慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南-指南11慢性肾脏病患者的铝过度负荷和铝中毒

中国血液净化2006年7月第5卷第7期 Chinese Journal of Blood Purification, July 12, 2006, Vol.5, No.7 ·395· ·继续医学教育· 慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南 --指南11 慢性肾脏病患者的铝过度负荷和铝中毒 为预防铝中毒，应避免常规服用铝制剂，透 析液中铝浓度应低于10mg/L(证据)。 应用铝制剂的慢性肾脏病患者不应同时服用枸 橼酸盐(证据)。 为评估铝暴露和铝中毒的风险，应至少每年检 测1次血铝水平，对于服用含铝制剂的患者应每3月 检测1次(观点)。 血铝基础值应低于20mg/L(观点)。 如果血铝升高(60～200mg/L)、出现铝中毒的 临床症状和体征(见1)，或者曾有铝接触史的患者 拟施行甲状旁腺手术时，应行去铁胺(DFO)试验（证 据)。 DFO试验：在透析最后1h输注DFO(5mg/kg)， 输注前及2日后下1次透析前分别抽血检测血铝水 平(观点)。 表1 铝相关疾病：特点、病因以及治疗 疾病状态 特点(临床诊断) 病因 处理 特殊治疗 急性铝神经毒性 急性神经综合征： ①透析液铝＞ 200mg/L 检测血铝停止所有铝摄入, 治疗加 意识无改变； ②血液透析患者应用DFO治疗 透析液铝＜ 5mg/L,每日 原因 2：停用DFO直至血铝 惊厥； (20～40mg/kg)后出现明 透析,高流量透析器遵循 ＜ 200mg/L 昏迷 ； 显铝负荷(血铝＞200mg/L) 流程图行DFO试验及治疗 原因3：停用所用枸橼酸盐 常进展至死亡 ③ 4期和 5期的CKD患者 同时服用铝剂与枸橼酸盐 透析脑病 亚急性综合征： ①透析液铝＞30～40mg/L 检测血铝 进行DFO试验前应明确血铝 言语异常 (透析液铝 100～200mg/L时， 停止所有铝摄入透析液 水平 空间定向力障碍 症状出现及进展速度更快) 铝＜ 5mg/L高流量透析 特异性脑电图改变可以 意识改变 ②很少单纯由于铝摄入引起， 器遵循流程考虑是否 帮助诊断(见正文） 惊厥 但是摄入含铝的药物可能 需要每日透析、DFO试验 常为间歇发作并且 促进其发生 及治疗 透析后短时加重 常为缓慢进展 铝性骨病 隐匿表现： ①透析液铝＞30～40mg/L 检测血铝 进行DFO试验前应明 骨痛 透析液铝水平越高， 停止所有铝摄入 确血铝水平 骨折 症状出现越快） 透析液铝＜ 5mg/L 可能与透析脑病共存， 近端肌肉无力 ②摄入含铝的药物可能 高流量透析器 尤其是透析液铝 (通过骨活检诊断； 加速其进展 遵循流程考虑是否需要每 ＞ 30～40mg/L时 可由DFO试验结果 日透析、DFO试验及治疗 和 iPTH水平预测） 高钙血症 如果血iPTH水平没 ①透析液铝＞30～40mg/L 检测血铝 应用低钙透析液(钙浓 有明显升高(即 iPTH ②摄入含铝的药物 停止所有铝摄入透析液 度为 2.0～2.5mEq/L)可 ＞ 500pg/mL)或未应 由于应用含钙的磷结合剂， 铝＜ 5mg/L遵循流程考虑 使高钙血症迅速改善 用维生素D治疗,高钙 血钙可迅速升高 -很可能 是否需要每日透析、高流 血症时可能只表现出铝 表现为低骨转运 量透析器、DFO试验及治疗 中毒的其它临床特点 小细胞性贫血 表现为小细胞贫血并 ①透析液铝＞30～40mg/L 