干扰素治病的作用机制

Z 7一弓 干托 ， 紧 ，癌 }台 ， | 干扰素治病的作用机制 尺7 ．7 Howard M ．Johnson ，Fuller W 口户L，!·， 一r ● ～ 胤 A．Jar 干扰素并不是研究人员曾经期望过的那种万灵药，但是它们对各种 传染病和某些癌症确实显示了疗效。 1957年，伦敦国家医学研究所的 两位研究人员研究发现，当一种病毒 侵入动物体内或培养皿里的细胞后， 这种侵入活动可干扰另一种无亲缘 关系的病毒和它同时引发感染的能 力。人们会寄希望于机体内完整的 免疫系统去阻止前一种病毒的进一 步侵入。那么机体内或培养皿里的 细胞怎么会立即获得抵抗后一种无 亲缘关系的病毒的呢? 英国的研究人员Ali&Isaacs和 Jean ISndeumann证明起决定作用的 是受感染细胞分泌的物质。他tr]jl~ 理成章地把这种物质称为干扰素。 Isaacs和 IAndera-nann还证明这种因 子是一种蛋白质它不直接与病毒发 生作用，而是诱导得病的细胞以及与 之相邻的细胞去继续制造另一些能 田止入侵病毒复制的蛋白质。 从那时起，无数的研究人员就致 力于研究干扰素。他们的研究工作 取得了一系列出人意外的结果：例如 发现干扰素不是一种单一的分子。 干扰素能以不同的形式出现，都能在 — 定程度上千扰病毒的感染。这些 分子又被证明均属于一直在不断扩 大的细胞信息素(Cytokines)总科(细 胞信息素是把信息从一个细胞带到 另一个细胞里去的小蛋白)。此 佛罗里选大学盖恩斯维尔分校微生物学 和细胞学系研究生导师(教授)。 ¨ 曾担任该校动物学系研究生导师(教授)。 · ·Johnsan研究小组的研究生。 ：：曾是JoEnson的博士后研究助理 干扰素作为一个群体。对于人类的健 康来诜 其多效性和重要陛已超过任 何人在50年代昕能预料的程度。 干扰素确实能调节免疫系统几 乎所有组成部分的活性'其结果是增 强了机体对包括细菌、寄生虫以及病 毒在内的大多数致病因子侵袭的抵 抗能力。干扰素能促进或制止某些 细胞的分化(特化)。它们能够抑制 细胞分裂，这也许可以在一定程度匕 说明为什么它们往往能够抑制癌细 胞的增殖。最近证明有一类干扰素 是为傈持几种动物的早孕所必需的。 正因为干扰素具有上述各种引 人注目的特 所以理所当然地已被 当作潜在的治疗药剂来进行详细的 研究。最初，人们希望它成为射向各 种病毒和癌细胞以消除这类疾患而 又不损伤健康细胞的魔弹。现在看 来，这些愿望是不现实的。尽管如 此，这类蛋白质已被食品药物管理局 批准用于治疗七种疾病，其中有慢性 肝炎，生殖器疣和卡波济肉瘤(皮肤 多发性出血性肉瘤)。去年七月有一 题最终将使人们得以生产出疗效更 大而毒性更小的药物。对于细胞生 物学家来说，这样的研究还能带来额 外的收获：阐明另外几种细胞信息素 借以调节细胞漪}生的那些分子间的 相互作用。 大多数干扰素都归属于三个类 别： ，且y之一。最初是根据这些分 子对特定抗体的反应性来归类的。 现在是依据其氨基酸序列来分类的。 类最大I最不固定，由2。多个成员 组成。迄今为止，已经确切鉴定的只 有．9蛋白和y蛋白。研究人员还发 现了另外两类干扰素： 和r。它们 很缘 干扰素，但是稍大些。 和 y_干扰素相比，。一刊 素和I9 ：扰素相互间在结构上和功能 E更 为相似，因此往往把这两类干扰素 (除了和 相似的 和r分子而外) 归为I型干扰素。y_干扰素本身则 被列为唯一的Ⅱ型分子。I型刊 素 通常更能诱发细胞对病毒的抗性。 