胰腺癌内科综合治疗的一些进展

206 胰 腺 癌（pancreatic carcinoma）主 要 是 指 胰 腺 外 分 泌 腺 癌。在全世界范围内，发病率排名第 13 位，是第 8 位的肿瘤 死因。在美国，为第 4 位的癌症相关死亡原因。在中国，其位 于恶性肿瘤死亡的第 9 位。发展中国家的发病率明显增长， 男性胰腺癌发病率略高于女性，胰腺癌发病的最高峰在 70 多 岁，三分之二的新病例出现在 65 岁以上的人群中。黑人男性 是世界上胰腺癌发病率最高的人群。其具有高致死率，5 年 生存率估计为 <5％，98% 的病人最终死于胰腺癌。近年来， 15%~20％的病人可经外科切除，术后中位生存时间 8~12 个 月；晚期胰腺癌的中位生存期仅 3~6 个月。其癌前病变包括 胰腺内黏液瘤和黏液囊性瘤。慢性胰腺炎、饮酒、咖啡和烟草 是可能的致癌因素，但存在争论。近年来主要的进展在于对 其分子生物学的认识，以及在早期肿瘤的诊治研究。而对于 中晚期肿瘤，进展甚微。 一、  胰腺癌的分子生物学 胰腺癌起源于乳腺导管上皮，从癌前病变的上皮内新生 物发展到了浸润性癌症，从 1A/B 级发展到 2~3 级的严重上皮 内瘤样病变，是基因突变的累积结果。大约 5%~10％的胰腺 癌患者有家族病史，其原因可能也与遗传基础、基因突变等相 关。动物研究证实了其过程包括了 K-ras 癌基因的激活、抑癌 基因 CDKN2A 的失活以及最终 TP53 和 DPC4 的失活。胰腺 癌患者组织标本的研究进一步证实了这些基因的改变，但不 同的病人其主要突变基因是不同的。 胰腺癌的特点之一是成结缔组织反应，其中成肌纤维细 胞发挥了很重要的作用。通过 TGFβ1、PDGF、FGF 等激活， 这些细胞分泌胶原和其他的细胞外基质并促进了血管化。成 结缔组织反应是胰腺癌形成、进展、侵袭和转移的重要原因。 基质细胞表达 COX-2、PDGFR、VEGF、基质细胞衍生因子、趋 化因子、整合素、SPARC 和 hedgehog 通路成分，这些成分有的 与不良预后以及对治疗的耐受有关，使得这些成分可能成为 治疗的一个靶点。 抗血管生成的治疗在早期研究中认为有效，但是在胰腺 癌的临床应用中疗效不佳。最近的动物实验发现靶向基质 Hedgehog 通路可以促进肿瘤血管的生长，结果使得化疗药物 更易到达肿瘤而提高了疗效。 胰腺癌也具有大约 1%~5% 的干细胞特性的肿瘤细胞， 可以无限制的自我更新、不对称分裂和多向分化，这些干细胞 同样是对放化疗耐药的，但也成为研究的治疗靶点之一。 二、  胰腺癌的诊断和分期 胰腺癌病人的症状取决于肿瘤所处的部位和分期。大 多数肿瘤位于胰头部，可以引起胆汁淤积。其他一些非特异 性症状包括：腹部不适、恶心等。常常引起上腹部的钝痛，而 十二指肠梗阻和胃肠道出血不常见。胰管的阻塞常常引起 胰腺炎，所以对于胰腺炎和初发糖尿病人，应该排除胰腺癌 的可能。另外，虚弱、厌食以及体重下降、浅表 / 深静脉血栓、 肝功能异常、腹水等也是其症状。多期多探头的增强螺旋 CT 对于分期是很有帮助的，对比增强 CT 预测可切除性达到了 80%~90% 的精确度。超声内镜、ERCP 可以取得病理学诊断。 CA19-9 是胰腺癌最重要的预测复发指标之一，但是应该 注意其他一些胆汁淤积性疾病同样会升高。大约 10% 的胰 腺癌患者 Lewis 抗原 a/b 阴性，这类病人检测 CA19-9 是没有 意义的。 三、  早期胰腺癌的手术治疗 不在本文讨论范围，但是需要强调的是至少切除 12~15 个淋巴结。预后不良的因素包括：淋巴结转移、高分级肿瘤、 肿瘤大、CA19-9 高、术后 CA19-9 高以及切缘阳性等。 四、  术后是否辅助治疗 1974 年 GITSG 开展的 G19173 研究随机对照了术后 CRT 和最佳支持治疗的疗效，显示了 CRT 的优越性。使得术后辅 助治疗得到了公认。但是术后辅助治疗的仍然存在较大 争议，美国多采用 CRT，而欧洲则采用单纯化疗的方法。 