检测血铝 铝负荷可能需要增加促 且没有铁缺乏的证据 ②摄入含铝的药物(一般 停止所有铝摄入透析液铝 红素的需要量，但是影 补铁治疗无效 不是铝负荷的唯一原因) ＜5mg/L遵循流程考虑是 响程度尚不明确 否需要每日透析、高流量 透析器、DFO试验及治疗 铝负荷过重 无症状 ①透析液铝＞20～40mg/L 检测血铝 CNS检查可能有轻度异常 (诊断通过分析骨铝含量 ②摄入含铝的药物 停止所有铝摄入透析液 去除所有铝接触可能有效 或DFO试验后血铝特异 铝＜5mg/L遵循流程考虑 很少需要DFO治疗 性并且明显升高) 是否需要高流量透析器、 DFO试验及治疗 注: 枸橼酸盐的来源可为Bictra TM, Shohl’s solution， AlkaWeltzeTM,枸橼酸钙,或过量服用枸橼酸饮料 缩写：PAI,血铝；DFO,去铁胺；CNS,中枢神经系统；HD,血液透析 中国血液净化2006年7月第5卷第7期 Chinese Journal of Blood Purification, July 12, 2006, Vol.5, No.7·396· 如果血铝升高≥50mg/L即认为试验阳性。(观点) 如果血铝超过200mg/L，为避免DFO诱发神经 毒性，不应再进行DFO试验(观点)。 应用DFO试验结合血浆iPTH水平＜150pg/ml(16.5 pmol/L)可以预测铝性骨病的发生(观点)。但是， 诊断铝性骨病的金标准为骨活检显示骨表面铝染色 增加(＞15%～25%)，并且常常表现为无动力骨病或 骨软化(证据）。 1 背景 铝在自然界中广泛存在，但多数铝盐是不可溶 的。此外，摄入的铝中只有很少部分被吸收，并可 通过肾脏正常排泌，因而不会增加人体铝的负荷。肾 功能明显减退甚至完全丧失时，铝的排泌减少或消 失，就会导致铝在体内逐步蓄积。如果透析液中含 有铝，就会通过透析膜直接进入患者体内造成铝蓄 积，并根据其发生的速度和程度而表现出不同的综 合征。铝中毒的各种综合征最早发现于透析患者，但 也可出现在CKD4期和尚未透析的5期患者中。由于 铝具有破坏性并且治疗困难，因此务必要结合临床 表现和生化检查来及时发现铝中毒。近年来,随着铝 胶作为磷结合剂使用的减少以及透析液净化达到了 较高的水平，铝中毒已不常见，但仍存在。因此，有 必要考虑通过正规监测和诊断程序来及时发现各种 类型的铝中毒综合征。 2 理论依据 透析患者以及GFR＜30mL/(min·1.73m2)的 CKD患者(4期和5期)，因其患病的肾脏不能排泌 经肠道吸收以及透析液等肠道外途径进入体内的铝， 造成铝在体内蓄积，从而发生铝中毒。体内90%的 铝与血浆蛋白结合（主要是转铁蛋白），因此一旦透 析患者出现铝的积聚，很难通过透析清除。进入体 内的铝会在多个组织内积聚，包括骨、脑、甲状旁 腺和其它脏器。铝积聚产生的毒性依铝负荷发生的 速度和程度不同而表现为特异的综合征。首先是透 析性脑病（或透析性痴呆）。其次，铝可以导致骨折 性透析骨软化(铝-相关骨病）和非缺铁性小细胞性 贫血。如果血铝急剧升高，可造成急性透析脑病，称 为急性铝神经毒性，常常导致死亡。以下将对这些 症状进行简要描述。准确检测体液和组织中微量铝 的方法学进展使得及时发现患者体内铝负荷以及相 关病变成为可能（表1、流程图2）。 图1 铝的神经毒性的 图2 评价铝相关异常：DFO试验和DFO治疗(该图不包括急性铝中毒) 3 急性铝神经毒性 急性铝神经毒性的诊断基于临床特征和血铝高 达400～1 000mg/L，其病因为透析液的铝污染（常 为150～1 000mg/L）。