脂肪肝的发病机制

1 上海市第一人民医院消化科　上海市　200080 2 上海市消化疾病研究所 通讯作者　范建高 收稿日期　1998207230 脂肪肝的发病机制ù 范建高1 　曾民德2 　王国良1 S u bj e c t h e a di n g s 　f at ty liver/ etiology ; f atty liver/ p at holo2 gy ; f atty liver/ p hysiop at hology ; liver cirrhosis 主题词 　脂肪肝/ 病因学 ;脂肪肝/ 病理学 ;脂肪肝/ 病理生理 学 ;肝硬化 中国图书分类号 　R 57515 1 　脂肪代谢异常 下列因素可破坏脂肪组织脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代 谢的动力循环平衡 ,引起脂肪肝[1 ,2 ] : ①游离脂肪酸 ( FFA) 输送 入肝增多 ,可来自饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加 ; ②肝合 成 FFA 增加或由碳水化合物 (CHO) 合成甘油三酯 ( TG) ; ③脂 肪酸在肝线粒体β氧化减少 ; ④极低密度脂蛋白 (VLDL) 合成 和分泌减少 ,致 TG转运障碍. 2 　激素影响 雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样 生长因子等 ,可能通过改变能量代谢来源 ,促使 CHO 转成脂 肪、增加 FFA 产生、抑制脂肪酸氧化、减少膜磷脂组成、增加对 致病因素敏感性等诱发脂肪肝形成. 已证明 ,激素及其伴同的 营养状态的改变 ,可使肝脂肪生成酶基因表达显著高于脂肪组 织 ,这是组织特异性反应决定的 [1 ,3 ] . 3 　环境因素 饮食、营养状态、食物污染及 HBV 和 HCV 感染等因素与 脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬变有关 [4 ,5 ] . 约 30 %的丙型 肝炎有大滴型肝脂变 ,脂变程度与丙型肝炎组织学进展无关 , 即使 HCV 混合 HBV 感染 ,肝脂肪变性也无明显差别. Carreau et al 认为 ,HCV 与乙醇对 ALD 的发展仅是添加而不是相乘促 进关系. 1986 年 Lieber2Decarli 建立含乙醇 (占热卡 36 %) 流质 饮食诱致鼠脂肪肝模型后 ,已证明营养成分的质及其组成比例 有辅助致病作用 ,低蛋白、鱼油和富含亚油酸的玉米油均易诱 致脂肪肝伴炎症和纤维化. CHO 可明显增加乙醇代谢速率 ,而 蛋白质和脂肪缺乏此作用 ,鼠慢性喂饲乙醇加不同量 CHO ,见 血乙醇水平和脂肪肝程度在低 CHO 组最高 ,高 CHO 组却相 反[6 ] . 4 　遗传因素 无论是酒精性或非酒精性 ,都存在一定的遗传发病因素. 肥胖和糖尿病的脂肪肝大多为可逆性 ,但如并发基底膜胶原沉 着及微血管病变则例外 ,遗传因素参与后者的致病 ,常见于 HLA2DR4、B8 和 B15 表型者. ALD 是多基因遗传性疾病 ,乙醇 脱氢酶 (ADH) 、细胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 或称微粒体乙醇 氧化系 (MEOS) 、醛脱氢酶 (ALDH) 均有遗传多态性 ,当存在高 活性 ADH 同功酶、高活性 CYP2E1 或低活性 ALDH 时 ,可致乙 醛产生率增加而氧化率减退. 亚洲人 ADH12/ ADH12 基因型频率 在嗜酒者明显高于正常人 ,而 ADH12/ ADH22 频率在肝硬变者明 显高于非肝硬变者 ;ADH22 等位基因的频率在嗜酒者低于非嗜 酒者 ,ADH22 基因纯合子或杂合子者不善饮 ,大量酗酒者多见于 ADH12 基因杂合子 ,肝硬变者 ADH12/ ADH22 杂合子明显较 ADH12/ ADH12 纯合子为低. 此外 ,肝硬变也见 HLAB8 ,BW40 , B13 ,A2 ,DR3 和 DR2 检出率增加[5 - 7 ] . 5 　氧应激及脂质过氧化损伤 促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激 ,可致来自分子氧 的游离基或反应性氧 (ROS)产生增加 ,ROS 与多价不饱和脂肪 酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质 (L PO) . 