GITSG-G19173 试 验、RTOG9704 试 验、Swartz 等 报 道 的 Johns Hopkins 的 结 果、Corsini 等 报 道 的 Mayo Clinic 的 结 果 以 及 SEER 的 分 析 结 果 均 支 持 术 后 CRT 治 疗，但 是 胰腺癌内科综合治疗的一些进展 南京医科大学第一附属医院　束永前　刘凌翔　王榕生 55 8-11K02.indd 206 2010-8-28 15:49:40 207 消化系统肿瘤 EORTC40891 试 验 和 ESPAC-1 试 验 不 支 持 术 后 进 行 CRT。 虽然这些研究存在缺陷，但是仍然有一定的临床意义。例如 ESPAC-1 研究使得欧洲的治疗模式由 CRT 转变为单独化疗。 目前认为，CRT 的作用可能不高于单纯化疗，但是随着新放疗 方案的应用，需要临床研究来 CRT 的确切疗效。 Bakkevold 等以及 Takada 等的早期研究未采用吉西他滨， 结果不支持辅助化疗的有效性。CONKO-1 试验、ESPAC-1 试 验以及 JSAP-02 试验显示了吉西他滨 /5-FU 的生存改善（主 要是 DFS），使得 5 年生存率超过了 20%。因此辅助化疗使得 胰腺癌的治愈率翻倍，其几乎发挥了与手术微弱的效果相同 的作用。尽管这些病人的中位生存期也仅为 20~22 个月，但 是术后治疗已成为胰腺癌治疗最重要的进展之一。 RTOG 0848 等新的研究比较了吉西他滨单药或联合厄洛 替尼以及随后的放化疗治疗胰头癌，可能得出更加可信的辅 助治疗的证据。 目前认为术后的辅助化疗是有效的，方案为吉西他滨单 药或者吉西他滨联合 5-FU 等。 五、  术前新辅助化疗 新辅助化疗可以降期，起到一定效果。早期的研究显示， 完成 CRT 后可以进行手术。ECOG 开展了一项Ⅱ期术前 CRT 研究。53 个病人入组，接受 5-FU 维持联合 MMC 和同步放疗 （50.4Gy/28 次）。12 个病人因局部进展或者转移不能够手术， 其他病人中，24 个进行了切除手术。全组的中位生存期仅 9.7 个月，切除组也未见更好的疗效。显示了新辅助化疗的疗效 并不佳。 最近的法国研究有不同的结果，41 个病人术前给予 5-FU 维持、顺铂和放疗（50Gy）。73% 的病人接受了≥ 75% 的预计 剂量。63% 的病人取得了外科切除。因为局部进展或者转移， 12%（5 个）没有能够手术，10 个病人手术没有能够切除肿 瘤。手术死亡率 2.8%。在 40 个可评价病人中，27 个病人 （67.5%）的治疗是成功的。结论是，胰腺癌对放化疗敏感， 需要更有效的药物（例如吉西他滨）或者优化的放疗方案 来控制进展。 一个Ⅱ期多中心研究进一步评价了术前吉西他滨联合放 疗的应用。足量的吉西他滨被采用，放疗不进行预防性淋巴 结照射。20 个病人完成了剂量的吉西他滨（36Gy，分割 剂量 2.4Gy）。有效者 3 人，17 个病人进行了外科切除，其中 16 个切缘阴性，1 个病理缓解。中位随访 18 个月，仅仅 2 个 病人局部复发。 最近的Ⅱ期临床研究，术前单独化疗。吉西他滨（1000mg/ m2）和顺铂（50mg/m2）每 2 周。28 个病人进入研究（200206- 200701），27 个病人完成了化疗，化疗后切除率为 93%，中位 无复发生存期是 9.2 个月（从诊断时算起），MOS 为 26.5 个月。 作者正在计划比较术前术后都化疗和单独术后化疗的疗效 差异。 2010 年 Kleeff 等在 PLoS Med 上发表的 Meta 分析，也不 支持术前新辅助化疗的应用。 目前的研究认为新辅助化疗可以对一些无法根治的病人 有一定效果，提高根治率，尚不支持广泛开展。 六、  局部晚期胰腺癌 30% 的病人诊断时已经是局部晚期，30% 的早期患者 术后可以出现局部复发。局部晚期病人的中位生存期大约 9~10 个月。研究认为，虽然毒性增加，但放化疗结合仍是最 佳的治疗，并且化疗的作用可能是主要的。 七、  晚期转移性胰腺癌 进展期胰腺癌采用吉西他滨作为一线治疗方案是有确切 证据的。126 个病例的Ⅲ期临床研究，比较了吉西他滨单药 和 5-FU 推注的疗效。在中位生存期（5.6m vs 4.4m）、1 年生存 （18% vs 2%）和 CBR（23.8% vs 4.8%）上，吉西他滨均优于对照 组。