通常，患者在同一透析中 心同时发病，表现为易激惹、谵妄、肌痉挛和运动 性癫痫，继而出现昏迷与死亡。如果3～4期的慢性 肾脏病患者[GFR≤30mL/(min·1.73m2)]同时服用 中国血液净化2006年7月第5卷第7期 Chinese Journal of Blood Purification, July 12, 2006, Vol.5, No.7 ·397· 铝制剂(控制高磷血症）和枸橼酸钠（纠正代谢性 酸中毒），也可出现上述综合征。不同的枸橼酸 盐，包括枸橼酸、枸橼酸钠和枸橼酸钙都可显著 增加肠道的铝吸收。急性铝神经毒性也可见于开始 应用DFO(20～40mg/kg)治疗的患者，后者可导致快 速、大量的铝负荷。如果急性铝神经毒性出现的 原因是：①透析液高铝浓度；或②同时服用铝制 剂和枸橼酸盐，则绝大多数患者会因此而死亡。如 果患者是因铝负荷而应用DFO导致的急性铝神经毒 性综合征，则部分死亡，部分存活，存活的患者 在停用DFO数周后可以耐受较低剂量的DFO治疗。 4 透析性脑病 透析性脑病是一种隐匿性疾病，症状通常出现 在透析12～24个月后，甚至更长时间。初始症状 包括不易察觉的人格改变和渐进性语言障碍，包括 口吃、口呐，语钝甚至完全失语。运动障碍包括抽 筋、肌痉挛和运动性失用。幻听、幻视、空间定向 异常和偏执行为常见。这些表现波动性大，其特征 是在透析后迅速加重。随着时间的延续，症状呈持 续性并进一步恶化，可出现癫痫。如果不治疗，大 部分患者在起病6～12月内死亡。唯一的特征性实 验室检查结果是血铝明显升高，通常在150～350 mg/L之间。脑电图（EEG）显示不同于其它代谢 性脑病的慢波改变。本病诊断基于可疑的临床症状， 血清铝升高以及脑电图的特异表现。开始应用纯化 水后，本病已无新发病例。 5 铝相关性骨病 本病最早由英国和美国特定地区的医生报道， 由于许多患者出现了透析性脑病的临床症状，因此 怀疑到铝中毒的可能。流行病学研究显示，铝相关 性骨病主要表现为骨痛特征性的摇摆步态、近端肌 无力以及骨折，与透析液高铝浓度(＞100mg/L）相 关。由于此种疾病局限于特定地区，因此认为铝污 染的透析液是导致铝负荷的唯一原因。后来在透析 液铝浓度正常的透析中心也出现了散发病例，其患 病原因是由于患者服用的铝制剂中有少量铝被吸收。 自从停用或减量服用铝制剂后，铝相关骨病的散发 病例明显减少。 铝相关骨病患者常表现为高钙血症，PTH水平也 有不同程度的升高，特别是应用传统的C端或中段 PTH检测法时更为明显。有些患者出现骨膜下侵蚀的 影像学表现，并且切除甲状旁腺后临床症状恶化。骨 活检显示典型的铝相关骨病表现。因此，这种患者 被称为假性甲状旁腺功能亢进症。其它一些观察显 示，具有铝相关性骨病或铝负荷的患者如果接受甲 状旁腺手术或应用活性维生素D治疗，可出现骨骼 症状或者原有症状恶化。 许多研究致力于寻找铝相关性骨病的间接诊断 方法。这些患者血铝水平常高于100m g/L，但很多 骨活检无铝相关性骨病证据的患者血铝也可达此水 平。DFO试验(输注20～40mg/kg DFO)被用于诊断 铝相关性骨病。研究结果显示，血铝升高的水平与 骨铝总含量的相关性优于与骨表面铝染色阳性的相 关性。＞15%～25%的骨表面铝染色阳性与临床症状、 骨活检示骨形成减低甚至骨软化密切相关，后者是 铝相关骨病的组织学特征。 群体研究显示，输注DFO后血铝升高合并iPTH 水平低于150pg/ml(16.5pmol/L)用于诊断铝相关骨 病的敏感性和特异性优于单独DFO试验。此外，如 果患者没有已知的长达6个月或以上时间的铝接触 史，DFO试验的敏感性还会显著降低。