吸道病毒感染的好发季节且 具有呼吸系统症状者的咽喉或 鼻咽部 图 1临床表现、初始评估与微生物培养(FEV．1) 问题的范畴 粒细胞的缺乏，表皮、粘膜和粘液纤毛屏障 的破坏，严重疾病时正常菌群的改变以及抗生素 的滥用，使中性粒细胞减少症患者易于发生感 染。中性粒细胞减少症患者发生感染时常常缺乏 症状 和体征 ，但发热仍然是非特异性的早期症 状。在发热患者中，48％～60％或更多的人已发生 感染或隐性感染。在中性粒细胞计数 <0．1X1o9／L 的患者中，大约有 1O％～20％或更多的患者会发展 成为败血症。感染的原发灶往往位于消化道(例 如：口腔、咽、食管、大肠、小肠和直肠)、鼻窦、肺 和皮肤。 在发热性中性粒细胞减少时，原发性感染的病 原体主要是细菌，继发性感染的病原体通常是耐药 菌株、酵母菌、其它真菌和病毒。凝血酶阴性葡萄球 菌、金黄色葡萄球菌、链球菌和翮 菌是主要的革 兰氏阳性致病菌。大肠埃希氏杆菌、克雷白菌、绿脓 杆菌是最常见的革兰氏阴性致病菌。单纯疱疹病 毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒和A、B型流感病 毒有时也是原发性感染的病原体。念珠菌感染可发 生于中性粒细胞减少症之后。尤其继发于胃肠道粘 膜炎。曲霉菌和其它的丝状真菌，是迁延性中性粒 细胞减少症患者或接受激素治疗的发生移植物抗 宿主病的患者发病或死亡的重要原因。在中性粒细 胞减少期间，感染所致的死亡很少见于初始发热 时，绝大多数感染相关的死亡通常由继发感染所 致。 定 义 在不同的研究中心．对于发热和中性粒细胞 减少症 的精确定义有着少许的差异。但是一般说 维普资讯 http://www.cqvip.com 褚 倩，等．NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指引(2005．1版) 115 见具体部位 感 染的评估 和治 疗【FEV一4) 或 随访 【FEV一10) a使用单药治疗之前，需要核对细菌的抗菌谱。 b覆盖革兰氏弱阳性菌，增加了感染的发生，使其使用受限制。 C可能干扰半乳甘露聚糖的检测。 d一些专家建议避免使用氨基糖甙类抗生素，因为其具有潜在的肾毒性，这种肾毒性可以通过每日一次给药来降低。 治疗脑膜炎或心内膜炎时，应当避免使用每 日一次的氨基糖甙类抗生素。 e见万古霉素和其它抗革兰氏阳性菌药物的正确用法(FEV—A)。 图 2 微生物培养与初始治疗【FEV-2) 初始评估 初始感染风险评估 高危因素(下列任一因素)： ·住院病人进行性发热 ·严重的内科并存疾病或临床症状不稳定 ·预期病程迁延的严重的中性粒细胞减少症： ≤0．1×109／L且≥7天 ·血清肌酐 >2．0 mg／dL。肝功能 >正常值3倍 ·未控／进展癌g ·有临床表现的肺炎或其它复合性感染 或 ·MASCC感染风险指数评分 <21 低危因素【不含有上述因素，且具有下列大部 分特征)： ·门诊病人进行性发热 ·非相关性急性并存疾病。提示需要住院治疗 或严密观察 ·预期病程短的严重的中性粒细胞减少症 【<7天) ·一般状况良好【ECOG 0—1) ·血清肌酐≤2．0 mg／dL。肝功能≤正常值3倍 或 ·MASCC感染风险指数评分≥21 医疗单位 治疗方法 f感染风险分级能够预测发热期间疾病的转归，包括并发症／死亡。见感染评估(FEV—B)。 g未控／进展癌是未达到完全缓解的白血病患者，或已接受 2周期以上化疗的有疾病进展证据的非白血病患者。 