风湿内科_类风湿关节炎

null类 风 湿 关 节 炎类 风 湿 关 节 炎中山医科大学附属第一医院内科风湿免疫专科 梁柳琴 null 类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以25～50岁的青壮年多见，女性发病率高于男性2～3倍。 类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。病因与发病机理（病因未明，认为与下列因素有关）：病因与发病机理（病因未明，认为与下列因素有关）：1.遗传易感性：与HLA－DR4相关。HLA－DR4分子β链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RA的严重性和预后。 2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。 3.内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。 4.免疫学异常。 临 床 表 现临 床 表 现 起病方式：多数病人（60-70%）为隐匿起病；少数（8-15%）以急性的方式起病，还有部分（15-20%）介入两者之间，称为中间型。关节表现：滑膜炎→疼痛压痛→肿胀→畸形→功能障碍关节表现：滑膜炎→疼痛压痛→肿胀→畸形→功能障碍RA的靶关节 -- RA主要侵及周围小关节和大关节，以近端指间关节、掌指关节和腕关节最常见，几乎所有RA病人均或迟或早会累及这三组关节中的至少一组，我们将这三组关节称为RA的靶关节。 其它依次为足、肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节等。 呈对称性多关节炎。 急性发作期，呈现程度不一的红、肿、热、痛和功能障碍。 关节炎迁延不愈或反复发作，可形成关节畸形，如鹅颈畸形、尺侧偏斜、钮扣花畸形等。RARAnullnullnullnullnullnull滑膜炎：滑膜炎：* 滑膜炎是类风湿关节炎的病理特征，滑膜炎的滑膜肿胀和滑膜腔积液使受累的关节表现为肿胀和疼痛。 * 许多关节炎可出现滑膜炎：强直性脊柱炎等血清阴性脊柱关节病、血清阴性滑膜炎、骨关节炎等。RA的关节表现有几个具有鉴别诊断意义的特点：RA的关节表现有几个具有鉴别诊断意义的特点：①晨僵：RA的关节炎常常表现为夜间疼痛加重和晨僵现象，活动后症状减轻，这是与骨关节炎鉴别的要点之一； ②远端指间关节：RA甚几乎不直接累及远端指间关节，远端指间关节的变形多是由于腱索牵拉所致，而常累及远端指间关节的疾病是骨关节炎和银屑病关节炎； ③中轴关节：RA甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂关节为主者。nullnullnullnullnullnull关节外表现：关节外表现： 关节外表现为RA病情严重或病变活动的征象，有时非常突出，或单独出现或在关节炎之前后出现。 (1) 类风湿结节： 15%-25% RA病人有类风湿结节，分为浅表结节和深部结节两种类型。前者易发生于关节隆突部及经常受压处(肘部、关节鹰嘴突、骶部)，大小自数毫米到数厘米，一个或数个不等，一般不引起疼痛，多发生在RA晚期和有严重的全身症状的患者null(2) 类风湿血管炎： 病理上为坏死性血管炎，累及皮肤者临床表现为掌红斑，皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成，指端坏死或溃疡，肢端坏疽，雷诺现象等。深部血管炎可累及各个系统。需注意与红斑狼疮、系统性硬化症（硬皮病）、混合性结缔组织病等鉴别。（3）胸膜和肺：（3）胸膜和肺：①胸腔积液：5%RA 病人有胸积液，为渗出液，富含蛋白，糖含量极低(通常<1.66mmol/L或30mg/dl)。IgM RF(+)； ②肺内类风湿结节：结节多位于肺外周、结节大小不一，可呈多发性，也可为单一的。少数结节可出现坏死，形成空洞。需注意与肺癌鉴别。 ③间质性肺疾病：可伴有间质性肺炎和慢性肺间质纤维化，合并干燥综合征者更常见。表现为活动后气促，逐渐加重，在呼吸道感染时可突然加重，出现呼吸困难，X线照片示早期双侧肺底斑片肺泡浸润，续后出现网状或网状结节状阴影。