类干扰素不无夸耀地成了唯一被批 准用于治疗多发性硬化症的药物。’ ‘ 现在还正在继续研究利用这类蛋白 来治疗其他许多疾病，特别是像非何 杰金氏淋巴组织瘤和恶性黑素瘤这 样的癌症。 同样直碍注意的是，科学家们正 在开始阐明干扰素的三维结构和查 明干扰素及其相关物实现其多种功 ． 能所需的重要步骤。搞清楚这些问 7-干扰素在调动免疫系统的防御括 动方面所起的作用比较突出。 1 I型干扰素和Ⅱ型刊 漾还育另 外—个不同之处。机体受到某种病 毒的感染时，它所有的细胞必定能产 生一种。I型干扰素(通常是 干扰 素)。但是只有两类细胞，即 T淋巴 细胞和天然的杀伤细胞(免疫系统的 两个成员)会释放 y_干扰素。而且它 们并不是在自身受到感染时，而是在 其他细胞里存在病毒、细菌或寄生 27 维普资讯 http://www.cqvip.com 7一干扰素 a 一 螺旋 环 口一干扰紊 田 1 在过去几年里已阐明了两种干扰素，即 ^的 干扰素(上图)和小鼠的 干扰Jt(Tl~) 的 古构 膨帮 譬蔗结构蛋白的 — 干扰蠢黾 区别)构成 的；而导干扰素剐是由单个的，藏嚣不同的蛋白 费 砷 廊的。结构有助于搞消燕干抗素赖l；{ j【{细胞发撵f乍用的步骤。7-：F~ 阿 拉曰哦 肘射撒 的am E．&啦和他的 同事们靛 的。卢 P{船 是由日车长冈工业大 学的yukio Iv~tsui和恤曲同摹 舟I定的。 虫。或者出现癌细胞时才这样做。 (能过度激发免疫系统的超级抗原 和诱导细胞分裂的化学剂促细胞分 裂紊也能诱发 T细胞和天然杀伤 细胞分泌 干扰紊。)这两类干扰 紊结合细胞上的不同受体。 几十年来，对干扰紊感兴趣的 研究人员一直在想方设法解答—个 基本问题：这些蛋白质和其相应的 受体相结合是怎样使细胞得以抵抗 病毒和完成其他任务的?早已知道 干扰紊和在细胞间传递指令的其他 蛋白质一样是通过激活所谓的“信 号传递通路”来发挥其作用的。信 号传递通路是在发出信号的分子和 分布在细胞膜上的受体相结合后开 始的一系列反应组成的。这种结合 使受体伸入细胞内的那个部分把指 令传输给细胞里的其他分子。然 后，这些分子往往通过一系列细胞 内jl|介鞠起作用雨把这些指令传输 给最终完成这些命令的因子。 干扰紊能激活促使 细胞把某 些基因转录，(即拷贝)成信使RNA 分子的鄢些通路。这种RNA又转 译成干扰病毒复制或产生其他效果 的蛋白质。但是在受体结合和基因 转录之间倒底发生了什么情况呢? 最近已揭示了许多发生在这两者之 间的活动。洛克菲勒大学的James E．DameU，Jr．和他的同事们以及 食品药物管理局的Michael David 和Andrew C．Lamer领导的一个 研究小组分别为这些发现作出了主 要的贡献。 干扰紊的这些信号发送通路以 其直接性而令人惊奇。这一特性和 维普资讯 http://www.cqvip.com 由其他分子(如肾上腺紊)激活的通 路的复杂性形成强烈的对比。除干 扰紊以外的其他分子和受体的结合 作用往往是迂回曲折地增加细胞内 一 类叫做第二信使的物质的含量。 第二信使能够通过细胞质。典型的 第二信使包括环核苷酸和细胞膜内 磷脂分解后的某些产物。增加这些 物质的含量能够起动最终会改变细 胞行为的一系列酶促的和其他分子 的相互作用。 干扰紊的信号传递通路并不依 赖第二信使。它们和通路另外 的不同之处在于这些由干扰紊起动 的通路包括激活一类新近被鉴定的 酶，叫做Janus激酶。1990年发现 的这些蛋白质是把磷酸基团加到蛋 白质里的酪氨酸上去的那些酶(酪 氨酸激酶)的一个亚类。