数以及 Coomb试验 ,以便在出现自身免疫性溶血性贫血时
对比判定是原发病引起还是药物引起。
5 异基因造血干细胞移植仍是目前惟一根治 CLL的手段
对于常规剂量预处理
进行异基因移植 ,迄今为止
报道的病例数都不多 ,其中在初治患者中有 78%获得 5年
无疾病进展 ,在难治复发患者有 31%获得 5年无疾病进
展。异基因造血干细胞移植例数较少可能与 CLL多发于
老年患者 ,一般状况较差有关。常规预处理强度的异基因
造血干细胞移植可能更适于年轻患者。最近开展的降低预
处理强度的移植也许是解决这一问题的途径之一。但目前
关于降低预处理强度的异基因造血干细胞移植的预处理方
案的组成以及强度 ,移植物抗宿主病的预防以及供者淋巴
细胞输注的运用等方面差异很大 ,尚缺乏有价值的随机试
验。
自体移植目前显示了 50% ~60%的复发率 ,但早期应
用有可能会改变患者的预后。
6 未来有望用于 CLL治疗的药物
Flavop iridol:是一种人工合成的黄酮类药物 ,最早提取
于印度的一种植物。它是一种小分子的细胞周期依赖代谢
酶 (CDK)的抑制剂 ,主要影响短的转录半衰期的蛋白 ,前
期试验表明对 50%难治复发患者有效。含 Flavop iridol方
案的 Ⅱ期试验正在进行。
Lenalidom ide:反应停类似物 ,已被 FDA 批准为用于
5q - 综合征。在 CLL的试验也正在进行。Ⅱ期 29例难治 /
复发 CLL患者中 , 3 /19 CR, 10 /19 PR。用法 : 25 mg口服 ,
21 d或 28 d为 1个周期。
Oblimersen: bcl22的定义寡核苷酸。Ⅰ /Ⅱ期试验确定
其最大耐受剂量 (MTD)为 3 mg/ ( kg·d) ×7 d。Ⅲ期入组
241例患者 ,比较 FC方案加或不加 Oblimersen的疗效 ,结
果显示含 Oblimersen方案有更高的 CR率或接近 CR率。
Lum iliximab:是一种人 2猴嵌合型抗 CD23单抗。Ⅰ期
试验发现剂量达 500 mg/m2。每周 3次 ,连用 4周 ,未出现
毒性反应且临床有效。与 FCR的联合正在进行。
抗 CD40单抗 : CH IR212112是一种人源化 CD40单抗。
体外可介导针对 CD40 + B细胞的抗体介导的细胞毒作用
(ADCC)。Ⅰ期临床正在进行。
Clofarabine:是新近证实对儿童急性白血病有效的嘌呤
类似物 ,体外细胞株的初步实验证实其疗效优于克拉曲滨。
关于其有效性的临床试验正在进行之中。
总之 ,更好地理解疾病的生物学特性 ,才能更有针对性
对疾病进行治疗。随着我们对疾病生物学的不断认识 ,在
CLL的治疗上会有突破性的进展。
2007 - 02 - 12收稿 本文编辑 :杨永庆
【文章编号 】1005 - 2194 (2007) 10 - 0732 - 02
对“2004年英国慢性淋巴细胞
白血病临床指南”中
预后因素的看法
柳 金
【中图分类号 】R5 【文献标志码 】A
作者单位 :北京大学深圳医院血液科 ,广东 深圳 518036
E2mail: liubs6666@ yahoo1com1cn
柳金 ,女。主任医
师 ,北京大学医学部研究
生院血液专业硕士生导
师。北京大学深圳临床学
院血液内科教授 ,卫生部
专科医师培训基地评审专
家 ,《中华实用医药杂志 》
常务编委 ,深圳市血液专
业委员会委员 ,深圳市医
学科技项目评审专家 ,美
国血液学会会员。 1984
年本科毕业于南方医科大
学医疗系 , 1999年湘雅医学院血液专业博士毕业 , 2006年
北京大学人民医院血液病研究所博士后流动站出站。从事
血液内科临床工作 23年。主要研究方向为各种贫血和恶
性血液病的诊治。现作为第一负责人承担 3项省级科研课