肺功能检查显示CO弥散功能障碍。(4) 心脏：(4) 心脏： 少数RA病情活动期出现类风湿心包炎，心包液为渗出液（也可为血性）。心包积液的常规、生化和免疫学检查与胸积液相似。类风湿心包炎对激素多有较好的疗效。 心肌传导系统、心内膜(主动脉瓣、二尖瓣)也可受损、冠状动脉及栓通可引起心肌梗塞。(5) 肾：（RA发生肾脏病变可分为3大类）(5) 肾：（RA发生肾脏病变可分为3大类）①原发性：包括多种肾小球肾炎和小管间质性肾炎(系膜性肾小球肾炎最为常见，占RA肾损害总数的25%~50%)。 ② 肾脏淀粉样变； ③ 继发性：药物治疗后引起的，青霉胺、金制剂可引起膜性肾小球肾炎，非甾体抗炎药(NSAIDs)引起肾损害有：(a)急性间质性肾炎；(b)微小病变型肾病；(c)急性肾小管坏死；(d)肾乳头坏死；(e)坏死性肾血管炎，继发于药物者，停药后常使肾损害症状缓解。(6) 其它：(6) 其它：①贫血：是RA关节外最常见的症状，其发病率约为16%-65%。典型的RA贫血属慢性疾病性贫血。一般为轻度至中度的正细胞性、正色素性贫血，贫血程度常与RA的活动与否有关。缺铁性贫血约占RA贫血的25%。 ②消化性溃疡：比较多见，可能与长期应用NSAIDs有关。36% RA病人有溃疡病。以胃溃疡居多，常发生于胃窦部，如发于60岁以上的老年病人。也可发生胰腺炎、急性胆囊炎、缺血性肠炎、肠梗塞。肝功能也可有轻度或中度异常。 ③合并有肌肉损害比较多见，5% RA患者合并多发性肌炎。甚至出现肌肉无力和肌萎缩。实验室与器械检查实验室与器械检查1.类风湿因子（RF）： （IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF） 乳胶凝集试验：目前临床上常用的乳胶凝集试验只显示IgM-RF，滴度≥1∶20有临床意义，滴度与诊断的特异性和疾病的严重性有正相关关系。 RF（乳胶凝集试验）在类风湿关节炎的阳性率70%，所以临床上RF阴性不能排除RA；而RF阳性也不一定是类风湿关节炎，因为约5%的正常人可出现低滴度的RF阳性，尤其是老年人，其它的风湿病也常出现RF阳性，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、混合性结缔组织病等。 在判断类风湿关节炎疗效时，RF滴度下降超过两个倍数级，是治疗有效的指标之一。null酶联免疫吸附试验和放射免疫试验： 可分别检测IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF。 RA病人若RF阴性，病情往往较轻； 高滴度IgM-RF常提示病情较重； IgG-RF常与系统损害和类风湿血管炎有关； IgA-RF则与关节炎症的严重程度以及骨质破坏有较强的相关性。null2．炎症指标：血沉、C－反应蛋白 3．滑液检查：草黄色，粘性降低，白细胞增高（2000～7500/mm3左右），以中性粒细胞为主，纤维蛋白原含量增高，乳酸脱氢酶增高，葡萄糖降低（低于血糖的50%），免疫球蛋白增高，补体低下（低于血中补体的30%）。 null4．X线检查： Ⅰ期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松； Ⅱ期：关节面软骨破坏、关节间隙变窄及模糊； Ⅲ期：关节面骨质侵蚀性破坏（凿骨样损害）； Ⅳ期：关节面融合，纤维性或骨性强直，关节畸形或错位，可伴病理性骨折。null在诊断RA时，需了解下列几点：在诊断RA时，需了解下列几点：(1)上述分类中的症状和体征必须持续6周以上。 (2)对称性、多发性关节损害，有其特指的关节界定：近端指间、掌指、腕、肘、膝和趾足关节。 (3)晨僵并非RA特有。 (4)不能单凭类风湿因子（RF）阳性来诊断和鉴别诊断RA。 (5)测定RF必须定量或半定量，RA活动性指标：RA活动性指标：（1）3个以上关节触痛； （2）3个以上关节肿胀； （3）晨僵≥45分钟； （4）关节压痛指数≥20； （5）ESR≥20mm/h （6）CRP≥20mg/L 上述6项中符合3项以上为活动期nullnull治疗目标：治疗目标： 由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点： ① 缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛； ② 控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏； ③ 保持关节的正常活动功能； ④ 维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。 