乙醇、缺血再灌 注、胆郁、铁、铜及许多伴有 ROS 代谢物的药物等 ,均可通过氧 应激作为重要的发病机制. ROS 可通过传递电子直接氧化细 胞大分子物质 ,造成脂质、蛋白质、CHO 及核酸等氧化或再氧化 损害 ,破坏细胞功能及完整性. L PO 不仅使内源性 ROS 增加、 毒性增强 ,且可抑制抗氧化系 ,增加对外源性过氧化物毒害的 敏感性. 再生肝的脂肪肝中 ,L PO 可反映其 TG蓄积改变. L PO 可诱致中性白细胞对脂质的趋化产生炎性浸润 ,还可激活枯否 细胞和 Ito 细胞促进肝纤维化 [8 ] . 作者通过高脂饮食和 (或) 酒 精、CCl4 性大鼠肝损伤模型研究发现 ,肝内脂肪本身与贮脂细 胞激活及肝胶原蛋白含量之间并无相关性 ,但其可通过增强酒 精、CCl4 等对肝脏的脂质过氧化反应 ,促进肝纤维化的发生 [9 ] . Nanji 和Bonkovsky et al 的实验研究均提示 ,脂质过氧化反应可 能是脂肪肝诱发脂肪性肝炎和肝纤维化的重要机制 [10 ] . 6 　免疫反应[4 ] ①新抗原的表达 :L PO 诱致膜蛋白变异 ,乙醛与异常肝蛋 白和酶共价结合形成醛加合物 ;Mallory 小体具抗原性 ; HLA2Ⅰ 在肝细胞、内皮细胞、枯否细胞和 Ito 细胞表达 ; HLA2Ⅱ在肝窦 内皮细胞、小动脉和中央静脉内皮表达等. ②淋巴细胞表型 :脂 肪肝肝组织内淋巴细胞数量明显减少 , CD4/ CD8 ,CD56/ CD8 和CD25/ CD2均见升高. 嗜酒者和 AH 的周围血淋巴细胞常表 现 CD8 减少 ,CD4 和CD4/ CD8增高 ,但也有 CD4 和 CD8 均减 少者 ,乙醇对体外淋巴细胞兴奋呈抑制作用. ③体液抗体 :非酒 精性肝病抗新抗原的抗体主要是 IgM 类 ,而酒精性则主要是 IgA 类. 无论是酒精性还是非酒精性 ,均可见窦周 IgA 沉着 ,但 酒精性肝病 (ALD) 呈特征性沿肝窦连续型 IgA 沉积 ;脂肪肝 时 ,血清 IgA 升高仅见于 ALD ,但肝硬变不论其病因如何 , IgA 均见升高. ④细胞因子相关性损害 :淋巴细胞和其他细胞 (包括 肝细胞)之间的联络需各种非依赖性附加因子 ,其中最重要又 最具特征的为细胞间粘附分子21 ( ICAM21 ;CD54) ,大多数 T 细 胞反应需通过 ICAM21 与存在于白细胞的淋巴细胞功能伴同的 抗原 1 (L FA21) 相互作用. ALD 的脂肪肝肝细胞未见 ICAM21 表达增加 ,血清可溶性 ICAM21 大致正常 ,但 AH 的 ICAM21 表 达增加与肝细胞损害及炎症程度明显相关. ICAM21 的表达增 加与 IFN2γ, TNF , IL21 , IL26 及 IL28 等促炎症细胞因子的向上 —57—ISSN 1007 - 9319 　　CN 14 - 1218/ R 　　世界华人消化杂志 　　WCJ D , 1999 ;7 (1) :75 - 76 调节有关 ,这种调节可能通过改变蛋白激酶 C 活性介导. 酒精 性脂肪肝患者血浆中 TNFα, IL6 水平明显高于正常及慢性肝病 患者. 作者等对 CCl4 、高脂饮食和 (或) 酒精性大鼠慢性肝损伤 模型肝组织中 ICAM21 表达的研究显示 ,CCl4 、高脂饮食加酒精 所致肝纤维化可能是通过 ICAM21 表达增加而引起的炎症及免 疫反应有关[11 ] . 在大鼠酒精性肝损伤中 ,枯否细胞来源的细胞 因子 TNFα, IL2 , IL6 , TGFβ水平升高 ,而给予枯否细胞功能抑 制剂或抗 TNF 抗体可减轻肝损伤的发生 ,提示细胞因子参与 酒精性脂肪肝的肝细胞损害. EGF 可促进高脂饮食诱发的实 验动物血 TG升高并贮积肝内 , FGF 具有诱致血管新生、炎症 反应及促使早期脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞等作用 ,也参 与 EGF 刺激肝肿大及脂肪肝的形成 [12 ] . 7 　肝筛改变 肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构 (即肝筛) ,其对脂质代谢具 有选择性 ,以维持肝脏结构的正常 ;肝筛结构和功能的变化可 引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬变 [10 ] . Fraser et al 研究发现 ,在酒精、CCl4 等导致肝损伤之前 ,常先有内皮细 胞窗孔变多变大 ,结果导致从肠道而来的大分子的脂质 ,如富 含 TG的乳糜微粒 (CM)及其大的残核 ,不经外周处理直接进入 Disse 间隙与窦周肝细胞、Ito 细胞等大量接触 ,肝细胞可能由此 从血液中摄取大量 TG ,导致肝细胞脂肪变 ;同时 , TG ,VLDL , OX2VLDL ,特别是后者可刺激窦周细胞合成 ECM ,引起内皮细 胞基底膜形成及其窗孔变小变少 ,导致肝窦周细胞脂质交换及 代谢障碍 ,视黄醇代谢异常和 Ito 细胞激活转化 ,肝纤维化形 成[13 ] . 