这个亚类 中的成员都有两个能把磷酸基团添 加到蛋白质上去的位点，所以借用 罗马神话里有两副面孔的门神 Janus的名字，称之为Janns激酶。 由I型干扰紊激活的通路和由 Ⅱ型激活的通路略有不同。所有的 I型干扰紊看来都识别相同的受体 (或相似的受体)。Damell的研究 小组在1992年证明。I型干扰紊和 其受体相结合的结果是激活一种叫 做酪氨酸激酶2(Tyk2)的酶。这种 酶看来是粘附在受体的细胞内区上 的。最近，伦敦皇家癌症研究基金 会实验室的Ian M．Kerr证明。与 受体结合还能激活Janus激酶 I (JAK1)。 系列反应，而是分别地或协同地进 行三种蛋白质的磷酸化，即 Star 113、91和 84。“Stat”一诃指的是 这样一个事实。即这些蛋白质既是 信号信递物。又是转录的激活子(转 录因子)。“Stat"后面的数字指的 是以千道尔顿为单位的分子重。 (StatS4只比截短的Stat91稍微大 一 些。) 酪氨酸的磷酸化诱使这些因子 相互结合和与48千道尔顿的蛋白 相结合。这四个蛋白质一起在核里 的某些基因上迅速形成复合物，而 这种复合物的形成反过来又引导细 胞的基因转录机构去制造被结合基 因的信使 RNA的拷贝。被结合和 被激活的基因就是那些在其启动子 区里含有特定核苷酸顺序的基因。 (基因的启动子起着控制转录起动 的开关作用。)对于 I型干扰紊来 说。这种目标顺序是干扰紊激活的 反应单元。 干扰紊对基因转录的刺激 作用显然涉及较少的转录因子。 干扰紊和其受体相结合的结果 是激活两个Janus激酶：JAK1(又 是它)和JAK2。这两种激酶看来 都是结合在受体上的。这些酶随即 将参与 I型通路的Stat 91蛋白的 磷酸化。stat 91经过这样的修饰 后就结合另一个蛋白，而且也许还 自我复制。这一复合体粘附到其启 动子含有反应单元(叫做 干虢紊 结合位点)的基因上。转录就得以进 行。 研究人员鉴别出了这些新的信 号发送通路的组成成分后，就开始 探索类似的短短一系列分子相互作 用是否有可能介导另一些细胞信息 紊的作用。包括 Damell的研究小 组在内的几个研究小组，最近所作 的研究确实指明了不同的细胞信息 紊和其相应受体的结合能引发Jaus 激酶的活化和与Stat蛋白有关的 分子的磷酸化。这些磷酸化了的转 录因子能结合基因上和受干扰紊刺 激的反应单元相似的那些反应单元 以及7-干扰紊的活化位点。因此， 在干扰素的研究方面看来已经揭示 了一种以前不知道的通路的基本单 元。人们认为这条通路的细胞对由 外部传给它们的许多信号能特别迅 速而又直接地作出反应。 当然，对于了解由干扰紊激活 的信号发送通路来说还有一定的距 离。例如。一种 干扰紊分子能够 诱发其转录的那组基因略微不同于 29 维普资讯 http://www.cqvip.com 对另—种 干扰素起反应后转录的 另一组基因。正在形成的模型不能 说明相似类别的干扰素是怎样产生 不同的效果的。研究人员还希望更 多地了解干扰素结合其受体的过程 以及信号传送模型中缺少的几个步 骤：把结合受体引导到激活酪氨酸 激酶这—过程中的各种相互作用。 研究干扰素的三维结构有助于 填补这些空白。迄今为止已经确定 了两种分子的构型。1990年，日本 长冈工业大学的Yukio Mitsui和他 的同事们研究清楚了由小鼠产生的 口—干扰素的结构。在此之后，伯明 翰大学阿拉伯姆分校的Charles E． Bugg和他的同事们又于 1991年确 定了人的y．干扰索分子的结构。 