痴呆的药物治疗

null 阿尔茨海默病的 临床用药 阿尔茨海默病的 临床用药null什么是阿尔茨海默病? 是一组原因未明的原发性脑变性疾病。常 起病于老年或老年前期、多缓慢发病，逐渐进 展，以痴呆为主要表现。 多数患者为65岁以上发病，也有约10% 的患者在45岁左右发病。 null 1906年,德国医师阿洛斯·阿尔茨海默首次描述了一种以记忆、语言和社交能力逐渐退化为特征的疾病,即阿尔茨海默病。 ● 1984年,旨在唤起公众关注、推进医学研究的国际阿尔茨海默病学会(ADI)成立。 ● 1994年, ADI设立每年9月21日为世界阿尔茨海默病日。What is Alzheimer’s Desease（AD）null 一般认为，年龄 每增加5年，患病率 将增加1倍。女性较 男性多见。 null发病危险因子 衰老 基因 环境因素：受教育程度、性别、感染、 中毒、炎症等。 nullnull 认 知 谵妄：认知功能的突然崩溃 功 能 障 痴呆：认知功能的慢性衰退 碍 阿尔茨海默病（老年痴呆） Alzheimer’s diseasenull老年认知障碍一般可分为三种： 增龄相关记忆力障碍（AAMI） 痴呆前期，即轻度认知障碍（MCI） 老年期痴呆null 老年人中最常见的痴呆是老年性痴呆， 主要是由于大脑某些部位神经元的死亡， 导致认知功能等的下降。　　 老年期痴呆包括 　　 老年性痴呆 = 阿尔茨海默病 　　 血管性痴呆 　　 其他痴呆 null 阿尔茨海默病的病理生理机制nullnull病理特征：显微镜下可见各种斑块和异常的组织 结构的形成。 淀粉样Aβ蛋白 null Aβ在AD中的作用机制主要包括促进自 由基的形成，破坏细胞内Ca2＋的稳态，降低 K＋通道功能，增强致炎细胞因子引起炎症反 应。 null神经微纤维结 Tau蛋白 null tau蛋白是脑内神经元细胞支架蛋白之一. 其正常功能是促进微管蛋白组成微管,并维持 已形成微管的稳定性.参与维持细胞形态、信 息传递、细胞分裂等重要生物学过程 。 该蛋白的错误折叠与老年性痴呆等神经 退行性疾病密切相关. Paired helical filaments are formed from tau protein. Tau protein provides structure support to microtubules, the cell’s transportation and skeletal support system.成对的螺旋丝由tau蛋白组成，此蛋白为微管、 细胞运输、骨架支撑系统提供结构支持。When tau filaments undergo abnormal phosphorylation at a specific site, they can’t bind effectively to microtubules. null 遗传因素 null早期发病：第14、1、21号染色体变异 早老素基因-1、2； Aβ蛋白前体基因 Aβ蛋白的过量分泌 阿尔茨海默病散发、晚期发病：第19号染色体 散发、晚期发病：第19号染色体 apo E2 脂蛋白E apo E3 （apo E） apo E4 临床表现和诊断 临床表现和诊断null临床表现： 认知能力的下降nullnull (一)健忘期　最初表现仅仅是“忘性大”，如忘 记熟人的姓名等。 　　(二)混乱期　对早期症状不予重视，很快演进 到“混乱期”，如常常迷路、上下午颠倒等。 　　(三)痴呆期　上述情况如仍末引起重视，就很 容易地跨入“痴呆期”。这时患者的思维已极度混乱。 如忘记自己的名字、不认识家里的人，甚至会出现 妄想、幻觉、偏执等等。 到晚期即卧床不起，丧失说话能力，身体衰 弱，生活不能自理。 null与认知能力无关的症状： 抑郁、易怒 情绪异常 焦虑、敌意、妄想、人格变化 分裂行为、精神症状null老年性痴呆是一种 很痛苦的死亡过程： 越来越缓慢，越来 越残酷，它消灭所 有的记忆、认知、 语言和可能性。 nullnull诊断： 阿尔茨海默病可疑病例的诊断标准为： 1、病史，有缓慢进展的认知功能障碍； 2、至少两个或更多脑区域的功能障碍，应使用标准痴呆程度分析指标 The Folstein Mini-Mental Status Exam(MMSE)评定。null 3、没有意识紊乱； 4、年龄在40～90岁之间（通常为65岁）； 5、没有其他病因。nullnullnullnullnull必要的辅助检查： 脑脊液正常，脑电图无特异改变，CT有 脑萎缩，且进行性加重。 Treatment goalsTreatment goals None of the current treatments for AD are curative or are known to directly reverse or halt the pathophysiological processes of the disorder. The primary goals are to maintain patient’s current cognitive function as long as possible or slow down the cognitive decline as much as possible. Secondary goals are aimed toward treating the psychiatric and behavioral sequelae that occur as a result of the disease. null 胆碱酯酶抑制剂 谷氨酸受体阻断药 维持认知功能 抗氧化剂 雌激素 非类固醇类抗炎药物 改善非认知功能症状null胆碱酯酶抑制剂的药理机制： 阿尔茨海默病 脑内斑块形成 所在区域神 经元和神经纤维受损（乙酰胆碱系统损伤最为显著） 多奈哌齐：胆碱酯酶抑制剂 哌啶类化合物 生物利用率100％ 用于轻度和中度阿尔茨海默病 null 约96%与人血浆蛋白结合，主要与清蛋白结合 经尿排泄并代谢成4个主要代谢产物，2种有活性。 