图3 感染风险的初始评估、医疗单位及治疗措施的选择【FEV一3) 维普资讯 http://www.cqvip.com 116 循证医学 2006年第 6卷第 2期 初始临床表现 特征 (第 0天 ) 口腔／粘膜 食管 鼻窦／鼻 坏死性溃疡／ 牙龈炎 鹅 口疮 评估 培养与染色 ·病毒 ·真菌 囊性损伤 ·胸骨后烧灼感 I ·吞咽困难／吞咽痛 }_一 ·持续性恶心／呕吐 l 对于初始经验性治疗的提示 ·考虑厌氧菌治疗 ·考虑抗病毒治疗 ·考虑局部或全身性抗真菌治疗 局部或全身性抗真菌治疗 培养并直接荧光抗 l 体检测单纯疱疹病 l 毒 【HSV)和水痘带 抗单纯疱疹病毒治疗【1级) 状疱疹病毒(vzv) l ·病毒 I ·检查口腔是否有 鹅口疮／El腔损伤 ·口腔损伤处培养 ·病毒 ·真菌 ·高分辨率鼻窦CT ／眼眶MRl ·耳鼻喉科／眼科检 查 ·培养与染色／活检 ·抗真菌治疗 如果患者既往未使用过吡咯类 药物。首选氟康唑 如果患者既往使用过吡咯类药 物或怀疑耐药。则选用卡泊芬 净或伏立康唑 ：两性霉素B备 用 ·阿昔洛韦 ·对易感侵袭性CMV的高危患者。 考虑使用更昔洛韦或膦甲酸 ·两性霉素B备用n或针对侵袭性 霉菌感染的抗真菌治疗(如果怀 疑霉菌感染) ·考虑联合治疗以治疗耐药霉菌 (如：两性霉素B、伏立康唑、卡泊 芬净)(2B级 ) ·加用万古霉素(眶周蜂窝织炎) 见 随 访 ●一 -兀 m < h两性霉素B或两性霉素 B的脂质化合物，可在长期使用免疫抑制剂(皮质类固醇等)的迁延性中性粒细胞减少症 (病程超过 10天)的高危患者中有效抑制侵袭性霉菌感染。 图5 初始临床表现、评估与经验性治疗 I(FF_,V．5) ● 炎 织 窝 疡 泪 痛 蜂 溃 流 压 周 腔 眼 窦 眶 鼻 单 维普资讯 http://www.cqvip.com 褚 倩，等．NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指弓I(2005．1版) 117 初始临床表现 【第 0天) 腹痛 肝脏 t ·碱性磷酸酶升高 ·胆红素升高 ·转氨酶异常 直肠周疼痛 腹泻 评估 ·腹部CT(首选)或B超 ·碱性磷酸酶。转氨酶，胆红素，淀 粉酶。脂肪酶 ·大便培养或难辨梭状芽孢杆菌分析 ·考虑大便寄生虫检查 ·腹部CT或B超 ·评价药物治疗 ·淀粉酶．脂肪酶 ·考虑病毒性肝炎 ·在适当的病人中考虑CMV。VZV， EBV~D弓形体感染 ·在干细胞移植的患者中考虑可能 发生VOD／GVHD ·直肠周检查 ·粪便肠球菌筛选和难辨梭状芽孢杆 菌分析 ·考虑腹部／盆腔CT ·粪便培养和难辨梭状芽孢杆菌分析 ·在适当的病人j(同种异体移植)中 考虑CMV性结肠炎 ·考虑大便寄生虫检查 对于初始经验性治疗的提示 ·厌氧茵治疗 ·考虑肠球菌 ·减少肝毒性药物的使用 ·考虑厌氧茵治疗 ·考虑肠球菌 ·基于检查结果考虑抗真菌治 疗或抗病毒治疗 ·厌氧茵治疗 ·考虑肠球菌 ·考虑局部治疗【坐浴。大便 软化剂】 ·如果怀疑难辨梭状芽孢杆菌 感染。考虑加用口服甲硝唑 i当临床提示这些情况时，应当考虑外科手术或其它亚特异性诊断方法(例如：胃肠病学、介入放射学)。 J实验室检查包括 CMV抗原／PcR、腹部／盆腔 CT、结肠镜。 k正常的肠道菌群必须与感染相鉴别。必须尽可能少地使用万古霉素，因为有产生耐药的可能。 