干扰素(和 I型的其他干扰 素相似)是由单链氨基酸组成的。 与此相反， 干扰素的活化形式是 二聚体：由单个蛋白的两个相互缠 绕的拷贝(单聚体)头尾相向排列组 成。更确切地说，这些单体(以及所 有的蛋白质)都在一端有一个氨基 (NH2)，而在相对的另一端有一个 羧基(CA)OH)。在二聚体里，每个 单体的氨基末端(N末端)区和另 — 个单体的羧基末端(c末端)区相 互作用。 还有口一干扰素和 干扰素也 起着相似的作用。 和7这两个单 体的骨架缠绕成由单环连接的a． 螺旋。更重要的是，折叠的 分子 和7二聚体的某些部分看起来很相 似。肛干扰素折叠而使C末端区 里的螺旋保持由两个螺旋及其在N 末端区的连接环形成的杯状。当 Bugg和他的同事们研究清楚 干 扰素的结构后，立即意识到在 干 扰索里存在着非常相似的排列，即 构型。但是在7．干扰素里，一个单 体的c末端区座落在另一个单体 的N末端区里。 许多实验室(包括本文作者之 -- Johnson的实验室)所作的计算 机模型很快职 a类型的单体具 30 图3 小鼠肺里诱发的黑素瘤(黑色区)在 未受处理的小鼠体内嫂甫萎缩(上图)，但是 在用r．干扰素处理过的小鼠体内则明显地 消退了(下图)。正因为这种干扰素的毒 性看来低于其他干扰素，所以可能特别 有医疗价值。 有同样的构型。这种构型的普遍陛 意味着干扰素为实现其功能，必需 有这种排列。例如，这种排列也许 使干扰素能够和其受体相结合。 佛罗里达大学的Johnson研究 小组展现了和上述假设一致的证 据。这些研究人员发现为模拟小鼠 y-干扰素的N末端区和 c末端区 而制造的合成肽确实和7受体的游 离拷贝相结合了。Sohnson的研究 生之一 Maria Van Volkenburg证 明至少 N末端区对接位点的位置 是在该受体胞外区的中心附近。巴 塞 尔 Hoffmann．La Roche Phar maceuticals制药公 司的 Gianni Garotta和他的同事们不约而同地 指出了作为结合位点的同一受体 区。他们还发现 7二聚体(以及它 的两对套叠的N末端区和C末端 区)也许是一次结合两个受体。 和干扰素受体的胞外区的结合 究竟是怎样激活细胞内部的酪氨酸 激酶的呢?几项研究结果一起提供 了答案，而且还有一个意外的发现。 本文的两位作者Johnson和Szente 最近证明，当受体分子接触到 y．干 扰素时，y-干扰素的C末端区能够 结合受体通常位于细胞质里的区 域。看来也许这种结合不可能出现 在完整的细胞里(因此也不可能出 现在机体里)，因为细胞膜会包住受 体的细胞质部分使之接触不到胞外 的任何东西。但是当考虑到另一些 发现时，使人突然感到这种结合是 可能的。 已经证明，干扰素受体被 y分 子的C末端区结合的区域和另外 两种细胞信息素(促红细胞生成素 和生长激素)的受体上的细胞内区 域相似。当这些受体失活时，它们 正都被激酶JAK2结合在那个位点 上 。 这些研究结果配合得非常好。 只要注意到许多发送信号的胞外蛋 白(包括干扰素)和受体结合后都和 它们的受体一起被吸到细胞里去 了。谁都知道，发送信号的蛋白和 它们的受体很快就被降解或再循环 而不会进一步相互作用。但是，就 y-干扰素来说，看来比较合理的推 测是，这种干扰素被吸入细胞质里 后不久至少是它的C末端区之一 会接触到受体原先隐藏在细胞膜下 的那个区域上的结合位点。这样一 来，这个 C末端区也许会使JAK2 离开受体而使该酶得以吸收激活其 自身所需的磷酸基团。与此相似的 一 系列活动也许使I型干扰素把信 号往下送到它们的传递通路。 