题。发表学术论文 28篇。
【关键词 】 白血病 ,淋巴细胞 ,慢性 ;预后因素
Keywords Leukem ia, lymphocytic, chronic;
Prognostic factors
慢性淋巴细胞白血病 ( chronic lymphocytic leukem ia,
CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病 ,淋巴细胞
在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以
上的病例为 B细胞 CLL (B2CLL) ;仅不到 5%的病例为 T细
胞表型 ( T2CLL)。CLL具有显著的临床预后异质性 ,与亚
临床期诊断的频率、疾病进展速率和治疗反应的差异有关。
该疾病至少可分为预后较好与较差 2大类 ,根据什么指标
来尽早判断患者预后 ,是近年的研究热点。本文结合 2006
年美国国立综合癌症网络 (NCCN ) CLL临床实践指南中的
“预后 ”部分和临床研究报道 ,浅谈对 2004年英国慢性淋
巴细胞白血病临床指南 (以下简称“2004年指南 ”)中预后
因素的看法。
·237· CH INESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MED IC INE May 2007 Vol127 No110
1 临床分期与 CLL预后
由 B inet等和 Rai等分别制定的 2个 CLL临床分期系
统是最简单有效的评估 CLL预后的方法 (详见本期指南论
坛栏目“2004 年英国慢性淋巴细胞白血病临床指南评
述 ”)。经过回顾性研究证实 ,此类分期与患者的存活时间
密切相关 ,有一定的应用价值。因此 ,临床上一直用其判定
预后与指导治疗。但近年来也发现部分极早期患者 ,也可
以进展迅速、抗拒治疗 ,存活期很短 ,用临床分期来判断预
后有不足之处。CLL时的血细胞减少除可来自骨髓受抑
外 ,也可来自自身免疫机制 , 2004年指南中指出“将患者划
入 B inet C期或 Rai高危组前 ,应排除溶血和贫血的其他原
因 ”,这在临床实践中对此类分期的不足起到了一定的修
正作用。该指南提出下述指标有助于判断部分 B inet A期
病例是否发生“冒烟性 CLL”: (1) Hb > 130 g/L。 (2)淋巴
细胞计数 < 30 ×109 /L。 ( 3)无淋巴结肿大或轻微肿大。
(4)非弥漫性骨髓受累。 ( 5)淋巴细胞倍增时间 (LDT) >
12个月。LDT是指血中淋巴细胞绝对值 (ALC)增加 1倍
所需时间 (月 )。患者的 LDT小于 12个月时 ,中位生存期
为 5年 ,而 LDT大于 12个月者中位生存期为 12年。但这
一指标的不足在于 : ALC不是一个稳定可靠的数值 ,常可见
一时性的波动 ;易受机体状态影响而变化 ;据此作出结论多
需费较长观察时间 ,因此应用价值有限。
2 淋巴细胞形态和骨髓浸润程度与 CLL预后
临床研究显示幼淋巴细胞 < 5 ×109 /L和 > 5 ×109 /L
的 CLL患者中位生存期分别为 6年和 3~4年 ;骨髓非弥漫
性浸润和弥漫性浸润的患者中位生存期分别为 10年和 3
~5年。因此 2004年指南提出外周血淋巴细胞形态和骨
髓浸润程度是评估 CLL预后的指标 ,外周血和骨髓形态检
测简便易行 ,在临床实践中可以广泛运用。
3 血清学指标与 CLL预后
β2 2微球蛋白 (β2 2MG)、乳酸脱氢酶 (LDH )、血清胸苷
激酶、可溶性 CD23等指标均可预测 B inet A患者疾病进展
和生存情况。但测定方法及其判定
尚未统一 ,有关的
