原发性干燥综合征系统表现及其临床治疗进展

中华风湿病学杂志2006年1月第10卷第1期ChinJRheumatol,January2006,Vol10,No.1 pathogenesisofbonemarrowfailureinpatientswithsystemiclu- puserythematosus.LeukLymphoma,2003,44:1301-1307. 12 SegalR,BermasBL,DayanM,etal.Kineticsofcytokineproduc- tioninexperimentalsystemiclupuserythematosus:involvementof Thelpercell1/Thelpercell2-typecytokinesindisease.JIm- munol,1997,158:3009-3016. 13 NaikiM,ChiangBL,CawleyD,etal.Generationandcharacteri- zationofclonedThelpercelllinesforanti-DNAresponsesin NZB.H-2bm12mice.JImmunol,1992,149:4109-4115. 14 周同,江永娣,姚建,等.系统性红斑狼疮患者淋巴细胞黏附分 子表达的观察.中华内科杂志,1995,34:545-547. 15 周渭珩,程东庆,洪为松,等.系统性红斑狼疮患者血清可溶性 黏附分子的检测.中华风湿病学杂志,2004,8:531-533. 16 YamasakiK,NihoY,YanaseT.Erythroidcolonyformingcells insystemiclupuserythematosus.JRheumatol,1984,11:167- 171. 17 KoyanagawaY.ApossibleroleofTcellsubsetscausinganemia insystemiclupuserythematosus.HokkaidoIgakuZasshi,1987, 62:370-380. 18 PapadakiHA,BoumpasDT,GibsonFM,etal.Increasedapopto- sisofbonemarrowCD34(+)cellsandimpairedfunctionofbone marrowstromalcellsinpatientswithsystemiclupuserythemato- sus.BrJHaematol,2001,115:167-174. 19 YangL, DybedalI, BryderD,etal.IFN-gammanegatively modulatesself-renewalofrepopulatinghumanhemopoieticstem cells.JImmunol,2005,174:752-757. 20 SmolenJS,SteinerCT,AringerM.Anti-cytokinetherapyinsys- temiclupuserythematosus.Lupus,2005,14:189-191. 21 WelshJP,RutherfordTR,FlynnJ,etal.Invitroeffectsofinter- feron-gammaandtumornecrosisfactor-alphaonCD34+bone marrowprogenitorcellsfromaplasticanemiapatientsandnormal donors.HematolJ,2004,5:39-46. 22 Alvarado-DelaBC,Alcocer-VarelaJ.Differentialoncogeneand TNF-alphamRNAexpressioninbonemarrowcellsfromsystemic lupuserythematosuspatients.ScandJImmunol,1998,48:551- 556. 23 MastrandreaF,CoradduzzaG,DeVL,etal.Quantitativeexpres- sionofthemajorhomingintegrinsalphaLandalpha4onhuman cordbloodhematopoieticprogenitorandstemcells.AllergIm- munol,2004,36:211-214. 24 WysoczynskiM,RecaR,RatajczakJ,etal.IncorporationofCX- CR4intomembranelipidraftsprimeshoming-relatedresponses ofhematopoieticstem/progenitorcellstoanSDF-1gradient. 