大部分资料显 示血铝水平仅反映近期的铝摄入情况。 应用DFO试验会导致很多问题。个案报道显 示，单次应用DFO（40mg/kg）即可造成由于眼部 损害导致的持久视觉丧失。铝中毒的治疗过程中， 应用20～40mg/kg的DFO与患者并发严重而致命的 毛霉菌病有关，其发生率高到令人难以接受。因 此，人们不愿意应用40mg/kg的DFO剂量，目前 已有研究对较低剂量DFO的效果进行了评价。 由于铝中毒可以导致死亡率很高的神经病变以 及发病率很高的骨病，因此，与其应用有毒的方 法去治疗铝中毒，还不如做好预防措施避免它的发 生。定期监测血铝水平和透析液铝含量是预防铝中 毒的关键。 6 证据力度 强有力的证据显示透析液中铝污染可以导致恶 化的神经及骨骼疾病。但是这些证据并非来自前瞻 性的随机研究。显然这样的研究永远也不可能进行。 6.1 血铝水平和监测的频度 关于透析患者血铝检测的早期研究显示，血 铝水平反映了相对近期的铝接触史。基于单次血铝 测定的群体研究不能提供监测血铝的最适频度。血 铝监测的目的包括：①识别有过度铝摄入或铝吸收 的患者；②帮助发现偶然的透析液铝污染。近期 的报道中，透析液铝污染的偶发事件多数是由于透 析患者出现了神经症状才得以发现。这些患者大多 在病因尚未明确或去除之前就已死亡。在此类情况 下，透析液铝浓度常显著升高（＞200mg/L）。尽 管透析液中铝浓度是高的，但是由于水中的铝浓度 时时变化，造成透析液监测的频度相对不足，因 中国血液净化2006年7月第5卷第7期 Chinese Journal of Blood Purification, July 12, 2006, Vol.5, No.7·398· 此不能及时发现问题。每年两次的血铝监测应该能 够发现由于口服吸收或透析液中等程度铝污染（透 析液铝含量20～40mg/L)导致的体内缓慢的铝积聚。 关于服用或停用铝制剂后血铝改变的研究为我们提 供了有关血铝监测频度的间接证据。这些研究显示 服用铝制剂2～3周后患者血铝仅发生轻微改变（没 有同时摄入枸橼酸盐）。在一项针对儿童与青年腹膜 透析患者进行的前瞻性对照研究中，每两个月测量 1次患者的血铝水平，当儿童患者服用所谓“安全” 剂量的氢氧化铝(30mg/kg)12个月后，其血铝水平 从基础的(22.4±30.0)mg/L升至(57.8±13.0)mg/L； 对照组只给予碳酸钙，其血铝水平由(21.6±2.3)mg/L 降至(13.2±1.3)mg/L。铝制剂组的患儿血铝水平在 4个月时显著升高(P＜0.05），并且明显高于未曾 服用铝制剂的患者(P＜0.05）。这些研究显示， 摄入“安全”和“低剂量”的氢氧化铝不能阻止血 浆iPTH和碱性磷酸酶的显著上升，13个月后重复骨 活检时患者的甲状旁腺功能亢进性骨病进一步恶化。 这些结果提示，每6个月进行血铝检测可以发现口 服铝制剂造成的铝负荷增加。 6.2 有关停用铝制剂后血铝水平变化的研究 向我们显示了发现血铝升高停用铝制剂后， 血铝水平下降的速度。一项研究中，32例血液透 析患者停服铝制剂8个月时，血铝水平从(105±21) mg/L降至(34±11)mg/L，此后下降速度缓慢，下降 幅度为基础值的(67.3±5.1)%。另一项研究中，13 例患者每6个月检测一次血铝浓度，服用铝制剂时 血铝水平为66mg/L，停药6个月后除1例患者（服 用了大剂量的氢氧化铝）外，其余12例血铝水平 均降至20mg/L以下。 6.3 服用铝制剂与铝中毒 是否存在着有效又安全的铝制剂长期服用剂量 呢？