慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南-指南12铝中毒的治疗

中国血液净化2006年8月第5卷第8期 Chinese Journal of Blood Purification, August 12, 2006, Vol.5, No.8·454· ·继续医学教育· 慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南 --指南12 铝中毒的治疗 对于血铝基线水平＞60mg/L的患者，如果DFO 试验阳性或者临床症状提示铝中毒(指南11，1)， 应查明铝的来源并予以去除。（观点） 对于血铝水平＞60mg/L但＜200mg/L，或者 DFO试验中血铝升高＞50mg/L的有症状的患者，应 该使用DFO治疗铝负荷(图1、2）。（观点) 对于血铝＞200mg/L的患者，为避免DFO诱发 神经毒性，应首先行强化透析（每周6天），并且应 用高流量透析膜和铝浓度＜5mg/L的透析液，直至 透析前血铝＜200mg/L时才可进行DFO治疗。（观 点) 1 背景 当透析性脑病和透析相关性骨病最初被认识的 时候，很多患者都由于疾病进展而呈现明显的并发 症与极高的死亡率。早期病例很大程度上由于透析 液铝污染所致。但是很多患者也同时服用铝剂控制 高磷血症，当时人们认为铝不会或很少被吸收。最 早透析脑病症状的缓解见于应用DFO 20～40mg/kg 治疗铝-相关骨病时。患者临床及病理表现都有改 善，但是部分患者出现了速发的不良反应影响到视 觉和精神状态，因此，人们开始慎重考虑DFO的应 用问。当透析患者接受DFO治疗后出现快速进展 并且常常导致死亡的毛霉菌病，这一问题显得更为 重要。几乎在同一时期，含钙的磷结合剂的开始使 用以及纯化透析用水的广泛应用使严重铝中毒的发 生率明显减低。但是仍有一些铝中毒的病例发生，因 此仍然存在着应该何时以及如何进行DFO治疗的问 题。 2 理论依据 DFO治疗铝性骨病和其它铝中毒综合征的益处 流程图1 血AL升高＞300ìg/L,DFO治疗 流程图2 血AL升高50～300ìg/L,DFO治疗 中国血液净化2006年8月第5卷第8期 Chinese Journal of Blood Purification, August 12, 2006, Vol.5, No.8 ·4 5 5· 长程的DFO治疗可以减少骨小梁表面的铝染色，使 骨形成率增加，并且改善近端肌无力以及骨痛的症 状。少数报道显示DFO治疗还可以改善透析脑病患 者的神经症状。这些研究应用的DFO单次治疗剂量 为1g～6g或者30～40mg/Kg，治疗的频度或者每周 一次、或者每次透析均给与（每周3次）。其中一项 研究显示，曾行甲状旁腺切除的患者经DFO治疗后 骨铝染色减少与骨形成率增加的程度均明显弱于甲 状旁腺完整的患者。此外，部分病例经过DFO治疗 后贫血有所改善。 DFO治疗的不良反应 DFO治疗相关的两个严 重问题为：① 急性铝神经毒性的加剧；②死亡率极 高的毛霉菌病的发生。 急性铝神经毒性的加剧 如果患者血铝水平非 常高(＞200mg/L），给予DFO时急性致死性的铝神 经毒性会急剧恶化。此种严重不良反应的发生是由 于DFO治疗使不同组织中储积的铝迅速动员入血所 致。 接受DFO治疗的透析患者发生致死性的毛霉菌 病 给感染毛霉菌的实验动物注射DFO可使毛霉菌 的生长能力与致病性显著增强。DFO可与铁螯合形成 feroxamine，后者的相对分子质量为708.29IU，需 要多次透析治疗才能从循环中清除。正常情况下，某 些特定种属的毛霉菌广泛存在于自然界以及人类的 皮肤与粘膜中，这些微生物的致病力非常低。 Feroxamine可以增强这些毛霉菌的生长能力与致病 能力，从而导致透析患者发生死亡率极高的播散性 或鼻脑型毛霉菌病。多数受染患者DFO的治疗剂量 为20～40mg/Kg，每周1次或3次，并使用的 透析膜（多为铜仿膜）。从开始DFO治疗到发生毛霉 菌病最短的报告时间为3周。 