图 6 初始临床表现、评估与经验性治疗 II【FEV-6) 见 随 访 一 11 m < 2 维普资讯 http://www.cqvip.com 118 循证医学 2006年第6卷第 2期 初始临床表现 评估 (第 0天) 肺浸润 —— ·痰培养寻找细菌和真菌 ·血氧饱和度测定 ·胸部CT ·血清半乳甘露聚糖(易发生 霉菌感染的患者) ·考虑检测鼻咽冲洗物中的呼 吸道合胞病毒抗原、快速检 测流感抗原、检测季节性呼 吸道病毒 ·泌尿系的军团菌抗原 ·支气管肺泡灌洗液 (BAL)针 对卡氏肺囊虫、真菌、细菌 (包括军团菌和分枝杆菌)进 行培养、检测和染色。改良酸 染色．快速检测CMV和季节 性呼吸道病毒 ·如果支气管肺泡灌洗不能诊 断进展性的肺浸润。考虑肺 活检 影像学表现 对于初始经验性治疗的提示 l其它应考虑的诊断包括肺出血和药物的毒性反应。 m怀疑有耐青霉素的肺炎球菌感染时首选。 有局部病灶 的肺炎 肺间质浸润一 ·考虑增加针对非典型肺炎病原体 的经验性治疗 (氟喹诺酮m。大环 内酯类或强力霉素。以治疗支原 体和军团菌) ·考虑针对霉菌的抗真菌治疗 ·考虑加用G-CSF或GM—CSF ·针对非典型肺炎病原体的经验性 治疗 (氪喹诺酮m、大环 内酯类或 强力霉素。以治疗支原体和军团 菌) ·考虑在磺胺过敏的患者或易患卡 氏肺孢子虫肺炎的患者中。经验 性使用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异唔 唑或双戊烷 ·考虑在易患巨细胞病毒肺炎的患 者中进行抗巨细胞病毒治疗 (更 昔洛韦或膦甲酸)(2B级) ·考虑经验性使用奥斯他韦 (基于 安全性和有效性时优先使用)。扎 那米韦、金刚乙胺和金刚烷胺也 是可行的(在流感季节时)(2B级) 图8 初始II缶床表现、评估与经验性治疗IV(FEV-8) 见 随 访 ， 一 _九 m < 2 来 ，这些指引中的定义与美国感染性疾病协会和 美国食品药品监督管理局先前在评价发热和中性 粒细胞减少症的抗菌治疗时所使用的定义相一 致。发热的定义是，在无明显原因时，单次检测口 温 >38．3~C或≥38．0qC持续 1 h以上。当中性粒细 胞减少症患者出现感染的症状或体征(例如：腹痛、 严重的粘膜炎、肛周疼痛)却没有发热时，尽管这种 情况不常见，仍然应当考虑患者有活动性感染。皮 质类固醇治疗能够减弱感染的发热反应和局部症 状。 四十多年前的研究已表明，当中性粒细胞计数 <0．5xl09／L时(通常被定义为中性粒细胞减少)，感 染的易感性增加。感染发生的频率和严重程度与中 性粒细胞计数成反比。当中性粒细胞 <0．1X109／L 时，极易发生严重感染和败血症。中性粒细胞计数 降低的速度和持续的时间也是重要的危险因素。这 两者反映了骨髓储备能力，并与感染的严重程度矛 临床转归高度相关。 3 总 结 在肿瘤患者中，治疗中性粒细胞减少性发热白 方法已经取得了显著进展。虽然早期经验性抗生 治疗仍然是此类患者的基础治疗，但是，诊断模i 和风险评估模型的改进、对发生感染的患者不同I 床情况的理解。均要求治疗方法有进一步的提高 有着较低药物毒性的广谱抗菌药物的发展已经 善了患者的预后。然而，不断增多的耐药菌株给I} 床医师提出了挑战，要求临床医师“聪明地”选用 生素治疗。控制感染不应当仅依赖于预防性抗菌{L 疗 ，更为重要的是 ，应当继续进行标准一致的抗曩 染治疗，并要求那些与免疫抑制患者接触的专业{ 理人员认真地洗手。 