剂量与用法 有效剂量为5 mg和10 mg，qd。10 mg剂量与5 mg相比，并不明显增强临床疗效。起始推荐剂量是每晚临睡前5 mg，根据病人服药后的反应和耐受情况，4～6 wk后再把剂量增加到10 mg, qd。饮食不影响药物的吸收, 老年人和肝、肾疾病病人不需要调整剂量。 null多奈哌齐治疗AD的疗效评价： （1）认知次级量表（ADAS-cog），用来评价多奈 哌齐改善AD病人的认知能力。ADAS-cog选择的认知 能力方面包括了记忆力、定向力、注意力、推理能 力、语言能力和行为实践。 ADAS-cog的分值范围从0～70分，分值越高， 认知能力受损越严重。正常老年人的分值为0～1 分（但不痴呆的成年人分值有时稍高）。 null(2）病情变化与医护的临床面询印象量表（CIBIC plus），评价多奈哌齐的综合临床效果，包括日常生活 的一般方面、认知能力、行为和活动能力4个方面。 CIBIC plus有7个明确等级，1分表示“明显改善”， 4分表示“无变化”，7分表示“明显恶化”。 null谷氨酸受体拮抗剂 近年来，在AD治疗方面引起最多关注的问题是异常降低 的乙酰胆碱水平和升高的兴奋性神经递质谷氨酸。谷氨酸是 大脑和脊髓中的主要兴奋性神经递质。 谷氨酸受体可分为离子型和受体型，其中离子型受体又 被划分为NMDA受体和非NMDA受体。 NMDA受体对Ca2+具有一定通透性，而过量的Ca2+内流 会启动神经退变程序，从而造成神经元死亡及认知功能减退。Memantine （美金刚）Memantine （美金刚）盐酸美金刚（易倍申）是一种具有低中度亲和力的非 竞争性谷氨酸NMDA受体拮抗剂，已被批准用于中、 重度AD的治疗。null1. Bioavailability-near 100% 2. Tmax: 4-8 hrs 3. T1/2: 60-80 hrs 4. Tsteady state: <21 days 5. Protein binding: 42-45% 6. CSF-serum ratio: 0.52 null7. Favorable safety and tolerability profile. 8. Side effect: dizziness 9. Dosage: Oral Initial dose-5 mg once daily Weekly increase-5 mg daily 20 mg daily (10 mg twice daily) 10. 10 mg, 50 tabs-USA $164.95null抗氧化剂的药理机制： 氧自由基会激活一系列可能的神经退行 性变过程 维生素E：捕获氧自由基 可以减缓神经细胞损伤和死亡。 没有发现维生素E能提高认知功能。 null雌激素的药理机制： 能促进胆碱能神经元生长和生存，减少 脑内淀粉样蛋白沉积。 绝经后雌激素水平减低与AD有一定关系，其 可能机制包括雌激素对APOE表达的影响、降 低血脂蛋白水平的作用、直接或间接的胆碱 样作用。 null非类固醇类抗炎药物的药理机制： 作为AD主要标志的老年斑由β-淀粉样蛋白和 许多其他蛋白组成，后者是炎性反应的标志。 非类固醇类抗炎药物通过抑制与老年斑形成有 关的炎症反应如抑制小胶质细胞增生或干扰了老年 斑形成，影响AD的疾病过程。 甾体抗炎药引起对海马神经元的毒性和能引起 AD患者的行为改变，故不宜用于AD治疗。 null改善非认知功能症状 虽然大多数患者伴有精神神经症 状，但由于很多抗精神病药物有抗胆碱能 作用，可能加重痴呆症状，应避免使用。治疗评估治疗评估 1、药物治疗开始前，认知和非认知功能 进行记录作为基础值。 2、至少每月进行一次评估，调整剂量。 3、应持续用药。null老年性痴呆的预防 三级防治 防治AD疫苗的研究null 日本预防痴呆协会拟出预防老年痴呆症的10大要诀 　第一，饮食均衡，避免摄取过多的盐分及动 物性脂肪。 　第二，适度运动，维持腰部及脚的强壮。手的 运动也很重要。 第三，避免过度喝酒、抽烟，生活有规律。 　null 第四，预防动脉硬化、高血压和肥胖等生活习惯 病。早发现、早治疗。 　 第五，小心别跌倒，头部摔伤会导致痴呆。高龄 者必要时应使用拐杖。 第六，对事物常保持高度的兴趣及好奇心，可以 增加人的注意力，防止记忆力减退。null　 第七，要积极用脑，预防脑力衰退。 第八，随时对人付出关心，保持良好的人际关 系，找到自己的生存价值。 第九，保持年轻的心，适当打扮自己。 第十，避免过于深沉、消极、唉声叹气，要以 开朗的心情生活。 nullFilms about Alzheimer’s disease