避免严重不良反应的方法 对暴露于高铝含量 透析液或血铝水平高于120mg/L的患者，推荐应用 下述减少发生急性铝神经毒性的危险性。首先 应通过去除全部铝暴露-包括透析液以及含铝药物， 使患者血铝明显下降后才能开始DFO治疗。如果血 铝水平＞200mg/L，应给予每日血液透析治疗，应 用高流量透析器并且透析液铝浓度应＜5mg/L。上 述治疗4～6周后，可进行首次“低剂量”DFO试 验（5mg/Kg），通过试验中血铝升高的水平决定后续 的DFO治疗方案。如果血铝升高＞300mg/L，应在 下次透析前5h通过外周静脉给予DFO治疗，并采用 高流量透析器进行透析以保证迅速从循环中移除 DFO-铝复合物（aluminoxamine）以尽量缩短患者 暴露于高浓度DFO-铝复合物的时间。 如果首次DFO试验后血铝升高幅度＜300mg/L并 且没有出现神经系统或眼部症状，可以在透析最后 1h给予DFO治疗，44h后的下一次透析应用高流量 透析器。DFO剂量为5mg/Kg，治疗间期应延长， 两次治疗应间隔3～4次血液透析（应用高流量透 析器)，保证从循环中较为彻底地清除Feroxa- mine，从而减少毛霉菌病的发生。DFO治疗期间应 避免使用静脉铁剂以减少Feroxamine的形成。 无症状铝负荷的处理目前尚未确立无症状铝负 荷的正确处理方法。虽然人们“一致认为”应给予 DFO治疗，但是没有资料证实这一观点。当CKD第5 期的患者出现铝负荷以及高铝血症时，如果停用铝 制剂并且应用无铝的透析液（＜5mg/L）进行透析， 血铝水平会明显并呈持续性降低。在一些小样本的 研究中，具有铝性骨病组织形态学特征但是没有肌 肉骨骼症状的患者经上述治疗1年后重复骨活检，显 示骨表面铝染色减少、骨形成率增加，铝性骨病好 转但是，其中2例接受过甲状旁腺切除治疗的患者 重复骨活检结果显示虽然骨表面铝染色有所减少， 但是骨形成率没有明显改善。这些资料提示无症状 的患者可能并不需要DFO治疗。 3 证据的力度 DFO治疗的益处。一些研究表明，应用DFO治 疗8～12个月后，患者的骨铝染色减少、骨形成 率增加。图1、2分别显示了有关铝染色的4项研究 以及骨形成率的3项研究荟萃分析的结果。这些研 究中应用的DFO剂量不同(20～40mg/Kg），结果也 没有显示每周3次治疗比每周1次治疗更有益处。所 有这些研究都应用了标准的透析膜(可能是铜仿膜）。 许多小样本的研究显示，接受上述治疗的患者透析 脑病的神经症状均有改善。 图1 有关DFO治疗对于骨形成率的影响的研究及其合计效应 从循环中清除DFO-螯合铝最有效的方法包括高 流量透析膜透析以及活性碳血液灌流。上述两种方 法与应用铜仿膜的常规血液透析比较能更迅速地清 中国血液净化2006年8月第5卷第8期 Chinese Journal of Blood Purification, August 12, 2006, Vol.5, No.8·456· 除DFO-结合铝。一项横断面研究比较了种方法对 DFO-螯合铝的清除效果：①联合活性碳血液灌流与 常规血液透析；②应用高流量透析膜透析；③常规 血液透析，血液灌流联合血液透析治疗稍好于高流 量透析，而标准的透析方法明显差于上述两种治疗 措施。此项研究中，高流量透析器透析或血液灌流 联合血液透析对Feroxamine(DFO-铝复合物)的清除 显著高于应用铜仿膜透析器的标准血液透析。其它 研究显示，腹膜透析患者经腹腔或肌肉注射DFO可 有效增加铝的清除。在没有静脉通路的情况下，透 析前4～5h肌肉注射DFO治疗提供了很便利的给药 途径。 后1h内给与DFO（5mg/Kg），44h后进行血液透 析/血液灌流治疗。DFO治疗每周1次，持续4个 月后停用并进入4周的“洗脱期”，然后重复DFO试 验。如果基础血铝<60mg/L 并且DFO试验后血铝升 高＜50mg/L，则停止DFO治疗(组1中有2/14例， 组2有8/27例）。如果基础血铝水平或者DFO试验 后血铝升高幅度超过上述界限，则继续每周DFO治 疗2个月。