维普资讯 http://www.cqvip.com 褚 倩，等．NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指引(2005 ． 1版) 1 19 初始临床表现 评估 (第 0天) 蜂窝织炎 创伤 囊状损伤 播散性丘疹 或损伤 泌尿系症状 中枢神经 系统症状 考虑穿刺物或活检物 培养 培养 穿 刺 物或 刮 片 进 行 VZV或HSV直接荧光 染色 (DFA)／疱疹病 毒培养 穿刺物或活检物行细 菌、真菌、分枝杆菌培 养和组织病理学检测 ·尿液培养 ·尿液分析 ·考虑感染性疾病 ·CT~I：]／或MRI ·腰穿(可能时) ·神经科会诊 对于初始经验性治疗的提示 考虑使用万古霉素e ·在具体病原体未确 定以前 。不使用任 何附加治疗 ·考虑使用万古霉素e 考虑使用阿昔洛 韦、 法昔洛韦或伐昔洛韦 考虑使用万古霉素e 和具有抗霉菌活性 的抗真菌治疗 在具体病原体未确定 以前 。不使用任何附 加治疗 ·经验性治疗必须包括一种B内 酰胺类药物 。此药物能够稳定 地进入脑脊液 (头孢吡肟、头 孢他啶、亚胺培南、米诺配能) ·考虑加用万古霉素e ·如果考虑李斯特杆菌感染 ．加 用氨苄青霉素 ·考虑 加用大 剂量 阿昔 洛 韦 (10-12 mg／kg。每 日3次 。同 时水化。并监测肾功能) e见万古霉素和其它抗革兰氏阳性菌药物的正确用法(FEv-A)。 图9 初始临床表现、评估与经验性治疗V(FEV．91 见随访 (FEV-10) ·具体部位的日常检查 ·每 日复查实验室检查和培 养：通过重复的血培养记录 菌血症和真菌血症的清除 ·评估疗效和药物毒性反应 发热趋势 感染的症状和体征 ·评价包括终末器官毒性在 内的药物毒性 (每周至少检 测2次肝功能和肾功能) n见辅助治疗(FEV．C)。 '15 < 内评估经验 治 疗的疗效n I＼ 有效： l ·体温下降趋势 l ·感染的症状和体征稳定或改 见随访(FEV．1 1) 善 l ·病人的临床表现稳定 l 蓁耋霎薹 喜 票 }__一见随访cFEV- 4， ·持续性或间歇性发热 l ·感染的症状和体征没有改善}_一见随访( ．14) ·病人的临床表现可能不稳定l ·血培养持续阳性 I 图 10 日常随访原则(FEV．10) 维普资讯 http://www.cqvip.com 120 循证医学 2006年第6卷第2期 治疗有效的患者 一般指导 已知病原体 感染 ·继续初始 的抗菌素治疗方 案 。直到中性粒细胞计数≥ 0．5xl 09／L．并持续增长 ·抗菌治疗的时 间应 当个体 化．基于： 中性粒细胞的恢复 快速退热 具体的感染部位 感染的病原体 患者的基础疾病 治疗时间的具体建议 ·皮肤／软组织：7—14 d ·血道感染(无并发症)o 革兰氏阴性菌 ：10—14 d 革兰氏阳性菌：7—14 d 金黄色葡萄球菌：初次血培养阴性后 2周 酵母菌：初次血培养阴性后≥2周 ·鼻窦炎：14—21 d ·细菌性肺炎：14—21 d ·真菌(霉菌和酵母菌)： 念珠菌 ：初次血培养阴性后至少2周 霉菌(如曲霉菌)：至少12周 ·病毒： 单纯疱疹病毒／水痘一带状疱疹病毒 ：7— 10 d(1级 )；阿昔洛韦、伐昔洛韦或法昔 洛韦(无合并症的局限性皮肤病变) 巨细胞病毒：14—21 d ◇病毒血症：口服缬更昔洛韦，或静脉使 用更昔洛韦或膦甲酸P ◇肺炎 ：静脉使用更昔洛韦或膦 甲酸P．加 用I、，型免疫球蛋白(IVIG) ◇针对巨细胞病毒感染 ．