前瞻性研究尚无共识 ,判读标准不一 ,病程中还可有变化 ,
因此 , 2004年指南认为其临床应用价值有限。β2 2MG是
CLL肿瘤负荷和疾病临床分期相关的标志物早已被临床证
实。Keating等观察了 22例 CLL患者的 5年存活率 ,β2 2MG
小于 2 mg者为 86% , 2~219 mg者为 61% , 3~319 mg者为
38% ,大于 4 mg者则为 12% ;升高的 Ⅰ~Ⅱ期患者生存期
为 54个月 ,不升高者生存期为 116个月。他们甚至发现
β2 2MG小于 2 mg者用氟达拉滨治疗时的有效率为 94% ,
β2 2MG > 4 mg时有效率降至 39%。笔者认为 ,β2 2MG检测
简便价廉 ,在国内基层医院已广泛开展多年 ,质量相对可
控 ,在结合患者临床表现的前提下 ,动态检测β2 2MG至少
有助于判断部分进展迅速、抗拒治疗、存活期很短的 CLL
患者的预后。
4 细胞遗传学异常与 CLL预后
2006年 NCCN临床指南界定细胞遗传学 (荧光原位杂
交 , F ISH方法 )异常与 CLL预后关系 , 11q - 、17p - 者预后较
差 ,单独 13q - 异常者预后较好 , + 12或染色体正常者预后
位于两者之间。笔者认为上述内容比 2004年指南更加完
善和明确 ,便于临床实践运用。国内三级甲等医院大部分
都有条件开展骨髓细胞遗传学 (荧光原位杂交 , F ISH方法 )
检测 ,对 CLL预后的评估必须重视骨髓染色体检测结果。
5 免疫球蛋白重链可变区 ( IgVH)突变与 CLL预后
VH基因状况在 CLL整个疾病过程中保持不变 ,因此
IgVH基因突变状态是 CLL患者一个最可靠的预后因素。
伴或不伴 IgVH突变患者的预后差异显著 ,无 IgVH基因突
变的 CLL患者易出现不典型的细胞形态 ,临床分期多为晚
期 ,即使采取多种方法积极进行治疗 ,患者的病情仍然进展
迅速 ,且生存期短 ;而有 IgVH基因突变的患者多为典型成
熟 B细胞形态 ,临床分期多在早期 ,病程进展缓慢 ,生存期
很长。基因突变病例中位存活期 25年 ,而无突变者仅 8
年。2006年 NCCN临床指南界定 : IgVH突变 > 2%者预后
好 , IgVH突变 < 2%者预后差。可惜此项检查费用昂贵 ,技
术难度较大 ,目前临床尚难普遍应用。
6 CD38表达与 CLL预后
2004年指南提出 :白血病淋巴细胞 CD38高 (或强 )表
达为不良预后因素。尽管 CD38高表达和未突变 IgVH基
因状况存在相关性 ,但不能代替 IgVH。2006年 NCCN临床
指南界定 : CD38阳性患者预后差 , CD38阴性患者预后好。
流式细胞仪已在国内三级医院广泛应用 ,应该对 CLL患者
常规检测 CD38表达 ,将有利于预后评估。但是应该特别
重视指标阳性与阴性的界定和质控 ,同时结合患者临床表
现和其他预后指标 ,避免假阳性与假阴性。
7 ZAP270检测与 CLL预后
即编码 zeta相关蛋白 70,系 Syk2ZAP270蛋白酪氨酸激
酶家族之一 ,在约 50% B2CLL表达 ,与基因突变、细胞遗传
学改变和 CD38有明显相关性。2006年 NCCN临床指南界
定 :患者的 CLL细胞中 20%以上表达 ZAP270的患者比低
于 20%者的预后好。笔者认为 ,在 2004年指南的基础上
结合 ZAP270检测 ,将有利于更准确评估 CLL的预后。这
种检测敏感而特异 ,但稳定性较差 ,也有一定的技术难度
(尽管较 IgVH测定简便经济 ) ,操作过程中应该重视指标
阳性与阴性的界定和质控 ,以避免假阳性与假阴性。
2007 - 02 - 10收稿 本文编辑 :杨永庆
·337·中国实用内科杂志 2007年 5月 第 27卷 第 10期