信号传递过程是怎样开始的， 这无关紧要，但其结果是合成了使 我们得以免遭伤害的蛋白质。研究 人员现在已经鉴定出3O多种由干 扰素诱导产生的蛋白质，其中有许 多在抑制病毒复制方面起着关键性 维普资讯 http://www.cqvip.com 图4 活跃在细胞表面(图上部)fiq干扰素起动短短的一系列分子相互作用而接通核里 的基因(图下部) 首先，这些蛋白质结合与其相对应的受体(1)。i型干扰素(左图)结 合单个受体复合物，而Ⅱ型干扰素的分子(右图)则结合另一受体的两个拷贝。在这两 种情况下．结合作用都激活这样一些酶(激酶)，这些酶会磷酸化细胞质内的Stat蛋白质 (2)。这些和另一些蛋白质随即在核内基因的不同位点上组装(3)，其结果被结合的基 因转录(拷贝)成信使RNA的分子(4)，这就是制造蛋白质的依据一转录本。 的作用。所幸的是，研究人员对这 些蛋白质的功能已经有所了解。 例如，在被研究得较为彻底的 蛋白质之一elF-2一a蛋白激酶能干 扰被病毒用来自我复制的细胞机 构。病毒欺骗宿主细胞制造蛋白质 的机构把病毒的信使RNA转译成 制造新的感染颗粒所必需的蛋白 质。病毒的信使RNA或其他的信 使RNA都是由核蛋白体转译的。 这些结构沿着一股 RNA下行，把 特定的氨基一个接—个地连接起来 而形成不断增长的蛋白链。但是， 首先必须建成每一个核蛋白体。几 个分子在RNA转录本上连接在一 起而形成两个核蛋白体亚单元中较 小的那个亚单元，然后由较大的那 个亚单元运载。 所有三种干扰素都能够参与 elF．2．a蛋白激酶的产生，后者的活 性形式则能磷酸化形成较小的核蛋 白体亚单元所需的一种成分。这样 的磷酸化作用阻止了亚单元的进一 步构成，从而阻碍蛋白质的合成。 新形成的激酶只在遇到双股RNA 时才产生活性，而这样的RNA则 只在细胞内病毒复制其遗传物质时 才会出现。因此，这种酶抑制的是 受感染细胞里的而不是健康细胞里 的蛋白质合成。 在由I型和Ⅱ型干扰素诱导的 其他蛋白质群中包括由2 ，51_寡 (A)合成酶组成的一族蛋白质，这 些酶也能干扰病毒蛋白质的生产。 但是它们赖以这样做的是激活 这样一些酶，这些酶在 RNA可能 被转译成蛋白质之前就把 RNA分 解了。由干扰素引发产生的蛋白质 是多种多样的，因此它们能抑制各 种各样病毒的增殖。在这些能抑制 病毒蛋白质生产的干扰素中有些也 许还会参与展现干扰素延缓培养物 中或机体内某些肿瘤生长的能力。 癌细胞以及其他细胞和病毒一样， 为了增殖，必须能制造新的蛋白质。 维普资讯 http://www.cqvip.com 从70年代起进行的研究不仅 阐明了干扰素的抗病毒效应，而且 还阐明了干扰素异常广泛的免疫功 能。它们的免疫功能包括激发免疫 系统细胞抗肿瘤的能力。事实上， 最使人振奋的关于干扰紊在医学上 有可能大有用处的一项发现是观察 到所有的干扰素都可以增强天然杀 伤细胞破坏肿瘤细胞的能力。这项 研究结果是在70年代末由一些研 究人员不约而同地取得的。他们 是。全国癌症研究所的Ronald B． 巴斯德研究所的Ion Gresser，费城 chiefi等人领导的各研究小组。 现在通常用 干扰素治疗两 种癌症，而且正在进行使用三种主 要的干扰素治疗多种多样的癌症患 者的临床试验(见图 7)。遗憾的 是，医生们能够用来治疗癌症患者 或其他病人的干扰素剂量是受到限 制的，因为 a．干扰素，其次是 肛干 扰素和y．干扰素会产生严重的副 羧基末端 I—lI舅 基末端区 作用。