在完成2—3周的 诱导治疗后．应继续维持2—4周的抗病 毒治疗 流感 O如果并发感染或治疗无效 ，应考虑感染科会诊。 p在更昔洛韦耐药的巨细胞病毒、阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒和更昔洛韦引起的中性粒细胞减少患者中考虑使用 膦甲酸。 图 12 治疗时间建议 I(FE,V-12) 维普资讯 http://www.cqvip.com 褚 倩，等．NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指引(2005．1版) 121 治疗无效 已知病原体感染 不明病原体感染 治疗时间建议 决定改变治疗计划必须基于具体 的新的临床发现和／或 微生物学结果。单纯发热时不能改变经验性治疗方案。请 感染科医师或有治疗复杂感染经验的医师会诊。经验性 抗生素治疗下发热>／4 d时。应当考虑行抗霉菌治疗 定 一 ·考虑加用G-CSF或 GM-CSF ·考虑输注中性粒细胞(2B级) ·针对分离出的病原体选择合适的抗生素 (药敏试验、剂量) 撇 黻 不支持经验性更换抗生素 }_一 ·停用万古霉素 l 治疗时间取决 于临床病程、中 性粒细胞恢 复 情况 、毒性 反 应、传染病科医 师会诊意见 r延长经验性抗真菌治疗的时间视感染侵袭性霉菌的风险而定，通常在粒细胞减少性发热后 4～7 d。在容易发生霉菌 感染的高危病人中(白细胞减少 >7 d，接受同种异体干细胞移植的患者，接受高剂量皮质类固醇激素治疗的患者)， 专家组推荐在 4 d后增加经验性抗真菌治疗 ，除非患者正在接受预防性抗霉菌治疗。 图 l4 治疗时间建议111(FEV-14) ● ， 目§ 茵 氏 氧 兰 G 厌 革 或 ～一一一 包药5，2 篡 维普资讯 http://www.cqvip.com 122 循证医学 2006年第 6卷第 2期 适应证 症状为发热和中性粒细胞减 少的患者被评估为低风险 (FEV．B) ·发热时处于门诊 ·无相关的急性并存疾病．此 类疾病提示需住院治疗或 密切观察 ·预计短期的严重的中性粒 细胞减少(<7 d) ·一般状况良好(ECOG 0—1) ·血肌酐≤2．0 mg／dL．肝功 能≤3倍正常值 或 ·MASCC感染风险指数评 分 ≥21分 评估 ·认真的体检 ·审查实验室检查结果：没有 重要的异常检查值 ·审查家庭治疗的社会标准 患者同意在家治疗 能够得~tJ24 h家庭护理 家庭电话 能够使用急救机构 适当的家庭环境 距离医疗中心或内科治疗 医师诊所的路程在1 h内 ·口服抗生素治疗的评价 无 恶心和呕吐 患者可耐受口服治疗 未经氟喹诺酮预防性治疗 察期(2～12 h)(2B级) 便于： 确定低风险状态并 确保患者病情稳定 观察和处理首剂抗 生素治疗并监测反应 组织出院回家随访计 划 患者宣教 12～24 h内电话随访 见治疗 与随访 FEV-161 f感染风险模型和感染风险校正临床试验已证实感染风险分级能够在发热期间预测发热的转归 ，包括并发症／死亡 率。见感染风险评估(FEV．B)。 图 15 低危患者的门诊治疗 I(FEV-15) 治疗方案 ·家庭静脉抗生素治疗。见初始治 疗(FEV·2) ·每日长效胃肠外给药±口服治疗 家庭抗生素治疗 看门诊+输液 ·仅口服治疗s 环丙沙星q 500 mg每8小时+阿 莫西林／克拉维酸t 500 mg每8 小时(1级 ) 其它口服治疗方案疗效较差 随访 ·每 日必须对患者进行监测u ·第一个72 h内。