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(收稿日期:2005-08-08) (本文编辑:赵玲华) 干燥综合征(Sj#gren′ssyndrome,SS)是一种以外分泌腺 炎性细胞浸润及破坏为主的系统性自身免疫性疾病,其临床 表现主要为进行性口干、眼干。在不伴发其他相关的系统性 自身免疫性疾病时,这类患者被归类为原发性干燥综合征 (primarySj#gren′ssyndrome,pSS)。其疾病谱系可以从器官特 异性自身免疫性疾病扩展到有多种腺外表现的系统性疾病[1]。 近年来,国内外针对其系统表现和临床治疗进行了广泛的研 究,现综述如下。 1 系统表现 1.1 皮肤表现 皮肤表现被认为是 pSS最具特征性的腺外表现之一。 pSS患者皮肤干燥,严重者常伴瘙痒,并因搔抓导致外伤。由 于反复搔抓刺激,局部组织肥厚,色素沉着而出现苔藓化。皮 脂腺是使皮肤润滑的主要因素,其次是汗腺。研究表明 pSS 患者的外分泌汗腺有炎症表现,但对皮脂腺的研究较少。除 皮肤干燥外,pSS最特征的皮肤损害是多形、光过敏等,尤其 见于亚洲的 pSS患者(环状红斑)的报道和最近在白种人中 的一些报道。这些损害与亚急性皮肤红斑狼疮患者在临床上 所见到的是相同的,这提示在 pSS患者和系统性红斑狼疮患 者存在着相同的皮肤病变(与抗SSA抗体紧密相关)。文献[2] 报道其他皮肤病变有 SSA相关的多环的光敏性皮肤损害、结 节性红斑、网状青斑、血小板减少性紫癜、扁平苔藓、白癜风、 结节性血管炎、皮肤淀粉样变、环状肉芽肿、肉芽肿性脂膜 炎。最近的研究表明10%的pSS患者有血管炎,pSS皮肤血管 炎的主要特征是以小血管炎为主,其中危及生命的血管炎主 要与冷球蛋白血症相关。文献[3]报道的皮肤血管炎有干燥 综合征相关的小血管炎、冷球蛋白血症性血管炎、荨麻疹性 血管炎、其他白细胞破碎性血管炎以及干燥综合征相关的中 等血管炎。 1.2 肺脏表现 肺间质纤维化是 pSS合并肺损害最多见的类型。pSS肺 动脉高压的发生常与雷诺现象及肺间质病变存在相关[4]。但 近来有研究显示 pSS以支气管和细支气管的受累为主,而不 原发性干燥综合征系统表现及其临床治疗进展 郝慧琴 黄烽 作者单位:100853北京,解放军总医院风湿免疫科 49· · 中华风湿病学杂志2006年1月第10卷第1期ChinJRheumatol,January2006,Vol10,No.1 是肺间质疾病。有人发现1/3pSS患者的细支气管异常,在肺 下叶中的气体滞留比例增加,且发现小气道疾病是 pSS肺部 的主要功能障碍。Taouli等[5]发现在 CT和 X线图像中超过 50%的 pSS患者存在大气道和(或)小气道疾病,这常与肺功 能检查的结果相关。Davidson等[6]证实虽然肺部疾病通常发 生在干燥综合征的早期(大部分在 SSA+患者),但是绝大部分 这样的患者不会发展为一种进展性肺部疾病,常常为缓慢进 展和隐袭的临床过程。 1.3 肾脏表现 董怡等[7]报道 pSS患者的肾脏疾病通常以肾小管间质损 害为主,多见肾小管酸中毒Ⅰ型、肾性尿崩症,其次见氨基酸 尿和肾性糖尿,有临床症状的肾小球肾炎少见。文献[8] 27例经肾脏活组织检查证实的 pSS患者中,有 15例患者为 小管间质性肾炎,11例为急性肾小球肾炎,另 1例同时具有 两种变化。这两型干燥综合征相关肾病(肾小管和肾小球)对 临床预后的判断的意义及遗传背景不同。小管间质性肾炎被 认为是一种特殊的肾小管上皮炎,这经常发生在年轻患者 中,其特征是无痛性亚临床过程且不会发展为肾功能衰竭。 相反,急性肾小球肾炎被认为是严重的上皮外表现,而且与 冷球蛋白血症和补体减少症密切相关,出现于 pSS晚期而且 有较高的病死率。干燥综合征的血管炎或血管周围炎可能是 肾小球损害的原因之一[9]。此外,肾脏活检对于可疑肾小管间 质性肾炎患者可能是没有必要的,而对急性肾小球肾炎则要 尽早诊断和治疗。 1.4 神经系统表现 1.4.1 周围神经系统表现:周围神经受累较多见,神经受累部 位多,表现多样,亦提示了 pSS周围神经系统损伤是多水平、 多灶性的。单纯的感觉神经病(PSN)被认为是 pSS特征性的 神经病并发症,是由于感觉神经被侧根和三叉神经节的损伤 以累及感觉神经纤维为主,多表现为下肢麻木、疼痛、末梢型 感觉障碍、腱反射低下、腕管综合征等。在临床上PSN通常对 糖皮质激素或是免疫抑制剂的治疗反应不佳,但是在很长时 间内它是症状平稳的。 1.4.2 中枢神经系统表现:许多研究表明中枢神经系统受累 亦为pSS较常见的腺外表现。中枢神经系统表现、脊髓病(急 性脊髓炎、慢性脊髓病)、中枢脑桥脱髓鞘病变、帕金森综合 征、疼痛强直性/强直障碍痉挛(painfultonic/dystonicspasms)、 视神经炎、中枢神经血管炎、中枢神经 T细胞淋巴瘤、大脑淀 粉样蛋白血管炎等。 