只有确定透析液中不含有铝才能评价铝制剂的 安全性。近10～15年间，由于非铝的磷结合剂的普 遍应用以及透析用水的净化，铝相关骨病的发生率 显著降低。一项大规模的群体研究显示，289例患者 中，服用铝制剂的累积剂量（累计1kg的氢氧化铝， 相当于每日3次服用2个AlucapTM胶囊，持续1年） 是预测发生铝性骨病危险性的连续变量，而对其它 类型骨病没有预测价值。一项对17例患者死后骨评 价的研究表明，骨铝含量与累计的铝制剂摄入量之 间具有密切的相关关系（r=0.80）。另一项关于 92例透析患者骨活检的报道也显示骨铝含量与氢氧 化铝总摄入量之间密切相关（r=0.83）；而从未 服用过铝制剂的透析患者骨铝含量仅略高于正常水 平。在上述研究中，铝性骨病仅发现于摄入最大 累积剂量铝制剂的患者中，而累积剂量的多少与透 析时间的长短有关。一项意大利的研究显示，服 用氢氧化铝的253例血液透析患者中，血铝水平与 骨铝含量之间存在密切的相关关系；血铝水平高于 60mg/L的患者中93%骨铝含量高于60mg/kg干体重。 另一项研究中，儿童及青年CAPD患者服用“低剂量” 铝制剂1年后通过DFO试验(40mg/kg体重）检测铝 在体内的聚积，结果显示血铝水平从(58±65)mg/L升 至(206±153)mg/L。这些资料显示了服用铝制剂， 无论持续多长时间，均具有危险性。如果服用铝制 剂，必须注意避免同时服用任何含有枸橼酸的复合 物，因为后者可增加铝的吸收。但是由于一些非处 方药物含有枸橼酸，因此很难控制此类复合物的摄 入，患者可能服用此类药物而未被发现。 6.4 监测血铝和认识铝中毒 在比利时学者对1 193例血液透析患者血清铝 水平进行监测的研究中，患者每年测定血铝2次，持 续4年(1984～1987）。这些患者所在透析中心的 透析液内铝含量很低“可忽略不计”：自1986年以 来，透析液铝含量持续低于3mg/L。研究者对每个 患者的每次测量值均进行了数据分析。接受骨活检 的77例患者中，31%患有铝性骨病，对应的血铝cut- off值为60mg/L，该数值对于发现铝性骨病的敏感 性和特异性分别为82%和86%。1 193例患者中，6 例出现了临床表现及脑电图的异常而诊断为透析脑 病，其平均血铝水平为121mg/L(15～462mg/L）， 对照组为42mg/L(4～140mg/L)。此研究的大部分 病例是在透析持续一段时间后开始血铝测定的。 6.5 DFO试验作为铝性骨病的预测因子 由于20～40mg/kg的DFO可以引起明显的不良 反应，目前倾向于应用更低剂量的DFO。一项研究 中，77例患者接受了5mg/kg以及10mg/kg的DFO 试验。这些患者来自欧洲、北部非洲、南美洲。 71例患者接受了2个剂量的试验(先后顺序互换）。 骨活检的指征包括血铝高于60mg/L或者虽然血铝低 于60mg/L，但是出现了骨营养不良的症状或影像学 的表现，以及化验结果提示需要钙醇或甲状旁腺切 除治疗。57例患者因为骨铝含量＞15mg/g湿体重 并且骨铝染色阳性（＞0%)而被诊断为存在铝负荷； 其余15例患者由于骨表面铝染色＞15%以及骨形成 率(BFR)低于正常而诊断为铝性骨病（ABD）。在5 mg/kg体重的DFO试验中，iPTH＜150pg/ml(16.5 中国血液净化2006年7月第5卷第7期 Chinese Journal of Blood Purification, July 12, 2006, Vol.5, No.7 ·399· pmol/L）结合血铝升高幅度＞50mg/L对于发现ABD 的敏感性和特异性分别为87%和95%。