其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。类风湿关节炎的内科治疗类风湿关节炎的内科治疗* 70年代以前，用药混乱，无章可循； * 70年代后期形成了金字塔治疗模式； * 80年代金字塔被认为是最合理的治疗； * 1989年金字塔治疗模式受到抨击； * 90年代，应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂，已逐渐成为全球风湿病学家的共识。非甾体抗炎药(NSAID)非甾体抗炎药(NSAID)* 主要是通过消炎镇痛，解除关节疼痛症状； * 但不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标； * 本类药仅具有短期减轻症状的作用，因此主张加用慢作用药或免疫抑制剂。 本类药物的使用原则： ①应根据治疗目的而选择用量，小量只发挥止痛作用，大量才发挥抗炎作用。 ②应根据病情个体化地选用药物。 ③不应联合并用两种以上NSAID。 ④应使用2-4周才能对药效作出评价。环氧化酶存在两个异构体环氧化酶存在两个异构体COX－1为构建型，主要合成生理需要的前列腺素，维护自身平衡，如保护胃粘膜，维持肾灌流； COX－2属诱导型，主要存在于炎症部位，促进炎症介质前列腺素的合成。 选用对COX－1作用较小的药物可减轻胃肠道反应和肾损害。作用机制： 传统的NSAID作用机制： 传统的NSAID花生四烯酸环氧化酶前列腺素炎症、疼痛维护肾及 血小板功能抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性{X环氧化酶（COX）有两种异构酶 COX-1 和 COX-2环氧化酶（COX）有两种异构酶 COX-1 和 COX-2 花生四烯酸COX-1 (基础性)COX-2 (诱导性)胃肠道 肾 血小板发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞(--)NSAID 非甾体抗炎药前列腺素前列腺素糖皮质激素 (封闭mRNA的表达)(--)COX-2 特异性抑制剂XnullCOX-1抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1为主； 非选择性COX抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对COX-1和COX-2的作用相近； 选择性COX-2抑制剂：近年上市的萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX-2作用比较强； 特异性COX-2抑制剂： 西尔公司的Celecoxib （1998.12） 默沙东公司的Vioxx （1999.6）类固醇激素类固醇激素具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反应，而且是治疗RA良药。 进展侵蚀型RA治疗初期可以用小剂量中效激素。泼尼松，10mg，每日1次，上午8时顿服。 激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度性用药。不合理使用激素不合理使用激素长期大剂量激素，副作用超过病变本身。 全身性使用长效或超长效激素，易导致下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的过度抑制，使日后减药停药困难。 不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松，长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康宁克通A、得宝松、利美达松等。