干扰素会引起类似感冒的症 状，如发烧和疲劳感，而且还会减少 骨髓里的白血球产量。目前正在研 究对抗这些副作用的办法。 研究人员早在干扰素的抗肿瘤 能力被揭示之前就已经开始描述这 些蛋白质借以调节免疫系统防御活 性的其他许多途径。70年代初，当 时在食品药物管理局辛辛那提分局 工作的Johnson就和全国健康研究 所的Samuel Baron—起证明，干扰 素可能会影响B淋巴细胞的活性。 B淋巴细胞是白细胞，它们在其表 面受体识别病原体及其产物上的外 来蛋白(即抗原)后会分泌抗体。抗 体直接使入侵者丧失活性或给它们 加上标记，以便由免疫系统的其他 部分来消灭它们。 3ohnsorl和Baron(还有未和他 们—起研究的Gresser)发现，如果 I型干扰素作用于尚未开始产生抗 体的B细胞，那么这种细胞信息素 就会阻止其生产抗体。但是如果B 细胞早已在生产抗体了，那么抗体 的合成就会增强。后来由佛罗里达 的Johnson研究小组进行的研究证 明，y．干扰素还能调节另一组淋巴 细胞，即 丁淋巴细胞的一个分支 — — 抑制性 CD8细胞的活性。 干扰素刺激这些 细胞后，后者会 抑制B细胞的抗体产生。它们还 能阻止其他细胞制造某些细胞信息 紊。 后来在80年代作出的几项发 现揭示了y．干扰素借以增强免疫 系统的主要途径。80年代初有几 家实验室证明了另一类白细胞—— 巨噬细胞是 干扰紊实现其多种 功能所必需的。Johnson实验室即 是其中之一。巨噬细胞是清除细 胞，它们吞食并分解有病的或受感 染的细胞以及各种微生物。它们还 刺激免疫系统的其他细胞。 y．干扰紊能够诱导巨噬细胞 去杀死肿瘤细胞和被寄生虫、细菌 以及病毒感染的细胞。它还能够促 使巨噬细胞去破坏已经侵占清除细 胞本身的那些病原体。y．干扰紊 田5 由本文的两位作者J。hn n和 Szente提供的这幅示意图也许能解开这样的谴： y．干扰紊和其在细胞膜上的受体相结合后(左图)是怎样激活细胞内部的JaⅡuB擞酶2 (JA／G2)~?结合后，干扰紊和其受体共同形成的复合物进入细胞质(中图)。干扰素在 细胞质里最终会被降解。内部化后不久，完整的或片断的干扰紊分子的羧基末端区可 能和原来不能进入细胞质的 昏个位点(红色区)上的受体相结合(右图)。这样的结合本 身可能会把JAK2移离该位点，从而使该酶得以作用于其他蛋白质 维普资讯 http://www.cqvip.com 能促使巨噬细胞产生MHCⅡ(主要组 织相容性复合物)。巨噬细胞摄入病 片臣填^MHc分子的啪 中，后者随 即被输送到细胞表面。它们在那里把 抗原片段显示给O34 T细胞。(这些 Ⅷ CⅡ圩 子复合在—起时才能够“看到”抗赝c口) O34细胞识别了特定的抗靖 曾殖 他细胞去 列抗感 拇化学物质。 撇 多的研究结果(本文只描述 了其中某几项)汇集在—起使我们越 来越恻 7-干扰素基本E是搬 感辣鲫滩蒴瑁十瘤细胞作出应答后产哇 的。它起着免疫‘ 的作用，帮助启 动细胞介导的由巨噬细胞、各类 T细 胞以及对旃藏在其他组织细胞勤 嗍 生物作出应答的另—些细胞组成的免 疫系统大军。同时y_干扰紊 瞎 能 抑制抗体的产生(抗体更适于消灭群 集在细胞外白勺j 雕 。 干扰紊的作用还耍广泛得多而且 超出了免疫的范畹 对培养条件下的 细胞进行的研究指出，干扰素能够调 节某n类细胞的分化(即特化)。其中包 括成纤维细胞。成纤维细瞄百常合成 蛋白质胶原(胶原是结蒂组织的主要 巳由食品药袖 警理局批准 正在进行 临床试验 组分)。但是如果使培养条件下生长 的某些瞳纤!