每天对疗效、毒性反应和并发 症进行观察(诊所或家庭随访)。如果有效 。改 为每日电话随访 ·返回门诊治疗的具体原因包括： 任何阳性的培养结果 患者有新的症状／体征 在3～5 d时持续性发热或再发热 无法继续抗菌治疗方案(如口服无法耐受) 在门诊静脉输注抗生素 q青霉素过敏的患者使用克林霉素。 s口服抗生素的标准：无恶心和呕吐，患者可耐受口服治疗，未经氟喹诺酮预防性治疗。 t氟喹诺酮类药物的选择基于可靠的革兰氏阴性菌活性、局部抗菌敏感性和预防性使用喹诺酮治疗中性粒细胞减少 性发热。 u提供者必须是特殊个人(例如 ：MD，RN，PA，NP)。必须具备治疗中性粒细胞减少性发热的专业知识。 图 16 低危患者的门诊治疗 Ⅱ(FEV-16) 观 以 ． ． ． ． ． 维普资讯 http://www.cqvip.com 褚 倩．等．NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指弓1(2005．1版) l23 预防治疗方案 细菌： 氟喹诺酮 真菌： 氟康唑。400 mg／d(1级) 伊曲康唑．400 mg／d 低剂量的两性霉素B 伏立康唑(2B级) ·曲霉菌病： 二级预防采用伏立康唑 可能要考虑加用卡泊芬 净(2B级) 适应证 ·预计持续时间I>7 d的中性粒 细胞减少 <0．1×1O9／L时。应考 虑使用 ·对于持续时间短的中性粒细胞 减少患者不推荐使用 ·同种异体骨髓移植接受者和急 性白血病患者v ·需要系统性激素治疗的移植物 抗宿主病 ·自体同源移植患者或标准的实 体瘤化疗患者不常规使用(2B 级) 确诊 曲霉菌感染并正在接受密集 化疗的患者 v 在其他中性粒细胞减少患者中的有效性尚有争论。 图 17 感染预防 I(FEV一1"／) 持续时间 直至退热或中性粒 细胞数恢复【>O．1 xl09／L) 最少持续至移植后 75 d或白血病患者 的整个诱导化疗期 预防治疗方案 病毒： ·单纯疱疹病毒 (仅血清阳性)： 阿昔洛韦 或 伐昔洛韦 ·水痘一带状疱疹病毒 (仅血清阳性)： 阿昔洛韦 ·卡氏肺孢子虫 甲氧苄啶／磺胺 甲基异啜唑 适应证 同种异体骨髓移植接受者(1级) 经诱导化疗或再诱导化疗的急性 白 血病患者(1级) 任何在中性粒细胞减少期间有单纯 疱疹病毒感染。需要治疗的患者 接受T细胞耗竭因子治疗的患者 (例如：氟达拉滨。2一CdA) 同种异体干细胞移植接受者 同种异体干细胞移植接受者 (1级) 经诱导化疗或再诱导化疗的 急性白血病患者(1级) 治疗持续时间 至少在移植后持续30 d 中性粒细胞减少期 将来的中性粒细胞减少期 直至患者无免疫抑制 移植前和移植后恢复期(中性粒 细胞绝对值>1 xl09／L．持续>2 d)。在所有不连续的免疫抑制治 疗之后应当持续180 d(2B级) 抗白血病治疗全程 考虑(2B级)： ·接受氟达拉滨和其他T细胞耗竭因子治疗(2-CdA) ·接受长期皮质甾类治疗的肿瘤患者(每日强的松剂量／>20 mg) ·自体同源外周血干细胞移植接受者 w法昔洛韦也是一个选择，但尚未经过临床试验评估。 x 当患者需要卡氏肺孢子虫肺炎预防性治疗 ，却不能耐受甲氧苄啶／磺胺甲基异曝唑时，应考虑甲氧苄啶／磺胺甲基异 嗯唑脱敏或阿托喹酮、氨苯砜 、喷他脒气雾剂。 