大鼠酒精性、CCl4 性脂肪肝肝内 TG与饮食中脂肪酸组 成的相似性高于脂肪细胞 ;以及作者通过体外细胞培养研究发 现 ,CM ,VLDL 和 OX2VLDL 可刺激人肝细胞、成纤维细胞株以 及大鼠肝细胞、Ito 细胞细胞外基质 ( ECM) 的 mRNA 表达及翻 译 ,均支持这一假说[14 ] . 因此 ,肝筛改变可能是脂肪肝和肝纤 维化发生机制中的共同环节. 8 　游离脂肪酸的作用 肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的β氧化受损在脂肪性肝疾 患的形成过程中起着关键作用. 脂肪氧化代谢主要在线粒体内 进行 ,由于线粒体 DNA (mDNA) 缺乏组蛋白及非组蛋白保护 , 缺乏修复功能 ,易受细胞内氧自由基等侵袭 ,导致 mDNA 的碱 基对缺失突变 ,从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换 ,诱发肝 损伤[15 ] . 临床上 ,脂肪性肝炎时血液和肝细胞内 FFA 常增多 , 而 FFA 有很强的细胞毒性 ,可通过加强 TNF 等细胞因子的毒 性 ,引起生物膜损伤 ,导致线粒体肿胀和变性及通透性增加 ,肝 细胞变性、坏死和炎性细胞浸润. 作者通过体外细胞培养研究 发现 ,油酸、亚油酸可促进肝细胞和成纤维细胞增殖及合成 ECM[16 ] . 因此 ,肝细胞脂肪氧化功能下降和 FFA 增多与脂肪 性肝炎和肝纤维化有关. 9 　缺氧和肝微循环障碍 长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝 细胞压迫肝窦 ,引起肝细胞缺血坏死 ,从而诱发肝纤维化肝硬 变. 酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬变的进程和概率不同 , 可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关 ,肝脏血 循环和氧耗改变在脂肪肝发展为肝硬变进程中起重要作用 [10 ] . Matsni et al 发现局灶性脂肪肝常有胃右静脉血流异常和门脉 灌注减少. 因此 ,局灶性脂肪肝和弥漫性脂肪肝伴正常肝岛可 能与局部血流异常有关 [15 ] . 另外 ,脂肪肝发生脂肪性肝炎和肝 硬变 ,还可能与并存慢性 HBV , HCV 感染、血色病、Wilson 病、 血卟啉病以及肝脏铁负荷过重等有关 [10 ,17 ,18 ] . 总之 ,脂肪性肝疾患的发病机制至今尚未完全明确 ,上述 诸因素可能在脂肪肝发生发展的不同时期起一定作用. 脂肪肝 本身和肝纤维化可能是两种并无直接联系的病理学改变 ,致病 因素的强度和作用时间共同决定脂肪肝和肝纤维化、肝硬变的 显型表达. 10 　参考文献 1 　Chen J , Song W , Redinger R. Effects of dietary cholesterol on hepatic production of lipids and lipoproteins in isolated hamster liver. Hepatology , 1996 ; 24 : 424 - 431 2 　Bachman AL , Dubin MD , Moukarzel AA. Choline deficiency , a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reverse with intravenous choline supplementation. Hepatology , 1995 ;22 :1399 - 1405 3 　Schaffner F. Nonalcoholic fatt y liver : In : Haubrich W , Schaffner F , Beek J E , eds. Gastroenterology (Volume 3) , 5 th Ed. W. B Saunders company , 1995 ;2246 - 2279 4 　Mendenall CL. Alcoholic liver disease. Curr Opin Gast roenterol , 1993 ;9 :397 - 345 5 　Sheth SG, Gorden FD , Chepra S. 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