拦咖醚鞠晡瞄漕和某些 激素(如姨岛素)，则能迫陡这些细胞分 化成日甑 研究所的Livh 院的s E．Q 和他的同事 们鄢已 ，I型干扰素能够阻止这 类 这项研究引发了—个饶有兴 味而又尚无答案的问题：7-干扰素是 否影响 的月孰 量? 就在不久盲玑又揭示了干扰素在 其他方面(包括生殖)的作用。许多哺 乳动物为使新的妊娠得以进行，包围 着受精前卵细胞的卵鞘(黄体)必得存 i舌彳艮长一段时间并分泌黄体酮。在人 体黾一种由新生胎盘制造的一种物 质'嗍 机体过早地降解黄体。在许多家畜 (牛、羊等)体内，包住旺眙的膜的外层 (滋养层)贝 ∞滋养素来保护 黄 1螂 年，堪萨斯大学的 a ko hmkawa和密苏里大学以及 U扣 公司的R．M 出 I Ⅺ乜及其同事们 都确定了由本文作者之一 一于 1g眩年分离到的羊滋养素的氨基酸顺 序。出人意料的是 这一序列和 干 扰豢的序列极为相似。后来证明，这 种蛋白质也能结合 千扰素的受体。 — 种干扰素。但是它是否具有挽扁毒 活 佛 罗里达大学的0∞ H．Poatze-会同 Baze~和Jchr1sm 已经证明，这种蛋白 质能和已知的干扰索一样有效地抑制 病毒的复制。因此 现在已经把它列 入干扰素—类。并命名为I"-干扰素(取 意于“廿c曲。bk 即“滋养层”一词)。 人机体也制造 r一干扰素，但尚不知晓 它在 体^内所起的作用。 进一步研究 干扰素后证明它 能冲 免疫缺损病毒(}Ⅱ 可引 (I-IN为了把它的基因塞韪宿主细胞 的DNA而生产反转录酶。) 干扰素 还 甘沮IE培养条件下的肿瘤细胞的分 裂}o 会转化成临床上的好结果。尽管如 此 t述发现还是使人们因为它有可 睦学角度来看，Z'-干扰素最令人振奋 盼电{制雹它的低毒性。其他干扰素的 高剂量能够损伤培养细胞而同样高 r一干扰素却似 列埘乍用。I"- Z'-干扰 I一干扰素 一 ： 鬻 、毫 蝴 骺 一■ 囝b 现在正在用干扰素治疗许多疾病。食品药物管理局已经 疗其他许多疾病(本表只列出其中—部分)。 批准干扰素可用于治疗几种疾病。正在临床试验用干扰素治 33 维普资讯 http://www.cqvip.com 其他干扰索的，更为安全，但仍然是很 有效的一种药物。根据这些研究结 果，pepgen公司(『c} ∞是谚淦 司的 廊旷口])已获得开发 干扰素作为治疗 药物的权利。 尽管作注射剂用的刊 潆 目前还 有其局限性 但是现在它们已被确定 姗 的药物。而且，它们的用途可 }苷随着研究的继续深入面不断扩 大，用途最广的是 干扰索。1986 年， 干扰索第一个被食品药物管理 局批准为毛细胞白血病(一种罕见的 疾病)的治疗用药。使用低剂量的 干扰素可使90％左右的病 的^症状明 显地消退。为了防止癌症复发，这些 病人还须长期鹿盱刊尤素。 19踞年， 干扰素被批准用来治 疗—种更为常见的病：性传染的由乳 头状瘤病毒感染而引发的生殖器疣。 把 干扰素注 疣^体内或其周围的皮 ∈下面后，在经其他药物治疗无效的 ，商／k中，多达70％的病人的疣体消失。 和冷冻疗法及手术疗法不同， 干扰 索 稚妊眭的，因此不 琵硼 朔 食品药物管理局在 19踞年还批 准 干扰素可用于治疗第二种癌症。 即卡渡济肉瘤。以前年轻人很少患有 此种癌症。现在经常出现在受I-EV 氢染的病人中。不幸的是 接受 干 扰素治疗的卡被济肉瘤的病人中大约 有30％取消了这种治疗，因为必须使 用的大剂量 干扰素会产生副作用。 但是，有某些迹象表明，如果同时使用 干扰索和叠氮胸苷(Azr)或抑制 l-EV用的其他核苷类 榭啊增强这些 药物自狮嗽。