10mg/kg体 重的DFO试验并没有显示更多的优势。 6.6 一些研究评价了低剂量DFO试验的效果，但 是都没有观察对骨活检结果的影响 一项研究中，22例血液透析患者进行了2次 DFO试验（30mg/kg，总剂量为500mg）并检测血 铝水平。结果显示较低剂量的DFO试验对于铝负荷 的诊断与较高剂量的DFO试验同样有效。有研究应 用更低剂量的DFO：5例血铝高于40mg/L的透析患 者分别接受了0.5，2.5以及5.0mg/kg的DFO试验， 44h后分别检测总铝及可超滤铝的水平。3个剂量的 DFO均可引起总铝及可超滤铝的升高，提示即使是最 低剂量也同样有效。另一项重复应用0.5mg/kg DFO 的研究证实这一所谓的“微剂量”可有效螯合铝。 7 局限性 没有直接证据证实氢氧化铝以及其它含铝复合 物中的铝可以被吸收。由于测定实际铝吸收的方法 （包括同位素标记以及质谱分析）都非常昂贵，因 此仅能在个别患者应用。累计铝摄入与骨铝积聚之 间的密切关系以及减少铝制剂使用后铝性骨病发生 率的降低，为我们推荐铝制剂不作为磷结合剂使用 （除非短期应用）提供了间接但令人信服的证据。 　　铝性骨病发病率的显著降低，以及不再应用铝 制剂作为磷结合剂，表明铝性骨病的问题最终可以 得到彻底解决。 　　已有学者对于铝制剂和含钙的磷结合剂进行了 前瞻性的比较研究，但是样本量小并且仅观察了１ 年。而另一些显示铝摄入量与死后骨检查或骨活检 示骨铝阳性密切相关的研究都不是前瞻性的。 8 临床应用 如果所有卫生工作者都能知晓铝中毒的各种表 现，就能早期发现CKD患者的铝负荷以及铝中毒，使 铝中毒各种综合征的诊断与治疗都能尽早进行，从 而减少发病率与致残率。应用推荐的低剂量DFO试 验可以降低这一诊断方法发生不良反应的危险性， 使临床医生在需要时能够放心使用。通过恰当的血 铝监测以及对测定数值的合理分析，可早期发现铝 负荷过量，从而能有效阻止铝中毒的发生。 9 未来的研究 如能开展纵向研究，从患者开始透析即每6月 监测1次血铝浓度，随机选取病例并且对血铝高于 40mg/L的病例进行DFO试验以及骨活检，将有助于 确定易发生铝负荷以及铝性骨病的血铝“峰浓度”。 由于铝制剂仍然是“最有效的”磷结合剂，因 此有必要开展低剂量、长期（需限定时间）服用铝 制剂的临床试验。然而，这种低剂量几乎都需要同 时应用另一种磷结合剂。 大规模、前瞻性、长期应用低剂量的铝制剂作 为磷结合剂的临床试验将会很有价值。对于低剂量 铝制剂的安全性仍持怀疑态度的人(目前仍有人支持 这种观点）应该设计此类试验来证明这一观点。由 于目前对含钙的磷结合剂潜在危险性的认识日益深 入，应该考虑联合低剂量应用铝制剂与持续“微剂 量”的DFO治疗是否有效和安全，并且开展相应的 前瞻性研究加以证实。 (本文编辑：赵青艺) ·消息· 《透析查房》栏目征稿 根据《中国血液净化》编辑部2005年编委会上各位编委的建议，《中国血液净化》杂志自2006年起开辟《透析查 房》栏目。通过对血液透析和腹膜透析患者常见及疑难、复杂并发症的评析，交流透析经验，帮助临床医生掌握科学的思维 方式，解决诊断和治疗问题，提高综合分析判断能力，从而提高透析水平，改善透析患者的生活质量。 写作格式及：正文分“病历摘要”和“分析与讨论”两部分。“病历摘要”部分：交代清楚患者主诉、病史、诊治 经过等。“分析与讨论”部分：要求逻辑性强、条理清楚，能较好的反映临床诊断思路及透析的制定，通过对病历的分析， 介绍目前相关领域的进展，对广大读者的临床工作具有借鉴意义。字数控制在2800～3000字。 《中国血液净化》编辑部