图 18 感染预防Ⅱ(FEV一18) 维普资讯 http://www.cqvip.com 24 循证医学 2006年第 6卷第 2期 万古霉素不应当作为发热性中性粒细胞减少症的常规初始治疗。因为对万古霉素耐药的病原体的出现 ，所以应当避 免经验性万古霉素治疗。除非伴有以下临床症状的严重感染： ·临床上确诊的、严重的导管相关性感染 ·继发性粘膜破坏和对青霉素耐药的绿色链球菌感染的高危患者(特别是预防性使用喹诺酮类药物或甲氧苄啶／磺 胺甲基异曙唑的患者 ) ·在最终确定病原体和药敏试验之前 。血培养革兰氏阳性菌阳性的患者 ·已知对青霉素／头孢菌素耐药的肺炎球菌或对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 ·没有明确病原体的低血压或感染性休克 如果没有明确的耐药性革兰氏阳性菌感染，万古霉素应当在治疗后 2-3 d后停用。 利奈唑胺、奎奴普丁／达福普汀和达托霉素可用于治疗万古霉素耐药病原体的感染或不能使用万古霉素的患者。 应当注意以下事项 ： ·达托霉素不能用于肺炎 ·在中性粒细胞减少性发热的患者中。没有上述任何一种药物作为初始经验性治疗来进行临床试验 ·使用这些药物有重要的潜在的毒性(利奈唑胺的血液系统毒性，奎奴普丁／达福普汀的肌肉骨骼疼痛综合征) 图 19 合理使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、奎奴普丁／达福普汀(FEV-A) 使用 MASCC感染风险评分 ·采用视觉计量评分 ，在进行临床初始评估时评价患者的病情。将无症状体征、轻微症 状体征评为 5分 ，中等程度的症状和体征评为 3分。这些评分是相互排斥的。严重的 症状体征或濒死的患者不评分。 ·基于患者的年龄、既往治疗史、现在的临床特点和治疗的地点(发热时是住院还是门 诊 )，按照标准计分并算出总分。 ·将患者的得分与来自衍生集的内在有效性条线图相比较。≥21分的患者为低危患 者，其阳性预测率为 94％，特异度为 71％，敏感度为 80％。在有效验证集中(条线图 未显示)≥21分的患者阳性预测率为 91％，特异度为 68％，敏感度为 71％。 盟 MASCC感染风险评分／模式 目前患者的状况有多严重? 特征 权重 ·病情 没有症状 轻度症状 中度症状 严重的症状 濒临死亡 -．无或轻度症状 5 或 或 或 或 -．中度症状 3 体征 体征 体征 体征 ·无低血压 5 ·无慢性阻塞性肺病 4 考虑所有的合并症评估病情 ·既往无真菌感染的 4 实体瘤或恶性血液病 ·无脱水 3 ·门诊患者 3 ·年龄 <60岁 2 TALCO丌 感染风 险 评估 高危： 第 1组：住院患者发 生 中性粒细胞减 少 性发热 第 2组 ：门诊患者有 以下合并症(血液动 力学不稳定 。临床出 血，呼吸功能衰竭 ， 精神状态改变或有 新的神经系统症状 。 脱水 ) 第 3组 ：门诊患者 目 前有未控的肿瘤 (新 近开始治疗 。新近复 发。复发或持续性的 白血病 。或进展性疾 病) 低危 ： 第 4组 ：门诊患者 目 前 没有 并存 疾病和 无法控制的肿瘤 1 Klastersky J， Paesmans M， Rubenstein EJ， et a1． The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index：A Multinational Scoring System for Identi~ing Low—Risk Febrile Neutropenic Cancer Patients．