1.4.3 自主神经表现:有研究描述了pSS患者的自律紊乱,包 括间质性膀胱炎样症状和自主性心血管异常。Andonopoulos 等[10]报道了一个小样本 pSS患者中有较高的自主神经病变 的患病率,心血管检测的异常反应占 69%,严重的自主性心 血管神经病变占 87.5%,而在健康对照组中没有。在另一个研 究中 pSS患者表现出交感神经和副交感神经功能减退的征 象,尤其是那些和对照组相比有抗 SSA抗体和抗 SSB抗体 者,以及在倾斜试验中血压有变化的患者。 1.4.4 感音神经性耳聋(SHL):有研究已经评估了 pSS的听 力丧失,27%的患者可以有听力丧失。另有研究表明免疫学因 素[如:抗磷脂抗体、抗核抗体(ANA)、SSA、SSB与之相关]。 Boki等[11]发现 pSS与 SHL有关,最先影响高频声波段,但缺 乏普遍的临床意义,目前无特效治疗。 1.5 淋巴系统表现 淋巴系统病变是 pSS的重要表现。除泪腺和唾液腺外, 其他组织也可有淋巴细胞浸润。这些浸润的淋巴细胞主要是 CD4+T细胞,它可以产生许多细胞因子,如白细胞介素(IL)-2 和 γ-干扰素,这些细胞因子刺激B细胞克隆引起淋巴组织增 生,部分干燥综合征患者可发展为 B细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL),但发病率不超过 10%,主要见于 pSS患者,最常见的 是淋巴结外低度恶性B-NHL。腮腺持续性增大,淋巴结肿大, 单克隆 γ-球蛋白升高都可能是 pSS向淋巴瘤转变的征象,尽 管单克隆增生并不意味恶性,但可看作是pSS向 NHL发展的 前奏。pSS患者发生淋巴瘤涉及的因素包括:凋亡失调、B1细 胞过度刺激和感染的影响。pSS患者也可出现非恶性的腺外 淋巴增生疾病,如假性淋巴瘤。文献[12]报道在 2311例 pSS 患者中只有98例(4%)发展为淋巴瘤。有人前瞻性地分析了 淋巴瘤的发病率,经过 5年随访在 103例 pSS患者中有 7例 发生了淋巴瘤。最近欧洲一个多中心研究(包括来自 9个中 心的 33例患者)很好地描述了 B细胞淋巴瘤在 pSS中的主 要临床特征:淋巴结病变、皮肤血管炎、外周神经受累、发热、 贫血、淋巴细胞减少等较一般的干燥综合征人群常见。B细胞 淋巴瘤主要定位于边缘带(49%),有大量的节外受累(79%), 主要在唾液腺(55%)。患有淋巴瘤的患者长期生存率较低,高 或中度的淋巴瘤、B综合征(发热、夜间出汗和体重减轻)、直 径较大的肿瘤(>7cm)是其死亡的独立危险因素。 1.6 血液系统表现 pSS患者血液学特征[13]可以有贫血(包括正常红细胞性 和溶血性贫血)、白细胞减少(包括淋巴细胞减少、中性粒细 胞减少、慢性粒细胞缺乏症)、血小板减少和其他异常(如血 沉增快>50mm/1h、高球蛋白血症),其中最常见的是血细胞 减少(33%)、血沉增快(22%)、γ球蛋白增高,但是pSS患者通 常可以无自觉症状。一些血液系统的病变如Coombs′s试验阳 性的溶血性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症则会表现出 相应的症状。 1.7 其他 pSS患者也可出现类似桥本甲状腺炎的甲状腺肿大;骨 质软化症则表现为全身性骨痛、体重严重下降、鸭步态;代谢 紊乱,如低钾性周期性瘫痪。 2 相关的系统性治疗 口干燥症对于大多数pSS患者是最常见的问题。口干燥 症通常用唾液替代治疗,局部治疗的效果例如人工泪液和口 腔喷雾剂的疗效是有限的,然而对进展快有内脏损害的 pSS 患者,应进行系统性治疗。 2.1 毒蕈碱显效剂 最近两种毒蕈碱显效剂匹罗卡品(pilocarpine)和西维美 林(cevimeline)被允许用于pSS的干燥症状。匹罗卡品和西维 50· · 中华风湿病学杂志2006年1月第10卷第1期ChinJRheumatol,January2006,Vol10,No.1 美林通过对胆碱酯能受体的激活可以刺激腺体分泌。这些制 剂刺激唾液腺上的 M1和 M3受体,导致了分泌功能的提高。 两者作用机制、副作用和疗效相似。文献[14]报道匹罗卡品 每天20mg或更大剂量对口干燥症有改善。Vivino等[15]报道 5mg/d,4次/d服用,能明显改善口干、眼干和其他干燥症状, 患者耐受性好。 最新应用于临床的 M3受体激动剂是西维美林,它是一 种乙酰胆碱的奎宁衍生物,与匹罗卡品相比较,对 M3受体的 选择性高10倍,半衰期长8倍,副作用也相对少。15～30mg/d, 对口干、眼干都有作用。有人分析了西维美林可以显著地影 响广泛分布于外分泌腺的 M1和M3受体。