一些单剂注射的交叉研究与小样本的短 期研究结果提示低于5 mg/Kg的DFO也可能有效， 但是目前没有不同剂量DFO治疗效果的比较研究。 上述患者在6个月的DFO治疗期间，基础血铝 水平逐渐下降，并且没有神经系统及眼部症状发 生。两组患者的平均红细胞体积均显著增加，血 浆iPTH水平中度升高。 毛霉菌病与DFO治疗。急性、致死性的系统性 或鼻脑型毛霉菌病在应用DFO治疗铝中毒的透析患 者中有大量病例报告，但在非DFO治疗的透析患者 中少有报道。一项国际调查收集了59例罹患毛霉菌 病的透析患者资料，其中78%曾应用DFO治疗铝或 铁负荷。该报告中的病死率为91%。75%的病例为播 散性或鼻脑型毛霉菌病，61%直至尸检时才诊断为毛 霉菌病。通过感染毛霉菌病的动物实验证实， DFO，特别是Feroxamine，可增强特定种属毛霉菌 的致病能力并且阻止两性霉素B的有效治疗。应用 DFO治疗的ESRD患者，由于体内持续存在高浓度的 Fer-oxamine（铁与DFO的螯合物），其对毛霉菌 病的易感性明显增加。肾功能正常的血液病患者接 受DFO治疗时，由于肾脏可迅速排泄Feroxamine，因 此很少发生毛霉菌感染。标准血液透析器对 Feroxamine的清除效率很低，常常需要3～4次的血 液透析治疗才能从血中清除此类物质。 随着透析用水的纯化以及服用铝制剂的减少， 铝性骨病以及其它类型铝中毒的发生率显著降低。 在同一阶段，人们开展了一些应用很低剂量DFO治 疗铝中毒的临床试验。由于DFO应用的减少，1986～ 1989年间毛霉菌病的发病率较前减低。最近关于毛 霉菌病的一篇综述中，作者试图收集过去10年内发 生的毛霉菌病病例，当与不同国家（包括比利时、西 班牙、葡萄牙以及美国）致力于铝中毒与DFO治疗 的研究人员交流时发现，近期没有与DFO治疗相关 的毛霉菌病病例发生。 目前的注意力集中在如何安全应用DFO。缩短 注射DFO与下次透析的时间间隔以及应用高通透性 的透析膜，对于Feroxamine与aluminoxamine的清 图2 DFO治疗对于骨表面铝染色的影响的研究及合计效应 长期、“安全”的DFO应用经验来自治疗透 析液铝污染导致的严重铝负荷病例。42例暴露于高 铝透析液的患者接受了6个月的“低剂量”DFO治 疗。有11例患者在诊断铝中毒之前已经出现了神 经系统的症状并且死亡。其余42例患者进入随访 观察。这些病例均停用铝剂并且为其安装了新的反 渗系统使透析液的铝浓度低于2mg/L。初始的血铝 水平为(506±253)mg/L（均值 ±标准差，104～ 1257mg/L）。治疗方案为每周行6次血液透析，每 次4h，同时每周联合应用1次活性碳血液灌流(当 时还没有高流量透析器）。4周后，透析频度减为 每周3次，血液灌流仍为每周1次。 经上述“强化血液透析/血液灌流”治疗6周 后，患者的基础血铝水平自(506±253)mg/L降至 (121±46)mg/L(均值 ±标准差）。此时开始首次DFO 试验，于透析最后1h内注射DFO（5mg/Kg）。注射后 11例患者血铝升高达300mg/L，其中7人出现神经 症状(头痛、幻觉或肌痉挛）、2人出现眼部症状（短 暂的视物模糊）。其余30例血铝升高达幅度低于 300mg/L，其中只有3例出现神经症状。此3例患 者与11例血铝升高达300mg/L的患者进一步的治疗 方案为，进行血液透析/血液灌流前5h经外周静脉 输注DFO(组1）。其余27例患者(组2）在透析最 中国血液净化2006年8月第5卷第8期 Chinese Journal of Blood Purification, August 12, 2006, Vol.5, No.8 ·4 5 7· 除均非常有效。以活性炭作为吸附剂的血液灌流对 上述物质的清除也很有效，但是在美国并没有开展 这项治疗技术。治疗方案的调整还包括减少DFO的 使用剂量(自20～40mg/Kg降至5～10mg/Kg）、改 变给药时间(下次透析前4～6h注射）、应用高流 量或者高通透性透析膜和(或)应用吸附剂系统。此 外，DFO治疗应每7～10天1次以保证两次治疗之间 行血液透析3～4次。