J Chn Oncol，2000， 18(16)：3038—51． 2 Talcott JA，Finberg R，Mayer ILl，Goldman L．The medical course of cancer patients with fever and neutropenia．Arch Intern Med，1988，148：2561-68． 图20 感染风险评估(FEV-B) 维普资讯 http://www.cqvip.com 褚 倩 ，等．NCCN发热与中性粒细胞减少症临床指引(2005．1版) 125 证 实{文 干预治疗可 能有益 的数 据是有 限的或非对照 性的 ： ·G．CSF／GM．GSF(2B级)在以下临床情况时可以考虑： 肺炎 侵袭性真菌感染 进行性感染(任何类型) ·对于已确诊或疑似的侵袭性真菌感染进行联合抗真菌治疗 ’ ·输注中性粒细胞(2B级) 侵袭性真菌感染 对常规抗菌治疗无效的革兰氏阴性杆菌感染 ·静脉输注免疫球蛋白 巨细胞病毒肺炎(结合更昔洛韦治疗) 严重球蛋白减少的患者考虑静脉内 10G治疗(2B级) 1联合治疗的临床疗效尚未证实。 图 21 辅助治疗(FEV．C) · 简 讯 · 阿斯利康与吉非替尼 阿斯利康是一家以科研为基础的领先制药公 司。由前瑞典阿斯特拉公司和前英国捷利康公司于 1999年合并而成 ，主要从事处方药品的研发、生产 和销售业务。阿斯利康总部位于英国伦敦，研发总 部位于瑞典 ，在全球设有 11个研发中心、30个生 产基地，产品销售覆盖 100多个国家和地区。阿斯 利康制药有限公司总部位于上海，在中国大陆的 19个主要城市设有办事处。公司位于江苏省无锡 市的世界一流生产基地于 2001年正式投产。阿斯 利康制药有限公司在中国现有 2 o00名员工 ，分布 在生产、销售、市场推广、临床研究等领域。阿斯利 康目前正在研究和开发一系列尖端的癌症治疗新 方法，并且利用合理的药物设计技术来开发新的 化合物，使其产品比目前的细胞毒性药物和激素 治疗药物更具优势。除了开发新型药物之外 ，阿斯 利康将不断致力于研究新方法，使现有的治疗手 段得以更好的应用或改善，从而使公司的药品能 发挥其所有潜能，并得到充分的利用。 吉非替尼(易瑞沙)经 国家食品药品监督管理 局批准于 2005年 2月 25日正式在中国上市，用于 治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非 小细胞肺癌。吉非替尼片为 口服制剂，每 日只需服 用一次，由于它直接抑制肿瘤生成的靶点，在获得 抗肿瘤疗效的同时很少引起传统化疗药物的全身 性副反应，这在很大程度上提高了患者及其家属的 生活质量。 一 项关于吉非替尼延长肺癌患者生存期的国 际多中心临床试验(ISEL)的分析结果显示，参加试 验的东方人群的中位生存期延长了4个月，几乎是 其它受试组的两倍。吉非替尼在东方人群中的整体 生存和缓解率要明显优于西方人群。多项临床研究 反复证实了吉非替尼对东方患者的“情有独钟”，这 一 事实已经得到国内外医学界的普遍认同，并引起 中国专家的强烈兴趣。可见吉非替尼为一次化疗失 败的非小细胞肺癌患者提供了一个重要的治疗选 择，因此吉非替尼不但得到国家批准上市，而且还 被42005中国肺癌临床指引》收录并推荐。 循证医学编辑部 维普资讯 http://www.cqvip.com