也许有了这种协同作用 将可避免使囿 I量的 刊 曲蓑。 肝炎患者也能得益于 干扰素。 这种蛋白质在1991年谈 湖 于治疗 慢断晒岍_嵌(非甲型，非乙型自响琰) 之就 对这种肝脏的传染性病毒感染 — 直没 可靠的治疗方法。现在。6个 月的疗程就能够消除症状 而且还可 用更长—些的治疗期来防止其复 1992年， 干扰索首次被批准为治疗 34 慢性乙型肝炎的药物。全世界大约有 3亿人患乙型肝炎。迫切需要治疗这 类疾病的方法，因为这种病会导致肝 硬化和肝癌。 7-干扰索和肛干扰素也同时进 入了医药武器库。去年，肛干扰索又 成了最新增加的一种药物：食品药物 批准 肛 无的反 复型多发性硬化症。 多发性硬化症是一种自体免疫 病。人们认为其病因是巨噬细胞、T 细胞和B 致。髓嘲旨被降解会引发许多症执 其中包括双祝．丧失平衡、肌无力和瘫 劳 研究 员^至今还没有阐明肛干扰 素借以减轻症状的确切逮绝也许它 之得以凑效是借助于直接或间接地抑 制免疫系统的细胞。不管怎样，在许 多患者身上都可看到，用肛干扰索进 行治疗砷 I殇 歆数。 病。这是 件遗传性疾病。这类病人 的—种I1删 胞的自细胞能摄取细 菌咀不能杀死细菌。其结果是患者机 体的许多部分，如皮肤、肝、淋巴结、肺 和骨骼会反复出现严重的感染。1990 年，7-干扰素被批准为这种病的预防 药，而且往往和抗菌素同时使用。它 之听以起作用，其部分原因就在于它 可以增强巨噬细胞对细菌的破坏能 力。 干扰索还有其他{够 用途正在 进行}占床试验 其中最今人振奋的用 干扰素渝疗利什曼病。这种病是世 界许多地区的—个严重问 它是巨 噬靴 (通常是皮呋里的巨噬细胞)被 利什曼原虫感染后引起的溃疡。普遍 发生在爿}洲、南北美洲、东南欧以及亚 洲等— 她区。近n牟来进行的I临床 翻亨 有力地证明单羽喊用 y-干抽：素或 与抗寄生虫的化学药品结合使甩 B够 控制(有时还能够治愈)利什曼病。 甚至y-干扰素的作 制也已 被阐明，巴黎 Ctn'ie研究所的Juana Wiem~om和她的同事们已经殂明，y- 干扰豢皿陡受寄生原虫感染的巨噬细 胞产生氧化氮。氧化氮本身对利什曼 原虫有极大的毒性；它们消灭某些病 毒方面也起主要作用。 已经清楚地证明了刊 潆在医学 方面的价值。但是 如果配合其他治 疗方法使用干扰素，也许可取得最好 的疗效 例如，有迹象表明， 干扰素 和三苯氧胺(又名塔莫西芬 是—种抗 肿瘤药)配合使用．对剥．晾癌的疗效可 能比单独使用其中的任何一种都要 疗效还需作充 总的说来 自1．957年以来 对干 扰素的研究进展神速。现在．我们已 餐冉l建}了翅型扮子的结构并且已经能 掌握如何发挥其作用。我们已经知道 抑制病毒生长是干扰素的许多其本功 能之一。我们在使用干扰素治疗许多 疾病方面，正在竭尽全力地利用这些 铖只。 参考 文献 MD 王^N酬 OF INI'ERFI~QN-"t'H a TIGNAND^ E M aFnnⅡ I。捌DG L衄甜 Pt；~I：'ERTIES．[-Io~rdM Jolm：llin Lyriohl：~llinm,Ⅷ 11 Edited Flak． dEI R 1晒 ． rr口 曰虻 AND佃 IRACrIOb~．S,ch~ Pestka,JⅧ 丸 ∞ 血 m C．Zean and ’ ( E．SamuelinAnnmlR i胛 d B 町 VI-l嚣 p日g 研 ；1．q67． 0口蝴强 帅 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