通过减少含铝药物的应用以 及改善透析用水的纯化系统，铝中毒的发生率比 10～15年前显著降低。由于上述新治疗方案的实 施，已很难在透析患者中发现毛霉菌病。 4 局限性 关于DFO治疗对铝性骨病骨活检以及临床症状 显著疗效的研究均开展于数年前，当时有症状的铝 性骨病较为常见，并且研究应用的DFO剂量多为 20～40mg/Kg。所有前瞻性的研究样本量都很小， 并且由于此种疾病非常严重，如果患者不接受治疗 则预后很差，因此所有研究都没有设立对照。一项 小样本量的研究中，骨活检示铝性骨病的无症状患 者限制所有铝暴露后骨铝染色明显减少。有一项研 究证实低剂量的DFO(5mg/Kg）可有效降低基础血铝 水平。现有规模最大的研究显示，急性严重铝负荷 的神经系统异常比骨病具有更高的危害性。其中未 经治疗的14例患者均死亡，接受推荐治疗方案的42 例患者中仅1例死亡（死于高钾血症）。一些小规模 的研究显示，即使1或0.5mg/Kg 的DFO也可使血浆 可超滤铝的水平增加，进而可经透析清除。但是，目 前没有长期的研究资料证实上述低剂量DFO的有效 性。 现有研究中，考虑到低剂量DFO的安全应用问 题而减少其使用频度至每周1次以及应用高流量透 析器以降低对毛霉菌病的易感性，其证据都是间接 性的。在进行上述调整后，目前还未发现毛霉菌病 的病例。如果从此不再有新的致死性毛霉菌病病例 出现，可假定认为上述预防措施非常有效。 关于透析患者“无症状性铝负荷”的治疗方法 以及对于这些患者是否应推荐DFO治疗，目前还没 有进行认真地评价。一些小样本的研究中，发现血 铝升高并经骨活检证实患有铝性骨病的透析患者， 去除所有铝摄入12个月后重复骨活检，结果显示， 骨铝染色的减少与骨形成率和矿化率的改善之间存 在密切的相关关系，提示二者存在着“因果关 系”。这些患者如果进行DFO治疗其病情是否会进 一步改善，目前还不明确。甲状旁腺切除术后的 患者中，对于“无症状性铝负荷”病例去除铝摄 入后骨的形成没有明显增加；而对于“有症状的 铝性骨病”病例，DFO治疗也不能使其骨的组织形 态学发生改善。 5 临床应用 早期正确诊断铝中毒后，可以按照推荐方法给 予低剂量的DFO治疗，即使由于透析液或水的铝污 染造成突发的铝中毒事件，此种治疗也是安全有效 的。预防铝中毒最为重要，而一旦患者发生了铝 中毒，如能早期发现并及时开始强化治疗（每日 行高效透析直至可以安全进行DFO治疗），则可显 著降低急性铝神经毒性的极高病死率。过去，由 于20～40mg/Kg的DFO治疗具有明显的不良反应， 临床医生对应用DFO产生了恐惧心理，而如今完善 的治疗方案可以使医生放心地进行DFO治疗，即一 旦发现患者出现铝中毒，应适时给予“安全的” DFO剂量（5mg/Kg）并后续高效透析治疗。这些 预防措施是为了尽量减少DFO治疗的不良反应。 6 推荐的研究方向 由于铝中毒的发病率显著降低，因此很难对有 关的治疗措施开展大规模的临床试验进行评价。一 些肾脏病医生仍然相信一定程度的“低剂量”铝 制剂可以安全有效地控制血磷水平。因此，应该 针对铝剂与非铝－磷结合剂的安全性进行长期、前 瞻性的比较研究。可以确定的是，含铝-磷结合 剂与同等剂量的非铝磷结合剂比较，能更为有效地 结合饮食中的磷。 一些小样本的非对照性研究显示了联合应用含 铝-磷结合剂与非常低剂量DFO(1mg/kg)的可行性， 治疗过程中患者的血铝水平缓慢地逐步下降。另外 一些研究表明，DFO(0.5～1.0mg/kg)可以提升高血 铝的透析患者血浆可超滤铝（亦即可透析铝）的水 平。有上述资料作为背景，即可对铝剂联合重复的 非常低剂量的DFO治疗与非铝-磷结合剂的安全性 与有效性进行前瞻性的对比研究。 对铝中毒及相关治疗感兴趣的研究人员应积累 “低剂量”DFO(5mg/kg甚至更低)治疗的病例，并 观察“低剂量”应用DFO联合高效透析器治疗时 是否仍会出现毛霉菌病。 在铝负荷非常普遍但是临床症状并不明显的人 群中，开展针对去除全部铝摄入与DFO治疗的对照 性研究，有助于证实DFO治疗比单纯去除全部铝摄 入更具优越性。 （本文编辑：王丽萍）