加上其他两个Ⅱ期研究，可以认为吉西他滨有一些作用 （客观缓解率 <10%，中位生存时间 <6 个月），但是仍然不能令 人满意。 固定剂量速度［FDR=10mg/（m2·min）］的吉西他滨输注 可使细胞内磷酸化浓度最大化，最大程度发挥杀伤作用。早 期的Ⅰ期和Ⅱ期研究认为固定剂量速度的吉西他滨比用 法（1000mg/m2，30 分钟滴注）的吉西他滨有生存期优势，但血 液学毒性较大。然而，随后的 2006 年 ASCO 报道的 E6201 研 究并没有发现此种疗法的生存期优势。最近的Ⅲ期临床报 道，比较了标准吉西他滨用法（1000mg/m2，30 分钟滴注）、FDR 吉西他滨（1500mg/m2，150 分钟）和 GEMOX［FDR 吉西他滨 （1000mg/m2，100 分钟）联合草酸铂（100mg/m2），CR+PR 分别为 5%、10% 和 9%。中位生存时间分别为 4.9、6.0 和 5.9 个月，1 年生存率是 17%、21% 和 21%。两组与标准用法吉西他滨比 较，HR 和 P 值均没有统计学差异，FDR 组的 3~4 度骨髓抑制 较重以及 GEMOX 发生了神经毒性。因此认为 FDR 吉西他 滨没有超过标准的 30 分钟吉西他滨的疗效。 对于吉西他滨联合铂类，虽然一些报道认为，吉西他滨 联合顺铂或草酸铂的近期疗效和无进展生存期有所延长， ECOG6201 研究认为总生存期并未比单药吉西他滨延长， 2006 年 ASCO 的 Meta 分析支持对于一般状况良好的患者采 用吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂的治疗，对于总生存期是有 益的。 对于吉西他滨联合氟尿嘧啶类，早期的三个研究不支持 吉西他滨联合 5-FU 或卡培他滨。2009 年的 ASCO 会议报 道了一个临床Ⅲ期试验（吉西他滨联合卡培他滨或者吉西 他滨单药），仅仅显示了生存期延长的趋势，随后的与其他两 个临床试验 Meta 分析的结果显示了联合化疗生存期的优势 （HR0.86，95%CI 0.75~0.98）。因此，对于一般情况良好的病人， 可以采用吉西他滨联合足量卡培他滨的方案。 靶向治疗药物中仅有厄洛替尼显示了联合吉西他滨的统 计学优势。但是胰腺癌的 KRAS 高突变率，以及吉西他滨联 合厄洛替尼的毒副反应的增加限制了该方案的广泛应用。吉 西他滨联合贝伐单抗 / 西妥昔单抗没有进一步改善生存期。 最近的基于文献的 Meta 分析结果显示了化疗对于生存 的有效性。至于方案的选择，吉西他滨单药治疗是有效的，多 种联合化疗方案并未提高疗效，对于体质状况好的病人，采用 8-11K02.indd 207 2010-8-28 15:49:40 208 中国临床肿瘤学进展 吉西他滨联合铂类 / 氟尿嘧啶类方案有益。 综上，目前晚期转移性胰腺癌的一线化疗方案可采用吉 西他滨单药、固定剂量率吉西他滨、吉西他滨联合顺铂或草酸 铂、吉西他滨联合卡培他滨、吉西他滨联合厄洛替尼。 另外，如果患者体质允许，目前研究认为有一定疗效的二 线化疗方案主要包括：mFOLFOX、mFOLFIRI、草酸铂联合卡 培他滨、卡培他滨联合厄洛替尼。 八、  目前的研究方向 新型的纳米白蛋白紫杉醇治疗胰腺癌已经开始了Ⅲ期 临床研究；其他疫苗、干扰素等免疫治疗也有所研究；作用于 癌基因和信号通路的小分子抑制剂，如 PDGF、c-kit、FGFR、 RAS、Src 和 MEK 进行了Ⅱ ~ Ⅲ期的临床研究；作用于细胞膜 表面蛋白的单克隆抗体，如 IGFR、间皮素（mesothelin）以及死 亡受体；新的纳米和腺病毒技术的应用；通过对肿瘤微环境和 干细胞的研究，发展了诸如 hedgehog 抑制剂。 2010 年 ASCO 报道的 MK-0646 临床Ⅰ / Ⅱ期研究显示， 该 IGF-1R 单 抗 联 合 吉 西 他 滨 ± 厄 洛 替 尼，取 得 了 6/24 PR、8/24 SD 的疗效，毒副反应包括高血糖等，处于可耐受 范围。 由于基因异常的复杂性使得胰腺癌成为异质性较大的疾 病之一，因此个体化治疗仍然是治疗的方向。 参 考 文 献 1. 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