Fife等[16]的双盲、随 机、安慰剂对照试验报道了西维美林的治疗,30mg3次/d,患 者可以很好地耐受并且可以显著减轻口干症状。有人报道可 以改善唾液和泪液的流率,改善主观的干燥症状。 匹罗卡品已经用于眼科临床多年,不良反应报道较少。 Hendrickson等[17]报道 1例无意识超剂量服用匹罗卡品的 pSS患者,出现了心动过缓、轻微低血压和毒蕈碱样症状,经 过静脉注射0.5mg阿托品后完全恢复。 2.2 生物制剂 生物制剂治疗 pSS有良好的前景,目前有多项临床试验 正在进行,对生物制剂的疗效、安全性还需长期随访。 2.2.1 抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂:用寡核苷酸探针与原位 杂交的技术检测到 pSS患者下颌下腺中含有多种促炎细胞 因子,而TNF-α早期就出现于损伤部位,腮腺组织表达丰富, 提示它可能在 pSS的炎症启动中发挥作用。Steinfeld等[18]报 告16例pSS患者经过0、2、6周3次infliximab注射,他们的 临床症状和腺体功能都有改善,患者总体都有较好的耐受 性,4例(40%)出现副反应(其中 1例表现为广泛的皮疹、发 热和关节痛),2例(20%)并发感染(肠炎和扁桃体炎)。血沉 和IgG水平未见改变。Martin等[19]报道 4例类风湿关节炎和 干燥综合征患者使用 infliximab治疗,可以改善唾液腺的分 泌。有人最近报道了1例pSS相关的感觉神经症患者成功地 使用了 infliximab治疗。然而最近的一个多中心、随机、双盲 研究指出infliximab对于pSS无效。Etanercept治疗15例pSS 患者的无对照试验表明它对干燥症状、腺体功能和组织学改 变均无效。抗肿瘤坏死因子制剂可能对严重的难治的腺外症 状有作用,它们还不可能成为治疗pSS的一线选择。 2.2.2 干扰素:有人报道干扰素治疗可以改善pSS唾液分泌, 而无有意义的药物不良事件。还有人报道干扰素治疗可以增 加唾液分泌的同时降低淋巴细胞的浸润。Cummins等[20]报道 了497例pSS患者的三阶段联合试验结果,用干扰素 α150U 和安慰剂每日 3次进行对照,8例患者中 7例干燥症状有改 善。 2.2.3 Rituximab:CD20被认为是一个 B细胞的特殊标记,高 表达在前 B淋巴细胞和激活成熟 B细胞表面。Rituximab是 抗 CD20人/鼠嵌合型单克隆抗体,它能特异地与 B淋巴细胞 表面CD20+抗原结合,通过多种机制清除体内的 B淋巴细胞。 1997年,rituximab作为第一个单克隆抗体被美国食品药品管 理局(FDA)批准用于治疗 B-淋巴瘤,它也用于治疗非肿瘤性 的自身免疫病,如自身免疫性血小板减少症、系统性红斑狼 疮、类风湿关节炎、溶血性贫血和混合性冷球蛋白血症。在 pSS,近来 Pijpe等[21]报道 rituximab成功治疗 1例 pSS合并位 于腮腺和硬腭的pSS相关性黏膜相关淋巴组织 B细胞淋巴 瘤(mucousassociatedlymphoidtissue,MALT)患者。剂量为 375mg/m2,治疗1周淋巴瘤得到完全缓解,腮腺组织病理学改 善;此外涎腺也表现出炎性指标的下降和唾液流量的增加。 Rituximab治疗 pSS相关的边缘区淋巴瘤后,pSS相关的全身 症状得到改善[22-24]。Philip等正在进行为期 1年的 rituximab 治疗pSS开放临床研究。 2.3 其他治疗 糖皮质激素和抗疟药物在 pSS中的治疗作用正再次评 估。有人描述1例pSS患者在使用大剂量糖皮质激素前后作 了唾液腺的活检,证明在主要的临床、组织学和免疫组织学特 征上有改善。有人用泼尼松龙治疗 20例患者,血清 IgG、抗 SSA抗体、抗 SSB抗体、RF降低,以及部分 IgA、IgM的降低。 Izumi等发现局部糖皮质激素灌洗法可以明显提高 pSS患者 的唾液流率。另有报告 200mg/d羟氯奎治疗 pSS患者,唾液 腺炎症指标减少,关节痛、肌痛、贫血有明显改善。最近有几 个小样本的研究表明2-氯-2-脱氧阿糖腺苷、奥曲肽 (善得 定)、齐多夫定(AZT)、硫唑嘌呤、环孢霉素A对 pSS也有一定 的疗效。 参 考 文 献 1 Garcia-CarrascoM,Ramos-CasalsM,RosasJ,etal.PrimarySj"- gren′ssyndrome:clinicalandimmunologicdiseasepatternsina cohortof400patients.Medicine(Baltimore),2002,81:270-280. 2 Ramos-CasalsM,AnayaJM,Garcia-CarrascoM,etal.Cuta- 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