甲氨喋呤甲氨喋呤推荐治疗剂量每周7.5-15mg； 已被认同为治疗RA的一线药； 采用联合化疗者，常以MTX为基础； 治疗初期注意胃肠道反应、粘膜糜烂； 长期用药注意检测肝功能； 少见的副作用：MTX肺炎、神经系统抑制、白细胞下降、巨幼细胞性贫血、感染等， 补充叶酸可减少副作用。 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶剂量每日2-4g，肝脏慢乙酰化者只需小剂量，否则会出现明显胃肠道反应。 其它常见副作用包括头晕、全身不适等； 少见的副作用主要是特异性的超敏反应，且以后忌用； 少数男性出现暂时不育症，停药可恢复。 近十年，在治疗RA的慢作用药中，SASP逐渐增多，而金制剂和青霉胺逐渐减少。抗疟药抗疟药包括氯喹和羟氯喹 推荐剂量：每日氯喹250mg 每日羟氯喹200-400mg， 起效后逐渐减至维持剂量：氯喹250mg或羟氯喹200mg，每周2-3次。 服药前和服药期间需每3-6个月作一次眼科检查，若发现视野改变，必须停药。火把花根片与雷公藤多甙火把花根片与雷公藤多甙具有抗炎和免疫抑制作用，对关节炎具有显著的疗效。 疗效仅次于MTX，比其它慢作用药强。 但也具有性腺抑制的副作用， 其它副作用包括胃肠道反应、肝功能损害、白细胞下降等。 火把花根片，每次4-5片，每日3次； 雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。环孢霉素A环孢霉素A剂量每日3-5mg/kg，分2次口服。 治疗RA的二线免疫抑制剂或与MTX联合用药。 注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。 检测血药浓度，双手震颤提示需要减药。 长期用药可出现毛发增多、色素沉着、容貌改变等。治疗方案 治疗方案 RA是异质性疾病，治疗必须高度个体化。 良性自限型只需用NSAIDS和（或）羟氯喹，活动期可加用MTX； 进展侵蚀型则需要MTX、小剂量激素和其它SAARDs联合化疗； 病情缓解后，根据病人的耐受性，选用1-2种SAARDs，小剂量长期维持，使疾病长期处于缓解或低活动状态。联合化疗联合化疗 MTX+火把花根片或雷公藤多甙 根据我们的经验，这组联合用药具有较好的疗效和较少的副作用，是我们科常用的治疗RA的方案。 MTX+环孢素A（CsA）MTX+环孢素A（CsA）MTX与CsA联合治疗顽固的进展侵蚀型RA或类风湿血管炎疗效近年得到肯定。 （N Engl J Med,1995,333:137-41) 但价格昂贵限制了其临床应用。 单独使用CsA，虽近期疗效甚佳，但停药后几乎全部出现病情迅速反跳， 就单个药而言，CsA疗效不及MTX，而副反应比MTX多见和严重，且价格比MTX高得多，所以单独使用CsA治疗RA并不可取。 MTX+柳氮磺胺吡啶MTX+柳氮磺胺吡啶MTX与SASP联合治疗RA普遍受到肯定； MTX+SASP近期疗效比MTX+CsA略低，但副反应少见，远期耐受性好，且价格低廉，是治疗RA较佳选择。 由于两种药物均影响叶酸代谢，所以除常规的监测疗效和副作用外，应注意查MCV，MCV增高时，需补充叶酸。MTX+硫唑嘌呤MTX+硫唑嘌呤多数学者认为，MTX与AZA联合治疗RA效果较好，但也有相反的报道。 对于早期的顽固性、活动性RA，MTX疗效不理想时加用AZA有利于缓解疾病， 应注意骨髓抑制。MTX+金诺芬MTX+金诺芬虽然有学者主张MTX与AU联合治疗RA， 但对照试验却表示，MTX+AU的疗效并不优于单用MTX，而副作用则增加。MTX+羟氯喹MTX+羟氯喹国外普遍对MTX与羟氯喹联合治疗RA持赞同态度，认为不但提高疗效，而且羟氯喹可减轻MTX的肝毒性。 国内医生较少用抗疟药治疗RA，可能是用药习惯问题，也可能是国内医药市场上缺乏羟氯喹，而氯喹副作用比羟氯喹明显，尤其是眼毒性。 顽固病例顽固病例还可考虑3个SAARDs的联合方案， 如：MTX+SASP+羟氯喹 （N Engl J Med,1996,334:1287-91） MTX+AZA+羟氯喹 MTX+SASP+火把花根片或雷公藤多甙， 但三联疗法比二联疗法的副反应可能增多，临床应注意权衡利弊效益与风险之比值。